- Resumen
- Receptores
ionotrópicos - Receptores
metabotrópicos - Receptores de glutamato y
epilepsia - Encefalitis de
Rasmussen`s - Enfermedad de
Hungtinton - Conclusión
- Bibliografía.
El principal neurotransmisor excitador en el cerebro es el
glutamato que ejerce sus acciones a
través de receptores ionotrópicos y
metabotrópicos, estos últimos constituyen una
familia de
receptores acoplados a proteína G que unen el GTP a
diferentes moléculas de señalización
intracelular. La
comunicación a través de esos receptores es
crítica para la transmisión sináptica normal
y contribuye al desarrollo del
sistema
nervioso y la plasticidad sináptica. Durante las
lesiones agudas del sistema nervioso
central, incluida la isquemia y el trauma
encéfalo-craneano, el glutamato y el aminoácido
estructuralmente relacionado aspartato, se acumulan en el espacio
extracelular y causan una sobre-activación de los
receptores de aminoácidos excitadores conduciendo al
fenómeno denominado excitotoxicidad, que contribuye a la
neurodegeneración observada después de dichas
lesiones . El estudio de los receptores de glutamato
permitirá un mayor conocimiento
del funcionamiento del sistema nervioso
y abrirá las puertas para el desarrollo de
estrategias
terapéuticas más eficaces contra enfermedades producidas por
la alteración de la neurotransmisión
glutamatérgica .
PALABRAS CLAVES: Receptores de glutamato,
neurotransmisión, AMPA, NMDA, Kainato,
epilepsia.
CONOCIENDO A LOS RECEPTORES DE
GLUTAMATO
La investigación sobre la
neurotransmisión glutamatérgica alcanza ya el medio
siglo.El
conocimiento sobre el funcionamiento del L-glutamato como
neurotransmisor ha revelado un área de investigación que ha producido una gran
cantidad de publicaciones sobre este aminoácido cuyo
papel como
neurotransmisor es realmente excitante. Las propiedades del
glutamato como neuroexcitador se describieron por primera vez
hace mas de 40 años (1), lo que posteriormente ha
permitido estudiar las relaciones existentes entre los
fenómenos excitotóxicos del glutamato con los
procesos de
ontogenia, aprendizaje y
memoria,
formación de redes neurales durante el
desarrollo, epilepsia, enfermedades
neurodegenerativas, y muerte celular
(18,26,27,30). La participación del glutamato
en la plasticidad neural es crucial para el funcionamiento del
sistema
nervioso.
Los receptores de neurotransmisores, están
localizados tanto pre- como post-sinápticamente. En los
vertebrados los receptores presinápticos, son
típicamente receptores metabotrópicos que inhiben
la liberación del transmisor; sin embargo, en
invertebrados ha sido descrita la participación de estos
receptores en fenómenos que involucran la
facilitación. La activación de los receptores
ionotrópicos presinápticos conduce generalmente a
la inhibición de la transmisión sináptica
(10). Estudios recientes mostraron que los neurotransmisores
pueden aumentar la eficacia
sináptica por la activación de canales
iónicos presinápticos activados por ligando (12).
En esta revisión haremos énfasis en las características de los receptores de
glutamato, así comentaremos brevemente algunos aspectos
relacionados con el almacenamiento,
liberación y transporte del
mismo; el glutamato es almacenado en vesículas
sinápticas y liberado en la terminal presináptica
por un mecanismo calcio dependiente que implica la
participación de los canales de calcio
voltage-dependientes, tipo N y P/Q. La concentración de
glutamato vesicular es aproximadamente de 100 mmol/l y la
liberación del contenido de una vesícula
sináptica genera un potencial excitador
postsináptico que corresponde principalmente a la
activación de receptores de AMPA (3).
El glutamato reconoce al menos cuatro tipos de
receptores (2), que reciben su denominación de acuerdo al
tipo de agonista al que responde: los receptores
ionotrópicos, AMPA, NMDA (N-metil-D-Aspartato), Kainato
(ionotrópicos) y los metabotrópicos (2). La
aplicación de técnicas
electrofisiológicas ha permitido determinar que esos
receptores pueden coexistir en poblaciones neuronales diferentes.
Estos receptores presentan canales iónicos permeables a
cationes, dependiendo la permeabilidad al sodio (Na+) y al calcio
(Ca++) de la familia y
composición de las subunidades del receptor (3); existe
otra clase de receptores de glutamato denominados receptores
Delta 1 y 2 que no unen glutamato y no forman canales funcionales
cuando se expresan en células
heterólogas; sin embargo, experimentalmente se ha descrito
que los ratones que carecen del gen que codifica a los receptores
Delta muestran, entre otras alteraciones, pérdida de la
coordinación motora (36).
La transmisión glutamatérgica ha sido
descrita en diversas regiones del sistema nervioso,
que incluyen: conexiones córtico-corticales ipsilaterales
y contralaterales, proyecciones corticales hacia la
amígdala, tubérculo olfatorio, el putamen,
núcleo caudado, tálamo, colículos superior e
inferior, área tegmental, sustancia nigra, núcleo
rojo y médula espinal, además de la corteza
entorrinal, participando en la neurobiología hipocampal y
en conexiones que incluyen al septum, subiculum, cuerpo mamilar e
hipotálamo así como también en la corteza
visual, retina y cerebelo (9). Por otro lado, además de su
acción en la escala de
milisegundos, la activación de los receptores de glutamato
juega un importante papel en los
cambios duraderos que involucran al fenotipo neuronal y el
desarrollo; los patrones de actividad sináptica excitadora
son requeridos para el control fino de
las conexiones sinápticas y la generación de
mapas
topográficos en las redes neurales
(6).
Las tres familias de receptores ionotrópicos de
glutamato (AMPA, Kainato y NMDA) fueron primero descritas por sus
características farmacológicas y
posteriormente por su biología molecular
(Fig. 1) (3). Estas tres clases de receptores ionotrópicos
para el glutamato son complejos macromoleculares que contienen
tres dominios transmembranales denominados M1, M3 y M4 y una
porción reentrante en la membrana, el dominio M2, que
confiere las distintas selectividades iónicas del canal
(4).
Las subunidades del receptor de AMPA, son derivadas de una
familia de 4
genes denominados GLUR1-GLUR4 (5). Los receptores nativos del
AMPA son heteromultímeros (es decir, que incluyen mas de
un tipo de subunidad) pero pueden ser homomultímeros.
Entre sus aspectos moleculares podemos mencionar que las
subunidades del receptor de AMPA existen en dos isoformas,
llamadas flip y flop, las cuales confieren respectivamente
cinéticas de desensibilización lentas y
rápidas al receptor. Las isoformas flip/flop son reguladas
alternativamente durante el desarrollo, predominando las
isoformas flip en los estadios tempranos del desarrollo mientras
que las isoformas flop aparecen en los estadios tardíos
(7). Se ha demostrado que los receptores de AMPA en las sinapsis
glutamatérgicas, median la transmisión de baja
frecuencia y están implicados en la expresión de la
potenciación a largo plazo (LTP-long term potentiation) y
la depresión
a largo plazo (LTD-long-term depression), considerados los
correlatos celulares de la formación de la memoria
(8).
El estudio de los receptores de kainato ha sido
complicado hasta el advenimiento de nuevos agentes
farmacológicos y la ayuda de técnicas
de biología
molecular que permitieron demostrar su existencia. A pesar de
estos avances, las propiedades de los receptores de kainato
continúan siendo poco conocidas (20,25,31). Actualmente,
cinco subunidades de receptores de kainato han sido clonadas
(11). Se ha demostrado que tres subunidades del receptor de
kainato forman canales iónicos funcionales cuando se
expresan homomericamente en sistemas
recombinantes mientras que las otras subunidades denominadas KA1
y KA2 al parecer modifican las propiedades farmacológicas
y biofísicas de los receptores de kainato restantes
(GluR5, GluR6 y GluR7) cuando se coexpresan en sistemas
recombinantes o cuando están presentes en neuronas (17).
Por otra parte, la expresión de los genes que codifican
para el receptor de kainato están expresados extensamente
a través del sistema nervioso, incluyendo la corteza,
sistema límbico y cerebelo (19).
Un trabajo reciente propone que los receptores de
kainato pueden también ejercer efectos de carácter
metabotrópico, lo que a la luz del conocimiento
sobre la fisiología molecular de los receptores es
algo sorprendente que abre un nuevo campo de investigación
en el área, así como también brinda nuevos
caminos para la comprensión de las enfermedades producidas
por alteraciones de los receptores, las cuales han llamadas
canalopatías (23).
En lo que respecta al receptor de NMDA (Fig. 3), este
puede ser considerado como una estructura
heteromérica con dos tipos de subunidad, la denominada
subunidad NR1 y una de cuatro subunidades NR2 (NR2-A-NR2D) (21).
La estimulación de los receptores de NMDA es responsable
del incremento el calcio intracelular y de la puesta en marcha de
la cascada isquémica dependiente de calcio que conduce a
la muerte
celular, y a los procesos que
llevan al daño celular irreversible (22). A los receptores
de NMDA se los relaciona con la mediación de reflejos
polisinápticos que participan en el incremento progresivo
de la excitabilidad neuronal por estimulación repetitiva
de las vías aferentes (fibras C), fenómeno conocido
como "Wind Up", el cual probablemente media diferentes estados
hiperalgésicos asociados con la inflamación y la
neuropatía periférica (45).Se ha demostrado que la
presencia del receptor de NMDA en el espacio sináptico es
un prerrequisito para la plasticidad cerebral; los canales de
NMDA no solamente son permeables a sodio y a potasio,
también son permeables a calcio y bloqueados por magnesio
(41,42).
Los antagonistas de los receptores de NMDA y los
bloqueantes del canal muestran una serie de efectos opuestos, la
mayoría de los cuales son predecibles para los papeles
fisiológicos de los receptores de NMDA: alteraciones del
aprendizaje,
ataxia, miorelajación y sedación, también
han sido reportados efectos psicomiméticos. Los
moduladores de los receptores de NMDA tienen un potencial
terapéutico en entidades como: la drogodependencia, la
epilepsia, la enfermedad de Parkinson, el accidente
cerebrovascular, el dolor. Se ha hipotetizado una posible
alteración a la maduración de los receptores de
NMDA la cual conduciría a los síntomas
sicóticos esquizofrénicos (46,47).
En adición a la activación de los
receptores ionotropicos, el glutamato también actúa
sobre receptores acoplados a proteína G modulando la
producción de segundos mensajeros
intracelulares, es decir que los receptores metabotrópicos
median los efectos lentos del glutamato (24). Los estudios han
revelado que existen al menos 8 subtipos de receptores
metabotrópicos de glutamato, y estos a su vez han sido
clasificados en tres grupos distintos,
basados en su homología de secuencia, farmacología
y acoplamiento a mecanismos de señalización
intracelular. De esta manera, podemos decir que el primer
grupo esta
integrado por el subtipo mGluR1 y mGluR5, el cual activa a una
fosfolipasa C, mientras que los miembros del segundo (mGluR2 y
GluR3) y el tercer grupo (mGluR4,
, mGluR6 , mGluR7 y mGluR8) están acoplados negativamente
a adenilciclasa, el receptor mGluR6 esta acoplado a la
activación de GMPc fosfodiesterasa (Fig. 2) (37).
Utilizando el bloqueo farmacológico de los receptores
metabotrópicos en diferentes especies animales, se ha
demostrado que estos juegan un papel vital para la inducción y el mantenimiento
de la LTP, lo que conlleva a la prevención de la inducción de la LTP y alteración del
aprendizaje (53). Los receptores mGluR1 están localizados
principalmente postsinapticamente y sobre los límites de
las densidades postsinápticas, desde donde regulan la
actividad de los receptores de NMDA y AMPA y la excitabilidad de
la neurona
postsináptica (54). Los mGluR2 y mGluR3 están
localizados pre- y postsinapticamente, los mGluR3 son hallados
también en las células
gliales. El tercer grupo es encontrado en las células ON
bipolares, funcionando como autoreceptores
presinápticos.
RECEPTORES DE GLUTAMATO Y
EPILEPSIA
Las convulsiones son alteraciones de funciones
neurológicas causadas por el disparo paroxístico de
neuronas en sincronía. Una convulsión puede
presentarse con una extensa variedad de manifestaciones
clínicas, dependiendo de la región y la
extensión del área reclutada por la
sincronía de patrones de disparo. La epilepsia por otra
parte, es una condición de convulsiones intermitentes y
recurrentes, usualmente no provocadas y representando una forma
crónica de disfunción cerebral. La epilepsia puede
ser originada desde lesiones cerebrales hasta una
predisposición heredada a padecer convulsiones
(38).
Como hemos visto hasta ahora, la neurotransmisión
excitadora es mediada por el glutamato y la inhibidora por GABA,
principalmente. Una disfunción de algunos de estos
sistemas de neurotransmisores puede estar implicados en la
generación de la epilepsia; por eso, un desbalance entre
la inhibición gabaérgica y la excitación
glutamatérgica ha sido asociado con la generación
de esta condición patológica en modelos
animales y
humanos (39).
El
conocimiento de las bases moleculares de la epilepsia es
limitado; la investigación en esta área ha
permitido identificar un gran número de mutaciones que
están presentes en variados síndromes
epilépticos en animales y seres humanos y que involucran
defectos en canales de calcio, potasio y sodio dependientes de
voltage; también se han encontrado alteraciones en los
receptores colinérgicos e intercambiadores de
sodio/hidrogeno
(40).
La encefalitis de Rasmussen es una enfermedad progresiva
y catastrófica, de etiología desconocida que
comienza en la primera década de la vida afectando a
individuos previamente considerados normales. Esta enfermedad
está asociada con la lesión de la corteza de
sólo un hemisferio cerebral y sigue a unas convulsiones
focales unilaterales de carácter
intratables, acompañada de déficits
neurológicos progresivos y alteración intelectual
variable. Entre los hallazgos histopatológicos se
encuentran: atrofia hemisférica, pérdida de
neuronas corticales y cambios inflamatorios crónicos (34).
A nivel molecular se ha encontrado que anticuerpos contra la
subunidad GluR3 del receptor AMPA están presentes en
muestras de suero de pacientes con esta enfermedad (35);
también se ha encontrado en esta entidad el primer ejemplo
que los anticuerpos pueden conducir a la muerte
neuronal por una forma no clásica e independiente del
sistema de complemento, vía activación de un
receptor membranal para el neurotransmisor, el GluR3
(37).
La relación del glutamato con la enfermedad de
Huntington viene desde el año 1976 cuando se
observó que la inyección de ácido
kaínico en el estriado producía lesiones similares
a las observadas en muestras de tejidos de
pacientes con enfermedad de Huntington (49). En esta entidad se
ha propuesto la participación de un mecanismo de
excitoxicidad por la sobreactivación de los receptores de
NMDA, que produce un mayor ingreso de calcio y sodio, junto con
la activación de los receptores metabotrópicos de
glutamato que aumentan la entrada de calcio por medio de la
activación de proteína kinasa C acoplada a
fosfolipasa. La excitotoxicidad de esta patología
también puede ser explicada por una disminución de
la recaptación de glutamato por las células gliales
o el mecanismo recientemente descrito que involucra la
coparticipación de los receptores de NMDA y oxido
nítrico, este último actuando como radical libre, y
por el cual puede haber lesión neuronal (50).
Reciente evidencia
utilizando un modelo de
ratones "Knock out" (ratones modifificados genéticamente),
apoya la hipótesis según la cual un
incremento en la sensibilidad del receptor de NMDA media
fenómenos excitotoxicos; específicamente el subtipo
que comprende NR1A y NR2B sería el responsable de la
selectiva vulnerabilidad de las espinas neuronales a la
neurodegeneración (55).
En lo que respecta a patologías
siquiátricas, la utilización de ketamina, un
anestésico que antagoniza al receptor de NMDA, en
pacientes esquizofrénicos produce la exacerbación
de los síntomas positivos, lo cual ha sido corroborado con
estudios de flujo sanguíneo cerebral regional donde la
ketamina produce un aumento del flujo sanguíneo en la
corteza cingulada anterior, área en la cual existe una
mayor densidad de
receptores de NMDA y donde existen alteraciones del metabolismo de
la glucosa, observadas en pacientes esquizofrénicos
(51,52). Estos datos permiten
hipotetizar un supuesto sustrato para las manifestaciones
clínicas de la esquizofrenia
producidas por la desregulación de la
neurotransmisión glutamatérgica en el hipocampo y
principalmente de la corteza cingulada anterior.
Finalmente, la investigación permanente nos
revela que no podemos subestimar la neurotransmisión
glutamatérgica. Hemos visto hasta aquí que los
receptores de glutamato están entre las moléculas
más importantes implicadas en la comunicación entre neuronas por su gran
abundancia y extensa distribución en el sistema nervioso
central, jugando un papel importante en la transmisión
de señales excitatorias en las sinapsis. Aunque el
glutamato y los aminoácidos excitadores relacionados
pueden generar toxicidad a las neuronas en el sistema nervioso,
se constituyen en excelentes dianas para la potencial
acción de medicamentos que controlen enfermedades como la
epilepsia, especialmente los antagonistas de los receptores de
AMPA y Kainato, en los que a escala
experimental se ha encontrado que presentan pocos efectos
adversos en comparación con los antagonistas de los
receptores de NMDA cuando han sido usados con otros agentes
antiepilépticos convencionales (43). Por otra parte,
también se ha sugerido que la sobre-activación de
los receptores de NMDA por el amoníaco, puede estar
implicada en la fisiopatología de los síndromes
hiper-amonémicos como las enzimopatías del ciclo de
la urea, Síndrome de Reye y la Falla hepática,
donde se hallan alteraciones del tipo de edema cerebral y
anormalidades neurológicas severas y aquí
precisamente los antagonistas de los receptores de NMDA
podrían ser útiles para el tratamiento de las
complicaciones neurológicas. Es importante considerar
otros padecimientos neurodegenerativos (48), cuya frecuencia cada
día aumenta debido al progresivo envejecimiento de la
población mundial: la enfermedad de
Alzheimer o la
enfermedad de Parkinson donde se han hallado evidencias de la
participación activa de los receptores de glutamato
durante el desarrollo de estas enfermedades. También ha
sido descrita una disminución en la densidad de los
receptores de glutamato durante el envejecimiento. Estos
hallazgos muestran que el receptor de NMDA disminuye su densidad
en áreas corticales, hipocampo y estriado; el receptor de
AMPA se encuentra disminuido en la corteza parietal y frontal,
hallazgos que se correlacionan con la pérdida progresiva
del aprendizaje y la memoria
durante el envejecimiento.
El desarrollo y estudio de nuevos moduladores
alostéricos que actúen sobre los receptores de
glutamato abrirá el camino hacia un mejor tratamiento de
las enfermedades donde estén implicados los receptores
para la neurotransmisión glutamatérgica.
AGRADECIMIENTOS.
Expreso mis mas sinceros agradecimientos a el Dr. Ruben
Jaramillo Lanchero y a la Universidad Libre
de Colombia.
1.Hayashi, T., A physiological study of the epileptic
seizures following cortical stimulation in animals and its
application to human clinics. Jpn J Physiol 3: 46-64.
1952.
2.Lerma J. Receptores postsinapticos de
neurotransmisores. Rev.R.Acad.Cienc.Exact.Fis.Nat. (Esp). 91:
N° 3-4, 271-277. 1997.
3.Meldrum B. Glutamate as a neurotransmitter in the
brain: review of physiology and pathology. J Nutr 130:
1007s-10152. 2000.
4.Bigge C. Ionotropic Glutamate Receptors. Curr Opin
Chem Biol 3: 441-447. 1999.
5.Healy D. Meador-Woodruff J. Ionotropic Glutamate
Receptor Modulation Preferentially Affects NMDA Receptor
Expression in Rat Hippocampus. Synapse 38: 294-304.
2000.
6.Kalb R. Fox A. Synchronized overproduction of AMPA,
Kainate, and NMDA Glutamate Receptors During Human Spinal Cord
Development. J Comp Neurol 384: 200-210. 1997.
7.Parks T. The AMPA Receptors of auditory neurons.
Hearing Res 147: 77-91. 2000.
8.Bliss, T.V, Collingridge, G. A synaptic Model of
Memory: long-term potentiation in the hippocampus. Nature 361:
31-39. 1993.
9.Michaelis E. Molecular Biology of Glutamate
Receptors in The Central Nervous System and their role in
Excitotoxity, oxidative stress and
Aging. Progress in Neurobiol 54: 369-451. 1998.
10.Schmitz D. Mellor J. Nicoll R. Presynaptic Kainate
Receptor Mediation of Frecuency Facilitation at Hippocampal
Mossy Fiber Synapses. Science 291: 1972-1975. 2001.
11.Lerma J. Kainate Receptor: an interplay between
excitatory and inhibitory synapses. FEBS Lett430: 100-104.
1998.
12.Vitten H, Isaacson Jeffry. Synaptic Transmission:
Exiting Times for Presynaptic Receptors. Current Biology 11:
R695-R697. 2001.
13.Mineff E, Valtschanoff. Metabotropic glutamate
receptors 2 and 3 expressed by astrocytes in rat ventrobasal
thalamus. Neurosc Lett 270: 95-98. 1999.
15.Munir M, Correale D, Robinson M. Substrate-induced
up-regulation of Na- dependent glutamate Transport activity.
Neurochem Int 37: 147-162. 2000.
16.Hume R, Dingledine R, Heinemann S. Identification
of a sites in glutamate receptor subunits that Controls calcium
permeability. Science 253: 1028-1030. 1991.
17.Hoo K y cols. {3H] ATPA: a high affinity ligand for
GluR5 kainate receptrors.
Neuropharmacol 38: 1811-1817. 1999.
18.Cheung N, Carroll F, Larm and Giardina S.
Kainate-induced apoptosis correlates with c-jun activation in
cultured cerebellar granule cells. J Neurosci Res 52: 69-82.
1998.
19.Frerking M, Nicoll R. Synaptic kainate receptor.
Current Opinion in Neurobiol. 10: 342-351. 2000.
20.Huettner J. Kainate Receptors: Knocking out
plasticity. TINS. 24:
N° 7. 2001. 365-366.
21.Seeburg P. The molecular biology of mammalian
glutamate receptor channels. TINS. 16:
N° 9. 1993.
22.Castillo J. Fisiopatología de la
isquémia cerebral. Rev Neurol 30: 459-64.
2000.
23.Rodriguez-Moreno A y Lerma J. Kainate receptor
modulation of GABA release involves a metabotropic function.
Neuron 20: 1211-1218. 1998.
24.Frerking M, Nicoll Roger. Synaptic Kainate
Receptor. Current Opinion in Neurobiology. 10: 342-351.
2000.
25.Genevieve N, Pianta M, Kalloniatis M. Reduced
glutamate uptake by retinal glial cells under ischemic/hypoxic
conditions.Visual Neurosci 16: 149-158. 1999.
26.Fletcher E and Kalloniatis M. Neurochemical
Development of the degenerating Rat Ratina. The J Com Neurol
388: 1-22 1997.
27.Houzan H, Kanno M, Kikuchi S. AMPA/Kainate receptor
activation inhibits neuronal delayed rectifier K current via Na
entry in rat cortical neurons. Biochem and Biophys Res Comm
243: No. 2, February 13, 1998.
28.Central Synapses: Quantal Mechanisms and
plasticity. Eds D.S Faber, H. Korn, S.J. Redman, S.M Thompson
and J.S. Altman. HFSP, Strabourg, 1998.
29.Bahn S, Volk B and Wisden W. Kainate receptor gene
expression in the developing rat brain. J Neurosci 14:
5525-5547. 1994.
30.Lerma J, Morales M, Vicente M.A, Herreras O.
Glutamate receptors of the kainate type and synaptic
transmission. TINS Vol. 20, No. 1, 1997.
31.Hume R, Dingledine R, Heinemann S. Identification
of a site in glutamate receptor subunits that controls calcium
permeability. Science 253: 1028-1030. 1991.
32.Petralia. S, Rubio. M, Wenthold. R. Selectivity in
the distribution of glutamate receptors in neurons. Cell Biol
Int 22: No. 9-10. 1998.
33.Levite M and Hermelin A. Autoimmunity to the
glutamate receptor in mice- a model for rasmussen`s
encephalitis. J Autoimmunity 13: 73-82. 1999.
34.Andrews P.I, Dichter M,A. BerkovicS.F, Newton M.R,
McNamara J.O. Plasmapheresis in Rasmussen`s encephalitis.
Neurology 46: 242-246. 1996.
35.Ly C, Roche K. Lee H, Wenthold R. Identification of
Rat EMAP, a Delta-Glutamate Receptor Binding Protein. Biochem
Biophy Res Comm 291: 85-90. 2002.
36.Caramelo O, Santos P, Carvalho A y Duarte C.
Metabotropic Glutamate Receptors Modulate [3H] Acetylcholine
Release From Cultured Amacrine-Like Neurons. J Neurosci Res 58:
505-514. 1999.
38.Stafstrom C, Tempel B. Epilepsy Genes: The Link
Between Molecular Dysfunction and
Pathophysiology. Mental retardation and
developmental disabilities research reviews 6: 281292.
2000.
39.Tapia R, Peña F. Seizures and
neurodegeneration induced by 4-aminopyridine in rat
hippocampus In Vivo: role of glutamate- and gaba
mediated neurotransmission and of ion channels. Neuroscience
101: 547-561. 2000.
40.Chapman A. Glutamate and epilepsy. J Nutr 130:
1043S-1045S. 2000.
41.Seeburg P, Single F, Kuner T, Higuchi M, Sprengel
R. Genetic manipulation of key determinants of ion flow in
glutamate receptor channel in the mouse. Brain
Res 907: 233-243. 2001.
42.Jones KS, VanDongen H, and VanDongen A. J Neurosci
22: 2044-2053. 2002.
43.Czuczwar SJ. Glutamate receptor antagonists as
potential antiepileptic drugs. Neurol Neurochir Pol 34 (S 8):
41-6. 2000.
44.Butterworth RF. Glutamate transporter and receptor
function in disorders of ammonia metabolism. Ment Retard Dev
Disabil Res Rev. 7(4): 276-9. 2001.
45.Sundstrom E, Whittemore S. Mo L, Seiger A. Analysis
of NMDA Receptors in the Human Spinal Cord. Exp Neurol. 148:
407-413. 1997.
46.Trist DG. Excitatory amino acid agonist and
antagonist:pharmacology and therapeutic
applications. Pharmaceutica Acta Helvetiae 74:
221-229. 2000.
47.Ruppin E. NMDA receptor delayed maturation and
schizophrenia. Med Hyp 54:No. 5, May. 2000.
48.Elliott J. Experimental model of amyotrophic
lateral esclerosis.Neurobiology of Disease. 6: 310-320.
1999.
49.Coyle JT. Schwarcz R. lesión of striatal
neurones with kainic acid provides a model for
huntington chorea. Nature 263: 244-246.
1976.
50.Petersen A. Mani K. Brundin P. Recent advances on
the pathogenesis Huntington disease.
Exp Neurol 157: 1-18. 1999.
51.Tamminga C. Glutamatergic aspects of schizophrenia.
Br J Psychiatry Suppl 37: 12-5. 1999.
52.Carlsson A. Hansson L. Water N. Carlsson ML. A
glutamatergy deficiency model of schizophrenia. Br J Psychiatry
Suppl 37: 2-6. 1999.
53.Holscher C. Gigg J. O´Mara SM. Metabotropic
glutamate receptor activation and blockade: their in long term
potentation, learning and neurotoxicity. Neurosci Biobehav Rev
23(3): 399-410. 1999.
54.Bessis AS, Acher F. Pin JP. Metabotropic glutamate
receptor: exciting possibilities in excitatory transmission.
Cell transmissions 17: 3-9. 2001.
55.Zeron M. y col. Increased sensitivity to
N-Methyl-D-Aspartate receptor-mediated excitotoxity in a
mouse model
of Huntington´s disease. Neuron 849-860. 2002.
56.Danisi F. Parkinson Disease: therapeutic strategies
to improve patient function and quality of life. Geriatrics 57
(3): 46-50. 2002.
57.Segovia G, Porras A. Del Arco A. Mora F.
Glutamatergic neurotransmission in aging: a critical
Perspective. Mechanisms of ageing and development. 122: 1-29.
2001.
Luis Rafael Moscote Salazar. MD.
Facultad de Ciencias de la
Salud. Universidad
Libre, Barranquilla-Colombia.
neptuno102[arroba]hotmail.com