Los productos naturales como antitumorales

2. Nuevos productos naturales con
   actividad antitumoral
3. Proyecciones
   futuras
4. Bibliografía

Introducción

Nadie conoce la verdadera amplitud de la diversidad
biológica, o sea, cuántas especies de plantas y
animales
comparten el planeta con los seres humanos. Casi todas las
estimaciones dan una cifra entre los 10 millones y los 30
millones, con algún consenso alrededor de la cifra de 14
millones (Cruz, 1996; Eldrege, 1998; Mann & Plummer, 1996,
Myers, 1998). De cualquier modo, sólo alrededor de 1,7
millón de especies, una pequeña parte del total,
han sido identificadas y categorizadas, y menos aún han
sido estudiadas (Myers, 1998; Myers, 1998).

Cualquiera sea el número verdadero de especies,
la conservación misma de la diversidad biológica es
vital para la humanidad. Actualmente más de 40.000
especies de plantas, animales, hongos y
microbios se explotan normalmente para beneficio de la humanidad
(Eldrege, 1998). Se estima que 40% de los fármacos
modernos provienen de fuentes
silvestres, con un valor de unos
U$S 40.000 millones por año en ventas con y
sin prescripción (Tuxill, 1999).

Pese al estudio y a la rápida expansión de
la literatura
científica, solo un pequeño tanto por ciento de la
totalidad de las especies se han estudiado y queda, por lo tanto,
un gran campo de investigación por realizar.

Sin embargo, el hombre no
necesitó de los modernos métodos de
investigación para reunir por sí mismo una
materia
médica vegetal y animal, que con frecuencia utilizó
junto con prácticas mágicas y otros ritos. Tales
remedios populares variaron, como es lógico, de acuerdo
con las especies existentes en una determinada región y
pueden ser estudiadas hoy en las sociedades
más o menos primitivas que todavía existen. Es
interesante dejar en claro que esas colecciones provenientes de
materiales
animales y vegetales, recopiladas durante siglos mediante el
método de
prueba y error, y como es de suponer, utilizando como "conejillo
de indias" al propio paciente, seguramente deben de contener
aspectos dignos de posterior investigación y no deben ser
descartadas tan a la ligera solo porque su fuente no haya sido
obtenida por la investigación per se, sino por medio del
conocimiento
popular.

"Cáncer" es el término general que se
aplica a una serie de enfermedades malignas que
pueden afectar a partes muy diferentes del organismo. Estas
enfermedades se caracterizan por una formación
rápida e incontrolada de células
anormales, capaces de reunirse para formar un tumor y proliferar
en el organismo, iniciando crecimientos anormales en otros
lugares del mismo. Si el proceso no se
detiene, puede progresar hasta causar la muerte del
organismo. El cáncer
se encuentra, en general, en todos los animales superiores y
también las plantas desarrollan excrecencias que se
asemejan al cáncer. (Evans, 1991)

Hacia finales de 1950, comenzó una intensiva
revisión de plantas, microorganismos y animales (estrellas
de mar, corales, etc), respecto a su actividad antitumoral. Ello
debido, principalmente, a que el Instituto Nacional del
Cáncer de Estados Unidos
(INC) instigó y fundó un gran programa de
detección selectiva. Se ha adoptado un sistema de
selección de plantas al azar, ya que pueden
encontrarse nuevos compuestos en cualquier especie del reino
vegetal o animal.

Desde el comienzo del programa se han ensayado, respecto
a su actividad antitumoral, un gran número de extractos de
diversos orígenes. Se han mostrado con actividad
reproductible, alrededor del 4 % de los extractos ensayados.
Durante más de unos veinticinco años se han
experimentado unas 114.000 muestras vegetales, estando
representadas 40.000 especies.

Los compuestos antitumorales aislados suelen ser
productos naturales nuevos que se extienden en un amplio margen
de tipos estructurales ejemplos de ello, subdivididos en grupos
fitoquímicos (Tabla 1). No obstante, varios de los
compuestos aislados son, de hecho, principios
naturales ya conocidos anteriormente, pero que, probablemente, no
habían sido sometidos a ensayos
rigurosos respecto a su actividad biológica, especialmente
referida a la antitumoral.

Tabla 1. Compuestos antitumorales provenientes de
plantas

Nuevos productos naturales con actividad
antitumoral

Los estudios de screening han dado como resultado la
identificación y el aislamiento de muchas nuevas
sustancias naturales dotadas de actividad antitumoral que se
consideran suficientemente activa como para comenzar estudios
clínicos.

• Microorganismos

La investigación de nuevos compuestos
antitumorales en la naturaleza no
se limitan solo a las plantas superiores. Microorganismos muy
utilizados como fuentes de antibióticos, producen un gran
número de metabolitos con propiedades antitumorales, como
por ejemplo, actinomicina D, bleomicina, doxorubicina
(adriamicina), mitrimicina y mitomicina C. También
animales marinos como corales y estrellas de mar constituyen una
fuente de productos anticancerosos, un ejemplo es la didemnina B,
aislada de la ascidia del Caribe Trididemnum solidum, que
es sumamente potente frente a diferentes tipos de cáncer
humanos. (Evans, 1991)

• Basidiomicetos

La gran cantidad de especies de basidiomicetos que
existen en la naturaleza y que constituyen fuentes naturales
potenciales de componentes bioactivos ha motivado en las
últimas décadas el interés en
estudiar estos organismos. Es conocido que ciertos componentes
macromoleculares aislados de hongos superiores, tales como
polisacáridos, glicoproteínas, ácidos
nucleicos, etc., poseen actividad antitumoral, relacionada esta
con la activación que provocan dichas sustancias de la
respuesta inmunológica en el hospedero. (Yun-Hee &
Kyung-Soo, 2001)

Los polisacáridos antitumorales producidos por
basidiomicetos han ido recibiendo en los últimos
años una creciente atención, apareciendo en la literatura
reportes sobre la obtención de β-glucanos solubles en
agua y en
álcali, polisacáridos antitumorales aislados a
partir de hongos comestibles o medicinales tales como Grifola
frondosa, Polyporus confluens, Hericium
erinaceum, Lentinus edodes y Coriolus
versicolor (Mizuno et al, 1986; Ito et al, 1979). Uno de los
basidiomicetos más conocidos es el L. edodes, por
ser el hongo comestible más cultivado en países
como Japón,
Corea y China y
existir gran tradición de su uso como hongo medicinal. Por
estos motivos este organismo ha sido ampliamente estudiado para
definir los principios activos que
provocan sus efectos medicinales. Chihara y col. en 1969 aislaron
varias fracciones activas a partir de cuerpos fructíferos
de Lentinus, las cuales correspondieron a
polisacáridos (Chihiara et al, 1969). La
caracterización estructural de las mismas evidenció
la presencia en una de ellas de un glucano lineal con enlaces
β (1-3), poco soluble en agua y con peso molecular entre
950-1050 kDa. A partir de estos primeros indicios se continuaron
los estudios hasta lograr la formulación de un
fármaco que se comercializa por la firma Ajinomoto con el
nombre de Lentinan®. Estudios biológicos han
demostrado que contra varios tumores experimentales, el
Lentinan® prolonga la vida y reduce el tamaño del
tumor. Su modo de acción
se caracteriza no por efectos citotóxicos directos, sino
por la activación mediada del hospedero de sus factores de
defensa. Estudios clínicos han demostrado que en
combinación con otras drogas
incrementa la reducción del tamaño del tumor y
prolonga la vida en pacientes con cáncer gástrico
(Furue et el, 1981; Taguchi et al, 1985).

El C. versicolor perteneciente a la familia de
los Poliporaceae ha sido usado como medicina en
varias enfermedades malignas en China y Japón
principalmente. A partir de cultivos miceliales de este hongo se
aisló un complejo polisacárido-proteína
altamente soluble en agua y de peso molecular promedio de 94 kDa.
Este compuesto se comercializa con el nombre de
Krestin® (PSK), habiéndose evaluado en
pacientes operados de cáncer colorectal y para el
tratamiento combinado con quimioterapia, radioterapia y
cirugía en pacientes con cáncer gastrointestinal,
cérvico-uterino, de mamas y pulmonar (Ito et al 1979;
Fujii et al, 1995).

• Plantas superiores

Campotencina: La camptotecina y sus
derivados, alcaloides del árbol chino Camphoteca
acuminata, muestran un amplio espectro de actividad y han
producido una aceptable respuesta en experimentación
clínicas limitadas, por lo que parecen necesarias
formulaciones alternativas con el fin de incrementar la
disponibilidad del fármaco. Otras plantas como por ejemplo
Mappia foetida parecen ser mejores fuentes de
camptotecina, pero actualmente es factible la producción comercial de este alcaloide
mediante cultivo en suspensión de células de C.
acuminata.( Pettit & Herald, 1985)

Cuasinoides: Los cuasinodes o
simarubólidos son un grupo de
compuestos relacionados con los terpenoides, aislados de una
serie de plantas de las Simaroubaceae. Muchas plantas tienen una
historia en la
medicina popular, especialmente por su actividad
antiamébica y algunos cuasinodes asilados presentan
interés por sus propiedades antitumorales. Así
Brucea antidysenterica se utiliza en Etiopía en el
tratamiento del cáncer y fraccionamiento
sistemático de esta planta ha dado lugar al aislamiento de
la bruceantina, que muestra una
elevada actividad antileucémica a bajas dosis y un amplio
margen de dosificación.(Cassady & Douros,
1980)

Paclitaxel: Un terpeno modificado, el
taxol, del tejo del Pacífico, Taxus sp., posee un
interesante y amplio espectro de actividad, tanto frente a
formaciones sólidas como leucémicas. El Taxol fue
descubierto en los comienzos de los años 1960 por el
Instituto Nacional del Cáncer en cooperación con el
Departamento de Agricultura de
EE.UU. Estas agencias comenzaron una selección sobre
plantas de ese país, en busca de agentes antitumorales
intentando descubrir nuevos compuestos para el tratamiento del
cáncer. La selección sobre plantas, inicialmente
mostró que los extractos de corteza de tejo o "yew",
tenían actividad citotóxica contra cánceres
humanos. El grupo de investigación del Dr. Wani, del
Research Triangle Institute de EE.UU., recibió la misión de
aislar el compuesto activo. El proceso comenzó con el
fraccionamiento de los extractos con diferentes solventes y su
prueba directa en ensayos guiados. El primer bioensayo usado para
detectar actividad en las fracciones fue un test regular
contra células de Leucemia. Uno de los compuestos de la
fracción activa aislado por el Dr. Wani, al que luego se
determinó la estructura
fina, resultó ser un diterpeno. En 1971 Wani et al.,
publica sus primeros resultados. Aunque es una molécula
relativamente pequeña, el Taxol posee una estructura
compleja. Durante 20 años disminuyó el
interés de las investigaciones
ligadas al taxol, por las dificultades en su obtención y
purificación.

En los años posteriores las líneas de
investigación se llevaron a cabo en dos
frentes:

2. Determinando la efectividad del compuesto y su
   mecanismo de acción (Arbuck & Blaylock,
   1995).
3. Generando métodos eficientes, económicos y
   capaces de asegurar una

producción optima del compuesto.

El uso del Taxol ha sido aprobado en numerosos
países y es prescrito mayoritariamente para distintos
casos, como tratamientos de cánceres de ovario,
pulmón, leucemia entre otros . Cientos de millones de
personas al año mueren por esta enfermedad. Esta estimado
que el potencial anual de venta en el
mercado mundial
de Taxol sea cerca de 5 billones de dólares.

El principal problema en el desarrollo de
la droga
paclitaxel (Taxol®) ha sido su procedencia. La droga taxol,
es un producto
natural aislado de grandes cantidades de la corteza de los
árboles
de Taxus sp. La concentración de taxol en la
corteza del árbol es extremadamente baja. Un árbol
de 100 años produce 3 Kg de corteza que provee una
concentración de taxol de 3mg. En 1991 se cosecharon
425.000 kg de corteza que involucraron 100.000 árboles por
año. La cantidad de plantas involucradas en la
extracción de taxol hace peligrar la especie. En Estados
Unidos en el año 1991 se presentó el conflicto de
que era más importante salvar el árbol o la vida de
una persona. En base
a ello, la Universidad de
Stanford, publicó un artículo bajo el nombre de
"Save a tree or save a life" o "Salve un árbol o salve una
vida". Cerca de seis árboles de 100 años de edad
deben ser sacrificados para el tratamiento de cada paciente,
cientos de miles de personas pueden ser salvadas por la droga y
la sobrevivencia de la especie corrió peligro. El
conflicto pareció difícil de resolver por el
impacto sobre el medio ambiente
el que no fue frenado hasta el año 1993, cuando el
Instituto Nacional del Cáncer propuso el desarrollo de
vías alternativas de producción de la
droga.

Las plantas Taxus sp. reconocidas cómo
importante fuente de paclitaxel ahora están protegidas.
Miles de personas viven con la ayuda de la droga, pero el bosque
debe ser mantenido y el medio ambiente
preservado. Cuando el laboratorio
Bristol-Mayers Squibb junto al el Instituto Nacional del
Cáncer de EE.UU. en 1993, comenzó la comercialización de la droga se recogieron
cerca de 380.000 kg de corteza de Taxus brevifolia (cerca
de 38.000 árboles) que sirvió para purificar 25 kg
de taxol. Surgieron de parte de los organismos proteccionistas
normas de
control de las
especies.

Así, el desarrollo proteccionista que
envolvió a las investigaciones, con relación a las
plantas del género
Taxus, requirió de parte de numerosos
investigadores el buscar vías alternativas para su
producción a través de diferentes
propuestas:

• Síntesis: aunque la síntesis
  total fue llevada a cabo (Kingston 1991, Nicolau et al., 1994),
  el proceso es muy costoso e incrementa el costo de la
  droga.
• Semi-síntesis: empleando
  sustancias precursoras de las hojas se puede producir un
  compuesto semisíntetico. Por este procedimiento
  una sustancia de las hojas es químicamente cambiada a
  paclitaxel (Dennis et al, 1988).
• Desarrollo de cultivo celulares: los
  cultivos celulares de plantas proveen una alternativa atractiva
  bajo las siguientes circunstancias, si la planta es
  difícil de cultivar o tiene un largo periodo de
  crecimiento; así como si la producción del
  metabolito es baja o si la síntesis química ha sido
  ejecutada pero el costo es alto y bajo el rendimiento. Por esta
  técnica alternativa, la producción del compuesto
  puede ser controlada y las condiciones de cultivo
  reproducibles. Resultando así ser independiente de los
  factores geográficos y climáticos.
• Ingeniería Genética: usar
  la Ingeniería
  Genética en células para producir más
  taxol, transfiriendo la capacidad celular de la planta a hongos
  o bacterias y
  así usar a estos organismos en la producción
  exponencial de la droga. El grupo del Croteau de Washington
  State University, USA clonó 5 enzimas
  involucradas en los últimos pasos de la biosíntesis de taxol que expresaron la
  síntesis del precursor inmediato en Escherichia
  coli.

En el MERCOSUR son
necesarios alrededor de 12 kg. En Argentina lo comercializan 13
(trece) laboratorios formulado en ampollas que contienen 30, 100
y 150 mg de paclitaxel y su uso esta recomendado de acuerdo a la
gravedad de los casos. El paclitaxel puro se comercializa a un
monto de $ 450.000 por kilo. Un tratamiento cuesta alrededor de $
1000 de droga pura por paciente, costo que se eleva a $ 20.000 si
consideramos el precio del
medicamento formulado. Toda la droga que se consume en el
MERCOSUR se importa, ya que los árboles de Taxus
sp. solo crecen en el hemisferio norte.

Las investigaciones realizadas llevaron a la
conclusión de que el compuesto no puede ser producido por
síntesis química; por lo costoso del método
de producción por lo que, la única de
obtención quedó restringida a fuentes
biológicas. La escasez de este
compuesto en la naturaleza junto con los problemas
ecológicos derivados de su recolección, hicieron
que el cultivo celular ofrezca una solución
conservacionista al problema planteado.

Filantostatina 1 y Filantósido: El
árbol Phyllantus acuminatus contiene en sus
raíces una mezcla compleja de heterósidos, dos de
los cuales – filantostatina 1 y filantósido –
han demostrado marcadas propiedades antitumorales.

Forbol: Los intentos realizados durante
150 años para establecer los principios catárticos,
de Craton tiglium Familia Euphorbiaceae, tomaron nuevos
ímpetus después del descubrimiento de la actividad
generadora de tumores (carcinogénica) del "aceite de
croton", estos esfuerzos culminaron con el aislamiento de
factores irritantes carcinogénicos del aceite como
ésteres del forbol tetracíclico diterpenoide.
Después de la elucidación de la estructura del
forbol, se han identificado muchos ésteres diterpenos
relacionados, de la familia
Euphorbiaceae, especialmente de las especies de Euphorbia
sp. Algunos de estos compuestos son generadores de tumores,
mientras que otros tienen acción antitumoral. Sin embargo,
todos ellos son extremadamente potentes irritantes primarios
directores sobre la piel de los
mamíferos.

La investigación de Euphorbia esula y
Croton tiglium, usadas ampliamente en medicina popular
para tratar cánceres, condujo al aislamiento de dos
ésteres diterpenoides que mostraron actividad
antileucémica. (Suffness & Douros, 1982).

De las raíces de Euphorbia fischeriana se
aislaron derivados del campesterol y stigmasterol y sitosterol
como el 7-oxo-7-a- hidroxi y 7- 8 hidroxi, una droga usada por
sus propiedades antitumorales en la medicina tradicional china
(Suffness, 1987).

• Prevención: "Alimentos
  funcionales"

En gran parte de este siglo, se ha observado que la
salud está
involucrada con la nutrición humana. En
los recientes años los varios constituyentes dietarios
proveen protección contra cualquier enfermedad incluyendo
el cáncer. Cualquier papel significante debido a una
intervención dietaria está surgiendo como un
acercamiento aceptable para controlar la incidencia del
cáncer en el mundo (Sporn y Suh, 2000; Hakama et al.,
1997; Kellof, 2000). El término "alimentos funcionales" es
generalmente utilizado para describir los efectos beneficiosos de
la ingesta de algunos alimentos que aportan algo más que
solo su valor nutritivo (Bauman et al, 2001). Parodi en 1997 y
1999 describió una gran lista de alimentos de consumo diario
que previenen el cáncer.

La grasa vacuna contiene varios compuestos conocidos con
propiedades anticarcinogénicas. Uno de estos es el
ácido linoleico conjugado (CLA), y hay productos de
consumo diario que son una gran fuente de CLA en las dietas
humanas. Además de presentar efectos
anticancerígenos estudios médicos realizados en
animales demostraron que el CLA tiene un amplio rango de efectos
beneficiosos.

Como se ve en la Tabla 2, algunos componentes de la
grasa de la leche vacuna
han sido identificados como anticancerígenos, y entre
ellos el CLA.

El descubrimiento del CLA como "alimento funcional"
ocurrió dos décadas atrás cuando Pariza y
sus colaboradores encontraron que la carne vacuna contenía
un factor antimutagénico que consta en una serie de
isómeros dienoicos conjugados del ácido linoleico
(Pariza et al, 2000). Posteriormente comprobaron que CLA
sintetizado químicamente es capaz de reducir la incidencia
de diferentes tipos de tumores en experimentos
realizados en modelos
animales. Generalmente ocurre que los compuestos
anticancerígenos se encuentren en pequeñas
cantidades o trazas en los materiales animales o vegetales que
los producen, pero en el caso del CLA esto no es así y
además se utilizan bajas dosis para comprobar su efecto y
se halla presente en lácteos y
carne de animales rumiantes.

En estudios biomédicos realizados con CLA, se
demuestra que posee un amplio rango de efectos positivos en
modelos animales experimentales. Entre ellos se pueden mencionar
reducción de la grasa corporal, disminución de la
diabetes tipo II,
retardamiento en el desarrollo de la arteriosclerosis, incremento
de la mineralización de los huesos y modulación
del sistema inmune (Belury, 2002).

Tabla 2. Lista parcial de los componentes grasos
de la leche que presenta propiedades
anticarcinogénicas

La singularidad de los productos alimentarios que
contienen CLA deriva de los rumiantes y se relaciona con la
biohidrogenización incompleta de ácidos grasos
insaturados presentes en el rumen de los animales y que estos
ingieren con la dieta.

La composición lipídica de las pasturas
está compuesta por glicolípidos y
fosfolípidos, y la mayor concentración de
ácidos grasos por dos ácidos grasos insaturados, el
ácido linoleico (cis-9, cis-12
C18:2) y el ácido linolenico (cis-9,
cis-12, cis-15 C18:3). Por el contrario
la composición lipídica de las semillas utilizada
como alimento concentrado, está compuesta en su
mayoría por triglicéridos y ácidos grasos
como el ácido linoleico y ácido oleico
(cis-9 C18:1). Cuando son consumidos por los
animales, estos lípidos
sufren dos transformaciones importantes en el rumen (Keeney,
1970). Primero se produce la hidrólisis de las uniones
esteres catalizadas por lipasas microbianas para liberar
ácidos grasos al rumen. Luego estos ácidos grasos
sufren una biohidrogenización, que se muestra en la Figura
1.

Se isomeriza el doble enlace en cis-12 del
ácido linoleico, para formar el cis-9,
trans-11 CLA. La segunda reacción es una
reducción en donde cis-9, trans-11 CLA es
convertido en trans-11 C18:1 (también
conocido como ácido vaccénico) y el paso final es
una segunda reducción dando como resultado la
formación del ácido esteárico
(C18:0). Los dos primeros pasos son rápidos y
el tercero es lento. Por esto, la reducción del
ácido vaccénico tiende a ser el limitante para la
biohidrogenización. Como consecuencia, los intermediarios
de la penúltima hidrogenización se acumulan en el
rumen (Keeney, 1970; Harfoot & Hazlewood, 1997) y de esta
forma posibilitan su absorción.

Existe una relación linear entre el contenido de
ácido vaccénico, CLA y la cantidad de grasa en la
leche de rumiantes (Griinari & Bauman, 1999). Teniendo en
cuenta que ambos son intermediarios en la
biohidrogenización por medio de las bacterias del rumen,
se presume que este es el productor del CLA que se encuentra en
leche. Pero además existe una estrecha relación
entra el ácido vaccénico y el cis-9,
trans-11 CLA en la leche, que indicaría que la
biohidrogenización tendería a producir ácido
vaccénico para una mejor absorción en el rumen,
Griinari y Bauman (1999) propusieron que un porcentaje del CLA en
la grasa presente en rumiantes tendría un origen
endógeno, esto sugeriría que se formaría en
la glándula mamaria el cis-9, trans-11 CLA
mediante la acción de la D 9-desaturasa utilizando como
sustrato el ácido vaccénico.

Para ver el gráfico seleccione la
opción "Descargar" del menú
superior 

Figura 1. Rol de
biohidrogenización en rumen y de la
Δ9-desaturasa tisular en la producción
del cis-9, trans-11 ácido linoleico
conjugado en la grasa de la leche de rumiantes

Otro ejemplo de alimento funcional es la planta
Azadirachta indica "Neem" árbol hindú
tradicionalmente es empleado en la medicina folklórica
para un amplio espectro de enfermedades en India (Mulla y
Su, 1999). El primer uso registrado del "Neem" se atribuye a la
antigua India Oriental en donde la "Cultura
Harrappa" describió para esta planta docenas de
propiedades hace 4500 años atrás. En esta cultura,
la medicina de "Ayurvedic", ha utilizado formulaciones de "Neem"
como un soporte principal de la farmacia de "Ayurvedic". Sus
cualidades medicinales se perfilan en las escrituras
Sánscritas en donde los usos de las diferentes partes de
Azadirachta indica se usaban para tratar
infecciones bacterianas, fúngicas y virales además
de estimular el sistema inmunológico. Actualmente se
están realizando experiencias con modelos animales
suplementando su dieta con diferentes extractos de Neem y
observando su acción como modulador en la
carcinogénesis hepática y extrahepática
(Trisha et al, 2004), mostrándose una fuerte
inhibición tumoral.

• Proyecciones
  futuras

Los actuales sistemas de
selección del INC se diseñan con vistas de superar
los errores que surgen al realizar una selección en masa
al azar. Para ello se ha planeado realizar ensayos antitumorales
frente a 80-100 diferentes tipos de líneas tumorales
humanas, así también como el estudio de su
mecanismo de acción. El objetivo de
estos ensayos es encontrar compuestos de alta selectividad
tisular, para producir fármacos más útiles y
eficaces.

El repetido esfuerzo de encontrar materias primas y
naturales que posean propiedades antitumorales es una base segura
para garantizar la solución ha esta grave enfermedad que
afecta a la población humana, y si esto no se pudiera
realizar de esta forma, por lo menos ya estarían las bases
sentadas para producir productos sintéticos, empleando las
sustancias naturales como patrones químicos, llegando a la
conclusión de que el ser humano al integrar una
pequeña parte de un todo, puede y debe, valorar y aprender
cada día más del sistema natural en el que se halla inmerso.

Bibliografía

• Arbuck, S.G. & Blaylock, B.A. 1995. Taxol:
  clinical results and current issues in development in Taxol:
  Science and Applications M.Suffness, ed CRC Press, Boca
  Raton.pp.379-415
• Bauman, D.E., B.A. Corl, D.A. Dwyer, A. Saebo and
  D.E. Bauman. 2000. Identification of the conjugated linoleic
  acid isomer that inhibits milk fat synthesis. Am. J. Physiol.
  278: R179-R184.
• Belury, M.A. 2002. Dietary conjugated linoleic acid
  in health: Physiological effects and mechanisms of action.
  Annu. Ev. Nutr. 22: 505-31.
• Cassady, J.M. & Douros, J.D. (Eds.) 1980.
  Anticancer Agents based on Naturals Products Models. New York:
  Academic Press.
• Chihara G, Maeda Y, Hamuro J, Sasaki T, Fukuoka F.
  1969. Inhibition of mouse
  sarcoma-180 by polysaccharides from Lentinus edodes (Berk.)
  Sing. Nature (Lond.) 222:687-688.
• Denis, J.N., Greene, A.E., Guenard, D.,
  Gueritte-Voeguelein F., Mangatal L., Potier, P. 1988. A highly
  efficient, practical approach to natural taxol. J. Amer. Chem.
  Soc. 110: 5917-5919.
• Dompka, V., ed. Human population, biodiversity and
  protected areas: Science and policy issues. Washington, D.C.,
  American Association for the Advancement of Science. 1996. p.
  71-89.
• Eldredgre, N. Life in the balance: Humanity and the
  biodiversity crisis.
  Princeton, New Jersey, Princeton.
• Evans, W.C. 1991. Farmacognosia. Editorial
  Interamericana. 45: 692-714.
• Fujii T, Saito K, Matsunaga K, et al. 1995.
  Prolongation of the survival period with the biological
  response modifier PSK in rats bearing
  N-methyl-N-nitrosourea-induced mammary gland tumors. In-vivo.
  9:55-58.
• Furue H, Itoh I, Kimura T, et al. 1981. Phase III
  study on Lentinan. Jap J Cancer
  Chemother. 8: 944-982.
• Griinari, J.M., B.A. Corl, S.H., Lacy, P.Y.
  Chouinard, K.V.V. Nurmela and D.E. Bauman. 2000. Conjugated
  linoleic acid is synthesized endogenously in lactanting cows by
  Δ9-desaturase. J.
  Nutr. 130: 2285-2291.
• Griinari, J.M. and D.E. Bauman. 1999. Biosynthesis of
  conjuagted linoleic acid and its incorporation into meat and
  milk in rumiants. Advances in conjugated linoleic acid
  research. Vol. 1, M.P. Yurawecz, M.M. Mossoba, J.K.G. Kramer,
  Pariza and G.J. Nelson, eds. AOCS Press Champaign, IL. p
  180-200.
• Hakama, M., Beral, V., Buiatti, E., Faivre, J.,
  Parkin, D.M. (Eds.), 1997. Chemoprevention in cancer control.
  IARC Scientific Publication #134. IARC press, Lyon,
  France.
• Harfoot, C.G. and Hazlewod, G.P. 1997. Lipid
  metabolism in the rumen. The rumen microbial ecosystem. P.N.
  Hobson. Ed. Elsevier Applied Science Publishers, London, UK. p
  285-322.
• Hezari, M., Lewis, N.G. and R. Croteau. 1995.
  Purification and characterization of Taxa-4(20),11(12)-diene
  synthase from pacific yew (Taxus brevifolia) that
  Catalyses the first committed step of taxol byosynthesis. Arch.
  Biochem. Bioph. 3222:437-444.
• Ito H, Hidaka H, Sugiura M. 1979. Effects of
  Coriolan, an antitumor polysaccharide, produced by Coriolus
  versicolor. Iwade. Jap J. Pharmacol 29: 953-957.
• Keeney, M. 1970. Lipid metabolism in the rumen.
  Physiological of digestion and metabolism in the rummiants. Ed.
  Oriel Press, New Castle. p 489-503.
• Kellof, G.J., 2000. Prespective on cancer
  chemoprevention research and drug development. Advances in
  Cancer Research. 78, 199–334.
• Kingston, D.G.I. 1991. The chemistry of taxol.
  Pharmacol.Ther.52:1-34.
• Mann, C.C. and Plummer, M.L. Noah's choice: The
  future of endangered species. New York, 1996. 302
  p.
• Mizuno T, Ohsawa K, Hagiwara N, Kuboyama R. 1986.
  Fractionation and characterization of antitumor polysaccharides
  from Maitake, Grifola frondosa. Agric Biol Chem. 50:
  1679-1688.
• Mulla, M.S., Su, T., 1999. Activity and biological
  effects of neem products against arthopods of and veterinary
  importance. Journal of American Mosquito Control Association
  15, 133–152.
• Myers, N. Securing the fabric of life. 1998. People
  & the Planet 7(4): 6-9.
• Myers, N. The primary source: Tropical forests and
  our future. 1992. New York, WW Norton & Co. p
  416.
• Nicolau, K.C., Dai, W. M. and Guy. R.K. 1994.
  Chemistry and biology of taxol Angew. Chem. Int. Ed.
  Engl.33:15-44.
• Pariza, M.W., Y. Prk and M.E. Cook, 2001. The
  biological active isomers of conjugated linoleic acid. Prg. Lip
  Res. 40:283-298.
• Parodi, P.W. 1977. Conjugated octadecadienoic acids
  of milk fat. J. Dairy. Sci. 60:1550-1553.
• Parodi, P.W. 1997. Cow's milk fat components as
  potential anticarcinogenic agents. J. Nutr. 127: 1055-
  1060.
• Parodi, P.W. 1999. Conjugated linoleic acid and other
  anticarcinogenis agents of bovine milk aft. J. Dairy 82.
  1339-1349.
• Pettit, G.R. & Herald, C.M. 1985. Biosynthetic
  Products for Cancer Chemotherapy; Vol. 1-3. New York: Plenum
  Press; Vols. 4-5. Amsterdam: Elsevier.
• Sporn, M.B., Suh, N., 2000. Chemoprevention of
  cancer. Carcinogenesis. 21, 525-530.
• Suffness, M. & Douros, J. 1982. Current Status of
  the NCI Plant and Animal Products Programm. J. Nat.
  Prod.
• Suffness, M. 1987. New Approaches to the Discovery of
  Antitumor Agents. Biological Active Natural Products. Annu.
  Proc. Phytochem. Soc. Europe, 27, 85. Oxford: Clarendon
  Press.
• Taguchi T, Furue H, Kimura T, et al. 1985. Endpoint
  results of phase III study of Lentinan. Jap J
  Cancer.
• Trisha Dasgupta, S., Banerjee, P.K. Yadava, A.R. Rao.
  2004. Chemopreventive potential of Azadirachta indica
  (Neem) leaf extract in murine carcinogenesis model systems.
  Journal of Ethnopharmacology. 92: 23–36.
• Tuxill, J. Nature's cornucopia: Our stake in plant
  diversity. 1999. Washington, D.C., Worldwatch Institute, Sep.
  (Worldwatch Paper No. 148) 85 p.
• Wani, M.C., Taylor, H.L.,
  Wall, M.E., Coggon, P., and Mcphail, A.T. 1971. Plant antitumor
  agents. By the isolation and structure of taxol, a novel
  antileukemic and antitumor agent from Taxus brevifolia.
  J.Am.Chem.Soc. 93:2325-2327.
• Yun-Hee Shon, Kyung-Soo Nam Antimutagenicity and
  induction of anticarcinogenic phase II enzymes by
  basidiomycetes. 2001. Journal of Ethnopharmacology . 77:
  03–109.

Mariana Quiroga

Bióloga

2004