Acciones del NO (Oxido Nítrico)

Artículo de
revisión

2. Resumen
4. Metodología
5. Resultados
6. Discusión
7. Biosíntesis del
   óxido nítrico
8. Papel fisiológico del ON
   en el sistema cardiovascular
9. Papel del óxido
   nítrico en la función
   gastrointestinal
10. Papel del oxido
    nítrico en el sistema inmune
11. Usos del NO en procesos
    patológicos a nivel respiratorio
12. Implicaciones del ON en la
    fisiología neurológica
13. Otros usos
14. Referencias
    bibliográficas

RESUMEN

Introducción El NO es un compuesto muy
importante para la fisiología de nuestro organismo debido a la
gran cantidad de funciones que
cumple. Es por esto que hemos decidido hacer una revisión
de sus funciones para reunir y sintetizar esta interesante
información.

Método: Se usó un método
prospectivo de selección
de estudios originales de investigación primaria y
secundaria.

Resultados: Para la realización del
presente trabajo se
utilizaron 18 bibliografías diferentes, 3 de las cuales
correspondían a libros, y del
resto 8 eran artículos de fuente primaria.

De los artículos de fuente primaria, el 50%
correspondían a estudios clínicos
controlados.

La validez de todos los artículos estuvo sobre el
80%, lo que da una validez muy aceptable.

Conclusiones: Los resultados más
importantes de esta revisión gira alrededor del papel
vasodilatador que tiene el NO lo que ayudaría a encontrar
una alternativa terapéutica a varias afecciones
cardiovasculares como la hipertensión esencial, Eclamsia,
insuficiencia cardiaca; además de los efectos que este uso
puede tener sobre el aparato digestivo
como protector de la mucosa gastrointestinal, o sobre el sistema
respiratorio al disminuir la HPP, y finalmente sobre el
sistema
reproductor al actuar en la erección del pene.

También se le ha encontrado otras funciones,
entre las que las mas importantes son el que tenga una función de
neurotransmisor en el SN, además de un efecto
todavía no bien definido sobre el sistema inmune, pero que
al parecer se halla muy implicado con las funciones de dicho
sistema.

INTRODUCCION

El óxido nítrico (NO) es un gas simple que se
ha visto implicado en la producción de varios procesos
fisiológicos a nivel de todo el organismo. En los primeros
estudios realizados en 1980 por Furchgott y Zawadzki se le
denominó Factor Relajante Derivado del Endotelio (EDRF),
en los mismos se demostró que existían un
sinnúmero de acciones
fisiológicas, bioquímicas y patológicas en
las que actuaba directa e indirectamente6.

A partir de su descubrimiento se han ido realizando
varios estudios para determinar los diversos efectos que tiene,
los mismos que se han visto que pueden ser positivos o negativos;
es esta la razón por la que en la actualidad se dispone de
una gran cantidad de estudios, pero pese a toda la
información que se ha obtenido, la gran cantidad de
artículos que se han dirigido al estudio de este
tópico dificultan el
conocimiento completo de sus acciones, ya que no siempre se
puede acceder a todos los estudios, o esto es muy largo de
hacer.

Es por ello que hemos decidido hacer esta
revisión, para reunir y sintetizar todos los principales
conocimientos que del NO se han obtenido hasta la
actualidad.

METODOLOGIA

Para realizar esta revisión hemos buscado los
artículos que según nuestro chequeo de contenidos
tuvieron la mejor validez interna y externa, y por ende la
información más creíble de todos los
artículos a los que pudimos acceder.

Los criterios de inclusión de los
artículos de este estudio fueron principalmente que sean
estudios originales, de información primaria o de
revisiones anteriores; debieron haber sido publicados entre los
años 1996 al año 2002 y estar escritos en los
idiomas español o
inglés.

Los criterios de exclusión fueron una fecha de
publicación anterior al año 1996, o que su validez
interna o externa fuese menor al 75% en los estudios de
información primaria.

Para la búsqueda de los artículos no
pudimos usar la estrategia que
nos habíamos propuesto, lo que es un sesgo de este
estudio, dado al difícil acceso a toda la
información con mayor validez que se tiene. Sin embargo
nuestra estrategia de búsqueda fue dirigida hacia
encontrar artículos, en su mayoría originales, en
revistas de categoría uno o dos, para evitar encontrar
artículos de pobre validez.

La calidad de los
artículos se evaluó investigando los contenidos de
cada uno de ellos, en un primer momento se identificó los
diseños que se utilizaron para la obtención de los
datos
presentados. Una vez identificado el diseño
pasamos a evaluar la calidad de los artículos, para lo
cual identificamos en un primer momento los elementos
básicos de un buen artículo (resumen, introducción, método, resultados,
discusión y bibliografía), además realizamos una
lectura
crítica
de la información expuesta por estos estudios, y
analizamos la utilización adecuada de las pruebas
estadísticas.

Para sintetizar la información después de
haber revisado todos los artículos juntamos la
información más importante, que más validez
tenía y que más se repetía en los diferentes
estudios que escogimos.

RESULTADOS

Para el presente artículo se seleccionaron 18
bibliografías diferentes, de las cuales 15
correspondían a artículos originales y 3 a
libros.

El rango de tiempo en el
que esta bibliografía tenía que haber sido
publicaba era desde el año 1996 al año 2002, siendo
en su mayoría correspondientes al año 2000
tab. 1.

Tab.1 Distribución de los artículos
según su año de publicación

De estas publicaciones el 53.3% correspondieron a
publicaciones de fuente primaria, mientras que el 46.7% provino
de fuentes de
información secundaria.

Los artículos de fuente primaria usaron en su
mayoría diseños de estudio de tipo experimental,
con grupo control como se
puede observar en la tabla 2.

Tab. 2 Diseños de estudio de
los artículos de fuente primaria

Los artículos de fuente de información
secundaria fueron en su totalidad revisiones de artículos
no sistémicas.

La validez de los artículos revisados para el
presente estudio fue en general buena, con un porcentaje de
validez sobre el 80% tab. 3.

Tab. 3 Validez de los artículos usados para
la revisión de NO

* AC= Aciertos

** DA= desaciertos

& El número de artículos van de
acuerdo a la bibliografía

Los hallazgos más importantes de esta
revisión han sido acerca de los efectos que tiene la
acción
vasodilatadora del NO no solo a nivel cardiovascular, sino
también a nivel de otros sistemas del
organismo; además de su papel como neurotransmisor en el
sistema
nervioso.

La importancia que tiene este tipo de información
es muy grande debido a las implicaciones terapéuticas que
puede tener el buen uso de las acciones del NO en algunas
patologías, además de los efectos contraproducentes
que resultaría de una mala aplicación de sus
acciones en otras patologías.

Pero pese a la búsqueda de los mejores
artículos posibles para la realización de este
trabajo se debe tener en cuenta que no hemos podido acceder a
toda la información acerca de este tópico, ni a los
estudios más actuales del mismo, debido a que la
disponibilidad de este tipo de artículos es muy limitada
dado a los altos costos de los
mismos, esto lo podríamos ubicar como un sesgo del
presente trabajo.

Sin embargo cabe destacar que hemos tenido acceso a
algunos artículos del New England Journal of Medicine,
además de artículos de otras revistas con
categoría 2, por lo que si bien la calidad de los
artículos no es 100% buena tienen un porcentaje de validez
muy aceptable, como ya se demostró en la tabla
3.

DISCUSION

USOS CLÍNICOS E IMPLICACIÓN DEL
OXIDO NÍTRICO.

A partir de los primeros estudios del Oxido
Nítrico (NO) realizados por Furchgott y Zawadzki
(1980) quienes lo denominaron inicialmente como factor relajante
derivado del endotelio (EDRF), se han demostrado un
sinnúmero de acciones fisiológicas,
bioquímicas y patológicas en las que interviene
directa o indirectamente. En la actualidad esta demostrado el
papel esencial del NO en la regulación de diversas
funciones entre las que cuentan: participación en el
sistema
cardiovascular, nervioso, muscular e inmune. Este hecho ha
abierto grandes expectativas para el tratamiento de diversas
enfermedades cuya
etiología esta o no relacionada con el NO.

BIOSINTESIS DEL
OXIDO NITRICO

El oxido nítrico es un gas simple que se libera
por la conversión de L-Arginina en L-citrulina.
También se requiere de la presencia de calmodulina y de 4
cofactores que son: flavin mononúcleotido, flavin adenina
dinucleótido, tetrahidrobiopterina y NADPH.

La enzima que cataliza esta reacción es la oxido
nítrico sintetasa. Se han identificado 3 isoformas de
oxido nítrico sintetasa (NOS): la endotelial o tipo III
(eNOS), la neural o tipo I (nNOS) y la calcio independiente
(iNOS).

Las dos primeras son calcio/calmodulina dependientes, se
encuentran en el citosol, y solo producen cantidades importantes
de NO al ser activadas por una elevación del calcio
intracelular.

La última (iNOS) es también denominada
inducible o tipo macrófago, es inducida por la
liberación endógena de citoquinas proinflamatorias
y endotoxinas que producen grandes concentraciones de NO que son
citotóxicas y citostáticas para las células
blanco1,2. Se produce en macrófagos, PMNs,
músculo liso y endotelio vascular.

La NOS puede ser inhibida por derivados estructurales de
dicho aminoácido: N-mono-metil-L-arginina (LNMMA), la
N-nitro-L-arginina (LNAME), y por otras sustancias
6.

En presencia de la calmodulina los electrones donados
por el NADPH son transportados por el FAD y por el FMN hacia el
grupo hemo. La L-arginina se convierte en N-hidroxialanina y
luego en NO y L-citrulina18.

El óxido nítrico por ser un radical libre
se une al oxígeno, dando dos productos
principales que son: nitritos (NO2) y nitratos
(NO3)6 Fig1

El oxido nítrico puede difundir hacia las
células subyacentes donde activa la guanidilciclasa (GC),
lo que provoca el aumento intracelular de GMPc que es el mediador
de sus efectos fisiológicos. 6.

Para ver el gráfico seleccione la
opción "Descargar" del menú
superior 

Fig 1. BIOSINTESIS DEL NO

La liberación del óxido nítrico se
produce de manera pulsátil, por el roce de la sangre sobre la
capa endotelial del vaso y esta liberación aumenta
conforme se eleva el gasto cardiaco 6, 1.
Además es muy inestable por su reacción con la
oxihemoglobina y el superóxido, por lo que su vida media
es muy corta (6 seg.) 16 Fig. 2

PAPEL
FISIOLÓGICO DEL ON EN EL SISTEMA
CARDIOVASCULAR.

En el sistema cardiovascular el oxido nítrico
producido por el endotelio es el responsable de la respuesta
vasolidatadora esencial para la regulación de la presión
arterial, inhibe la agregación plaquetaria, disminuye los
efectos dañinos de la ateroesclerosis, protege contra la
hipoxia pulmonar y controla la circulación colateral,
participa en la fisiología de la erección del pene.
12

Debido a la participación del NO en estas
funciones, se han realizado varias investigaciones
en las que se ha comprobado su participación en diferentes
procesos patológicos tales como:

• Hipertensión arterial esencial (incluida la
  producida durante el embarazo)
• Ateroesclerosis
• Insuficiencia cardíaca congestiva

HIPERTENSIÓN ARTERIAL ESENCIAL.

Esta comprobado que en los pacientes que sufren de
hipertensión arterial esencial la producción
corporal total de NO esta disminuida. El NO es producido
normalmente por las células del endotelio vascular. Y es
"importante recordar que en condiciones fisiológicas el
estímulo más importante para su liberación
lo constituye el efecto de cizalla sobre las células
endoteliales debido a un incremento en el flujo de sangre"
9.

 La liberación de NO también se
produce por la acción de algunas sustancias como
angiotensina II, acetilcolina, bradikinina, ADP, histamina, 5
hidroxitriptamina y serotonina, nitrovasodilatadores,
nitroglicerina y nitratos además la hipoxia, la
noradrenalina, los ácidos
graos insaturados y la PGI. 9, 10

Mientras que otras sustancias producen la
inhibición de su síntesis
como: Hb, el azul de metileno, AINES, glucocorticoides y la N
– monometil-L-arginina, los radicales libres del O y
peróxidos lipoides. 2

El NO al liberarse de las células endoteliales
actúa a nivel de la fibra muscular cardiaca, sobre el
receptor de GMPc produciendo un aumento del GMPc, a su vez
inhibiendo la entrada de Ca extracelular e impidiendo la
liberación de Ca intracelular, por lo que inhibe la
contracción tanto de la fibra muscular cardiaca como la
del endotelio favoreciendo así la vasodilatación.
Fig. 3.

 Luego de conocer la acción
fisiológica del NO en el sistema cardiocirculatorio se
comprenderá el papel inminente del este en la patogenie de
la Hipertensión Arterial Esencial, como la menciona
"Cockroft quien sugirió que la producción
basal más que la estimulación del NO es anormal en
la HTA esencial"9, lo que produciría un defecto
en la vasodilatación más que en la
vasoconstricción efecto que produciría la HTA
esencial.

Además con la disminución del NO se
aumenta la adhesión y agregación plaquetaria, la
quimiotaxis de monocitos y su adhesión endotelial, y
aumenta la proliferación de las células musculares
lisas, lo que favorece la aparición de la HTA esencial
además de hipertrofia vascular y enfermedad vascular
oclusiva.

NO tiene efectos importantes sobre la presión
arterial incluyendo regulación central simpática
del flujo y la regulación renal de Na 9. La
disminución del NO produce una mayor reabsorción de
Na lo que produce un aumento del flujo sanguíneo y por
ende favorecería la aparición de la HTA
esencial.

HIPERTENSION INDUCIDA EN EL EMBARAZO
(HIE).

La hipertensión en el embarazo también
llamada Preeclamsia-Eclamsia es una patología
caracterizada por PA alta (≥ 140/90), edema, proteinuria (≥
300mg/lts. en 24 h) y convulsiones en casos más graves a
partir de la segunda semana de gestación.

Constituye una de las principales causas de
morbimortalidad materno/perinatal.

Aunque su etiología es incierta, se involucran a
varios mecanismos como posibles efectores de la enfermedad, entre
ellos: 2

• Un componente genético (asociado a un genotipo
  materno recesivo, o paterno).
• Un factor inmunológico, debida a la inadecuada
  respuesta inmunológica de la madre a los antígenos placentarios.
• Un factor parasitario, Hydatoxilualba.
• Un factor placentario, por falta de invasión
  normal del trofoblasto en las semanas 10-20.

La mortalidad producida por esta enfermedad es
consecuencia de la CID, hemorragias a nivel cerebral, edema pulmonar
e insuficiencia
renal materna; así como retardo del crecimiento,
prematuridad, y bajo peso al nacer del producto.

Durante el embarazo normal se elevan los niveles de NO
materno, sin embargo, en las mujeres preeclámticas se
observa el efecto contrario; por ello se han orientado
investigaciones para determinar la implicación del NO en
esta patología.

El papel del NO en el embarazo consiste en mantener la
homeostasis
del volumen
sanguíneo circulante, modular las respuestas inmunitarias
y regular la función plaquetaria.

En la HIE la disminución del GMPc se debe a la
disminución de la producción de NO en las
células endoteliales, las mismas que expresan
además nuevas funciones como sintetizar endotelinas,
factores procoagulantes y sustancias mitogénicas. Sin
embargo, este no es el único mecanismo por el cual se
producen los efectos y las manifestaciones clínicas de la
preeclamsia, ya que las plaquetas tienen un rol aún
más importante.

La primera alteración producida por la
preeclamsia es la marcada trombocitopenia, y esta
disminución afecta tanto a la madre como a su producto,
debido a que se produce un consumo
plaquetario exagerado (activación plaquetaria), con la
consecuente liberación de los productos que estos
contienen como: nucleótidos de adenina, 5-HTA, y
B-tromboglobulina, que por sus efectos trombogénicos y
proagregantes conducen a la aparición de una
Coagulación intravascular diseminada (CID) que es la
principal causa de muerte en esta
patología.

A más de la disminución del número
de plaquetas, su vida media en mujeres preeclámticas es
mucho menor en comparación con la de las mujeres
embarazadas normotensas.

Para ver el gráfico seleccione la
opción "Descargar" del menú superior

Además se ha demostrado un
incremento en la concentración intraplaquetaria de calcio
durante la preeclamsia, lo cual incrementa la capacidad de las
plaquetas para agregarse
espontáneamente2.

 Estos factores sumado al hecho de que en la HIE
hay disminución de la síntesis sistémica de
PGI2 e incremento en la síntesis sistémica de TXA2,
constituyen pruebas contundentes de que la deficiencia de NO en
mujeres preeclámticas conlleva a una
vasoconstricción prolongada y a la agregación
plaquetaria.

ATEROESCLEROSIS.

La ateroesclerosis representa un ejemplo claro de la
disminución de la producción del NO. Se ha
confirmado In Vitro que esta molécula tiene la capacidad
de inhibir algunos eventos
involucrados en el desarrollo de
la placa ateroesclerótica como: 14

• Disminuye la adhesión de monocitos y
  neutrófilos al endotelio.
• Disminuye la interacción de las plaquetas con la pared
  de los vasos sanguíneos.
• Disminuye la permeabilidad endotelial y el tono
  vascular.

A través de estos mecanismos el No restringe el
ingreso de lipoproteínas al vaso sanguíneo. En
animales de
laboratorio la
inhibición de la actividad de NOS tipo 3y los bajos
niveles de NO resultantes, favorecen el rápido desarrollo
de ateroesclerosis. 14 esta condición parece
estar asociada con la concentración de
lipoproteínas de baja densidad.

Disminuye la adhesión y agregación
plaquetaria, por la vasodilatación que produce. Fig.
4.

Como sabemos el NO es producido en las células
endoteliales, esta producción puede ser inducida por
lesión endotelial como un mecanismo de defensa del
organismo, puesto que cuando el endotelio se encuentra intacto
este evita que las plaquetas se pongan en contacto con el tejido
subendotelial que es altamente trombogénico17.
Fig. 5.

INSUFICIENCIA CARDÍACA
CONGESTIVA.

Para ver el gráfico seleccione la
opción "Descargar" del menú superior

 La falla cardiaca crónica esta
caracterizada por el desarrollo de la disfunción
endotelial que compromete en especial, las arterias
periféricas y se traduce por la incapacidad del vaso para
dilatarse en respuesta al incremento del flujo
sanguíneo.

Aunque el mecanismo exacto por el cual ocurre este
fenómeno no se conoce han sido postuladas tres hipótesis: 14

• Reducción en la disponibilidad del sustrato
  para NOS.
• Disminución en la síntesis de
  NO.
• In activación extracelular de NO por el
  anión superóxido.

En pacientes con falla cardiaca crónica se ha
demostrado un incremento en la producción de radicales
libres de oxigeno en
particular anión superóxido. De esta manera la
producción de especies reactivas de oxigeno
conducirían a una inactivación de NO.

La liberación de NO facilita la relajación
miocárdica proveyendo un mecanismo autoregulatorio para la
relajación dependiente de la carga.
1

Muller Strahl y colaboradores demostraron que
concentraciones fisiológicas de NO en la
circulación coronaria estaban relacionadas con un
significativo mejoramiento de la función
contráctil; mientras que concentraciones mayores se
asociaban a un descenso de la contractilidad, 1
es decir, a dosis bajas el NO produce un efecto
ionotrópico positivo, y a dosis altas tiene un efecto
ionotrópico negativo.

El mecanismo por el cual actúa el NO (altas
dosis) y sus análogos como el SNAP es a través de
la guanilato ciclasa con el consecuente aumento del GMPc
intracelular, lo cual produce una disminución en la
respuesta al calcio de las proteínas
contráctiles.1

El mecanismo más probable para explicar esta
respuesta disminuida es la fosforilación de la troponina 1
(Tn1), mediada por PKG, reduciendo la afinidad de la troponina
por el calcio.

En cambio, el
aumento de la contractilidad miocárdica producida por
bajas dosis de NO o SNAP se debe a un aumento del calcio
intracelular, por activación de la adenilato ciclasa, con
el consecuente aumento del AMPc, la activación de PKA, y
la inhibición de GMPc por inactivación de la PDE
tipo III 1.

Estas observaciones, ponen de manifiesto la utilidad
clínica del NO en la insuficiencia cardiaca congestiva, en
la cual las dosis bajas producirían el efecto
deseado.

PAPEL DEL
OXIDO NITRICO EN LA FUNCION GASTROINTESTINAL.

El NO incrementa el flujo sanguíneo en la mucosa
gástrica e inhibe la adherencia de leucocitos al endotelio
en la microcirculación gástrica. 10 Por
lo cual es un factor muy importante para la protección de
la mucosa gástrica e incide siendo uno de los factores que
disminuyen el riesgo de
sangrado gastrointestinal alto.

En la actualidad hay un gran porcentaje de personas que
sufren de algunas patologías gastrointestinales tales
como: úlcera gástrica y péptica, EAP, ulcera
perforada. Por esta razón se busca nuevos y mejores formas
de tratamiento que disminuyen el daño de
la mucosa gástrica.

Entre los medicamentos más usados para este tipo
de enfermedades encontramos a los AINES, pero a pesar de que en
la actualidad existen medicamentos más selectivos como los
COX -2 selectivos, este grupo de fármacos aún
mantiene un gran índice de daño de la mucosa
gástrica.

En nuevas formas de tratamiento se observa que los
medicamentos que producen una liberación de ON, disminuyen
el daño de la mucosa gástrica y el riesgo de
sangrado digestivo alto, como se pudo observar en un estudio
prospectivo de caso control que incluía a 2231 personas,
de las cuales 1122 sufrían de alguna patología
gastrointestinal y habían tenido un episodio de sangrado
digestivo alto antes de las 24 horas de haber sido admitidas en
el hospital las otras 1109 personas fueron hospitalizadas por
otras razones. En el estudio se tomaron en cuenta otros factores
de riesgo clínico, como los pacientes fumadores,
alcohólicos, que habían tenido hepatitis o
sufrían de cirrosis. Se busco en el estudio saber cual
tratamiento era el mejor para reducir el sangrado digestivo alto
en este tipo de pacientes se comparo el uso de AINES,
Nitrovasodilatadores, Inhibidores de la bomba de protones,
Inhibidores de los receptores H2 de histamina. Los
resultados se pueden observar en la tabla 1.

Se concluyo que los medicamentos que
producían una liberación del NO tiene un menor
riesgo de producir sangrado gastrointestinal alto y protegen la
mucosa gástrica versus los medicamentos como los Aines que
aumentan el riesgo de sangrado digestivo alto y daño de la
mucosa gástrica. 10

Entre estos medicamentos tenemos:
10

• Nitrovasodilatadores.
• Nitroglicerina.
• Nitratos.
• Inhibidores de la bomba de protones.
• Inhibidores de los receptores H2 de
  histamina.

PAPEL DEL
OXIDO NOTRICO EN EL SISTEME INMUNE.

En el sistema inmune su acción es
inespecífica hacia las células tumorales o hacia
microorganismos, pero también se le ha
asociado.

A injertos, así como en la inhibición de
la oxidación de lípidos
por las vías de la lipo y ciclooxigenasa.

En los macrófagos tisulares residentes se
producen pequeñas cantidades de NO en cambio en los
macrófagos activados en la respuesta inmune en vivo o
expuestos a la acción de citocinas, in Vitro aumenta la
producción del NO.

La destrucción de un parásito se lleva a
cabo por la producción del NO y productos
inorgánicos derivados de el a partir de la
L-arginina.

TNF-alfa juega un papal integral en la respuesta contra
infecciones intracelulares producidas por microorganismos
extracelulares como el hongo Cryptococus neoformas o el
parásito Schistosoma masoni ya que estimula la
producción de NO.

El efecto sinérgico de INF-gama, e TNF-alfa
inducen la capacidad citotóxica del macrófago
contra tumores y microorganismos al inducir la expresión
de NOSi.

Las citocinas relacionadas con los linfocitos TH1 como
IL-2 e INF-gama, estimulan a los macrófagos para la
producción de grandes cantidades de NO, por otro lado las
citocinas producidas por los linfocitos TH2 como IL-4 e IL-10
regulan negativamente la producción de NO, también
lo hace el TGF-beta, y el PDFG.

Además existen mecanismos de
neutralización del NO como la producción de
moléculas antioxidantes
entre las cuales están la glutation oxidas, la glutation
peroxidasa, la catalasa, la superóxido dismutasa,
tioredoxin. 12

Una de las acciones más importantes está
dentro de la ovulación donde actuaría la
IL-1.

A la IL-1 se le han atribuido diversos procesos en la
ovulación como: producción de progesterona produce
prostaglandinas, activador de plasminógeno,
glucosamino-glicanos, y el aumento preovulatorio de la
permeabilidad vascular.

El principal efecto de la IL-1 es el NO. Otro de los
posibles efectos biológicos de la IL-1 es inducir la
síntesis de NO, al estimular a la enzima que lo
sintetiza.

El ovario cuenta con dos isoformas de NOs la
constitutiva y la inducida, que produce citocinas. La NOs se
localiza en la granulosa.

Las funciones del NO en el ovario son muy variadas y van
desde la relajación de los vasos y el volumen
sanguíneo circulante hasta la exudación del plasma
que acompaña a la ruptura del folículo.
15

USOS DEL NO EN PROCESOS
PATOLÓGICOS A NIVEL RESPIRATORIO

Una disminución en la liberación del NO
puede determinar un mecanismo de vasoconstricción pulmonar
hipóxica (VPH). Cuando se presenta este cuadro, la sangre
es dirigida en el pulmón a las zonas mejor ventiladas,
para optimizar la oxigenación de la sangre durante su paso
a través de la circulación pulmonar.

Se han realizado varios estudios en búsqueda de
los efectos beneficiosos del NO para el tratamiento de procesos
patológicos a nivel respiratorio. .

Los estudios han utilizado NO inhalatorio a dosis bajas,
el mismo que se aplicó tanto en niños
como en adultos. Todos los estudios recogidos para esta
revisión han tenido resultados favorables en los
tratamientos utilizados.

Es así como en el estudio realizado por Reese H.
Clark y cols., se usó NO en neonatos de 34 semanas de
gestación que presentaban hipertensión pulmonar y
falla respiratoria hipoxémica, en los que se obtuvo como
resultado una disminución del uso de la membrana
respiratoria extracorpórea y reducción de las
necesidades de oxígeno suplementario, sin embargo, estos
resultados no se observaron en los neonatos con hernia
diafragmática congénita. Además este estudio
demostró que el NO se asocia a una disminución en
la ocurrencia de enfermedades crónicas del pulmón
5.

En el estudio realizado por Jesé D. Roberts y
cols. se usó NO inhalatorio en neonatos con
hipertensión pulmonar persistente e hipoxemia severa
.

La hipoxemia causada por hipertensión pulmonar en
neonatos requiere de tratamiento inmediato para prevenir mayores
complicaciones; los tratamientos utilizados para este tipo de
problemas
suelen ser muy invasivos y suelen ser una causa importante de
muerte en esta población.

En este estudio se demostró los beneficios del NO
al producir una elevación rápida de la
oxigenación tisular a nivel de todo el organismo sin
producir hipotensión sistémica.

Además se demostró que el uso prolongado
de NO redujo la necesidad de tratamientos más invasivos y
el riesgo de muerte por esta causa.

Sin embargo, el uso de óxido nítrico se
halla restringido, ya que no se obtienen resultados favorables en
todo tipo de pacientes. En el grupo de pacientes que no obtienen
una mejoría notable con el uso de NO están los que
tienen inflamación de vías aéreas,
ya sea por neumonía o por aspiración de
meconio, edema de vías aéreas y atelectasia
13 .

Pero el NO no solo tiene utilidad en tratamiento de
problemas respiratorios en neonatos, sino que también
ayuda al tratamiento de este tipo de complicaciones en adultos;
así lo demuestran Urs Scherrer y cols. que realizaron sus
observaciones en montañistas con predisposición a
presentar edema pulmonar por la altura, y otros sin esta
predisposición, de estos grupos a algunos
se les administró NO y a otros no se les administró
esto. Fig. 6

Para ver el gráfico seleccione la
opción "Descargar" del menú superior

 El edema pulmonar por la altura es una
condición en la que el paciente presenta una marcada
vasoconstricción pulmonar. Una reducción de la
presión capilar en las áreas de perfusión
puede reducir la formación del edema. La
administración de NO inhalatorio se atenúa la
vasoconstricción producida por la hipoxia.

El estudio demostró que el uso de NO por
vía inhalatoria tiene un efecto benéfico en los
sujetos con predisposición a presentar edema pulmonar por
la altura,

Este efecto benéfico está dado
básicamente por el aumento de la oxigenación
arterial, lo que se da gracias a una acción favorable en
la distribución del flujo sanguíneo en los pulmones
..

El efecto del NO es beneficioso para este tipo de
pacientes ya que esta sustancia no altera la presión
arterial sistémica cuando se la administra por vía
inhalatoria, lo que sugiere que dilata los vasos
sanguíneos pulmonares selectivamente
7.

Después de revisar estos artículos hemos
obtenido como conclusión que el óxido
nítrico es un gas que, administrado por vía
inhalatoria, tiene importancia clínica por su efecto
vasodilatador pulmonar selectivo.

La inhalación del NO produce una abolición
de la VPH y por lo tanto existe una evidencia de que el NO es un
regulador de la circulación pulmonar.

IMPLICACIONES
DEL ON EN LA FISIOLOGÍA NEUROLÓGICA.

A nivel del sistema nervioso
central, el NO participa como neurotransmisor. Se encuentra
principalmente en las células del encéfalo, que son
responsables d la memoria y
del comportamiento
a largo plazo. 16

Esto podría ayudar a explicar el comportamiento y
las funciones némicas que hasta ahora se
desconocían.

A nivel del SNC el NO no se encuentra preformado, ni se
almacena en las vesículas presinápticas, sino que
se sintetiza en cuestión de segundos. Además
difunde rápidamente a las neuronas postsinápticas
adyacentes y en otras próximas, lo que lo diferencia de
los otros neurotransmisores del SNC. 16

Como se sabe, uno de los mecanismos de inhibición
del NO son los radicales libres del oxígeno, los cuales
según múltiples estudios, están inmersos en
muchas patologías neurales: la enfermedad de Alzheimer, en
la enfermedad de Parkinson,
Esquizofrenia,
ataques cerebrales, pérdida neuronal durante la isquemia
cerebral y otros trastornos del sistema nervioso.

Pero el organismo también tiene mecanismos
compensatorios frente al estrés
oxidativo mediante los incrementos de los niveles de
glutatión y vitamina E. 11

El mecanismo por el cual el NO se vuelve nocivo para
el hombre, es
el siguiente: hay cuatro radicales: el anión
superóxido, hidroxilo, peroxilo y el óxido
nítrico. Todas estas moléculas son muy reactivas y
pueden causar daño celular, especialmente de los
ácidos grasos insaturados de las membranas
celulares.

El mecanismo por el cual los radicales libres incluido
el NO se vuelven nocivos, se explica en la siguiente figura: Fig.
7

Figura 7 Reacción de
Penton.

De todas estas sustancias, el radical hidroxilo es el
más nocivo, ya que puede producir el daño celular
en fracción de segundos porque puede producir
peroxidación lipídica de la membrana
(PLM).

El NO al interactuar con el anión
superóxido forma el peroxinitrito, capaz de producir
daño directo a las proteínas y al ADN e incluso
inducir la PLM.

La PLM ataca a la doble unión de los
ácidos grasos insaturados de los fosfolípidos de
las membranas celulares, mitocondriales y de los retículos
endoplásmicos, modificando la activación de los
canales iónicos y liberación de los
neurotransmisores, remueve el calcio extracelular, lo que activa
los receptores de glutamato, lo que puede producir el daño
celular. Esto se puede inhibir por antagonistas del receptor
N-metil de aspartato (NMDA).

Este proceso se
observa en enfermedades crónicas como el Alzheimer y el
Parkinson, y es como un mecanismo de circuito, que se explica
en el gráfico siguiente: Fig. 8

Además los metabolitos reactivos del
oxígeno pueden afectar la unión de los ligandos a
receptores como los alfa y beta adrenérgicos, los
colinérgicos, muscarínicos, histaminérgicos
y serotoninérgicos. 7

Los antioxidantes actúan suprimiendo la PLM.
Encontramos tres tipos de éstos:

En las enfermedades como el Parkinson, disminuye los
receptores de dopamina, lo cual aumenta la formación de
peróxido de hidrógeno y de radical
hidroxilo.

El daño selectivo se incrementa con la edad, lo
que sugiere la implicación del NO en la enfermedad de
Alzheimer. 11

OTROS
USOS:

Uno de los sistemas que también se halla
influenciado por las acciones del NO es el sistema gonadal, en el
cual, su papel parece ser esencial.

El NO interviene en la función gonadal ya que
junto con las betaendorfinas, constituyen las moléculas
químicas a través de las cuales los
estrógenos actúan sobre sus órganos
blanco.

Las múltiples funciones ejercidas por los
estrógenos utilizando como mediador al NO son:
4

• Interacción entre las gónadas y el
  cerebro
• Estimulación de la
  sinaptogenésis
• Engrosan las terminales dendríticas de las
  neuronas del hipocampo (un importante centro de la memoria)
• Actúan sobre el sistema
  colinérgico
• Aumentan la síntesis de acetil colina
  transferasa
• Incrementan la actividad de la
  tirosina-hidroxilasa

Las betaendorfinas, que son neurotransmisores,
neurohormonas y neuromoduladores, intervienen en la fertilidad,
en la regulación de la temperatura
corporal y en mecanismos hipotalámicos como las funciones
cardiorrespiratorias. 4

Las evidencias que
existen acerca de estos efectos, están en relación
con estudios realizados en mujeres posmenopáusicas
sometidas a Terapia de reemplazo hormonal (TRH), en la cual,
existen alteraciones en los niveles plasmáticos de ambas
moléculas.

La TRH aumenta la actividad opioide hipotalámica,
la misma que se encuentra disminuida durante la
menopausia.

La disminución de las betaendorfinas
después de la menopausia constituye el mecanismo por el
que se producen los acaloramientos y los cambios del humor y
nociceptivos en las mujeres posmenopáusicas.

La TRH revierte estos efectos incrementando los niveles
plasmáticos de estas sustancias (NO y betaendorfinas) y
revirtiendo sus síntomas, como el humor
depresivo.

Al aumentar los niveles plasmáticos de NO durante
la estimulación con TRH, se incrementa la función
sináptica a nivel central a través de la
estimulación e intervención de la microglia,
manteniendo un mecanismo de transferencia retrógrada; con
ello mejora al igual que las betaendorfinas las funciones
neurológicas que se encuentran alteradas.

Del mismo modo en que la TRH ejerce una influencia
importante en el mejoramiento de los síntomas producidos
por la deficiencia de estrógenos durante la menopausia,
sus efectos sobre la presión intraocular, ya han sido
establecidos, en la cual produce efectos beneficiosos.
4

También es interesante observar el papel
protector que tienen los estrógenos frente al infarto agudo
de miocardio en mujeres que tienen sus ciclos menstruales
normales hasta antes de la menopausia. La menor incidencia de
infartos en estas mujeres llevó a pensar que los
estrógenos cumplían algún papel como agentes
protectores, esta hipótesis se
confirmó en el estudio realizado por Marta Sitges y
cols.

La importancia de este estudio no radicó
solamente en demostrar el papel del estradiol en la
protección contra el infarto, sino que tuvo como objetivo
más importante el demostrar que esta protección se
la realizaba a través del NO. Este objetivo fue demostrado
y se llegó a la conclusión de que el estradiol
tiene un efecto vasodilatador sobre las arterias que actúa
por medio del NO principalmente, y en una menor proporción
por una acción del estradiol directamente sobre los vasos
8.

La presión intraocular aumenta durante la fase
premenstrual y disminuye durante la ovulación y el
embarazo normal, aumentando al mismo tiempo el drenaje del humor
acuoso por el incremento de los niveles de progesterona.
3

Considerando este hallazgo, es posible la adición
de progesterona a la estrogenoterapia para disminuir aún
más la presión intraocular.

El papel del NO en el tratamiento de esta
patología, consiste en el efecto relajante que ejerce en
las células del retículo trabecular (similares a
las células del músculo liso) y por su influencia
en el tono vascular local de las venas
oftálmicas.

REFERENCIAS
BIBLIOGRAFICAS

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16. Guyton A, MD. Tratado de Fisiología
    Médica, 9na. Edición, editorial Interamericana
    McGraw-Hill, México D.F, 1997.
17. Cotran, Kumar, Robbins. Patología Estructural
    y Funcional. 6ta.Edición Editorial Interamericana
    McGraw-Hill, 2000.
18. Roskoski R . Bioquímica, 3ra. Edición,
    Editorial Interamericana McGraw-Hill, 2000.

De los trabajos revisados para realizar el presente
estudio obtuvimos información muy valiosa acerca de los
efectos del NO sobre el organismo.

La mayoría de revisiones que usamos para obtener
alguna información general se centraban en el papel del NO
como vasodilatador, pero visto únicamente en un contexto
del efecto cardiovascular de esta acción. Sin embargo, la
información que obtuvimos en los trabajos de fuente
primaria nos ayudó a comprender varios de los efectos que
tiene la acción vasodilatadora del NO a nivel de otros
sistemas del organismo, especialmente en el sistema respiratorio,
información a la que no se le había prestado mucha
antención

Chango D., Chávez R., Chiluisa P.,
Chuquián D., Dueñas A.

Andres Chavez