- Resumen
- Biología del
Gaba - Bioquímica del
Gaba - Receptores de
Gaba - Transportadores de
Gaba - Interneuronas
gabaérgicas - Gaba y
epilepsia - Conclusiones
En el cerebro adulto,
el equilibrio
entre excitación e inhibición es una propiedad
esencial que debe ser mantenida para evitar consecuencias
patológicas.
En el cerebro mamífero adulto, las sinapsis
liberadoras de GABA son la principal fuente de
inhibición.
Es conocido que los agentes que bloquean al GABA generan
convulsiones, mientras que agentes que aumentan la
inhibición tienen efectos sedativos, anticonvulsivantes y
acciones
ansiolíticas.
También se ha implicado a la alteración
del sistema mediado
por GABA en alteraciones neuropsiquiatricas. El GABA
también tiene acciones conocidas durante la ontogenia del
sistema
nervioso además esta bien documentado que en el
cerebro inmaduro el GABA es excitador y que las sinapsis
liberadoras de GABA son formadas antes que los contactos
glutamatergicos en un extenso rango de especies y estructuras.
El GABA es un neurotransmisor fundamental en el
equilibrio de lo homeostasis
neuronal.
Palabras claves: GABA, interneuronas,
neurotransmisión, epilepsia, receptores.
El hombre siempre
ha intentado comprender el misterio del pensamiento
humano. Uno de los mas antiguos lemas de la filosofía
occidental preconizaba: "conócete a ti mismo". Pocas
máximas filosóficas son tan acertadamente
coherentes con la historia del conocimiento
del cerebro, marcada por controversias e interpretaciones
diversas que ponen en duda tanto las convicciones religiosas como
los miedos y las angustias de los seres humanos de todos los
tiempos.
Para comprender en parte el funcionamiento del sistema
nervioso y en finalmente el pensamiento humano debemos comprender
todos los componentes que lo constituyen; uno de los aspectos
fundamentales en el estudio de las neurociencias, es el dedicado
a la neurotransmisión, mecanismo que permite que las
células
neurales se comuniquen entre si, es claro que este es un
tópico muy extenso, pues se han descrito diversos tipos de
neurotransmisores, inhibidores y excitadores, aquí
hablaremos del GABA o acido gamaaminobutirico, transmisor
inhibidor por excelencia.
El descubrimiento de la inhibición
sináptica directa, con el GABA ha sido el primer ejemplo
claro de una sustancia neurotransmisora inhibidora, el GABA fue
identificado en el cerebro de los mamíferos hace alrededor de 50
años.
La identificación de las vía de biosíntesis y metabolismo
para el acido gammaaminobutirico, mostró que la producción, liberación
recaptación y metabolismo de esta sustancia ocurría
en el sistema nervioso. Cuando el GABA fue aplicado a los nervios
y células musculares de vertebrados e invertebrados se
hallo que tenía claros efectos inhibitorios.
La dificultad para el entendimiento de la
organización y el funcionamiento del sistema
gabaergico es debido a la gran diversidad de
anatómicamente y fisiológicamente distintas
neuronas (1).
El GABA es metabolizado por la vía de la
descarboxilación del glutamato, en la cual dos enzimas juegan un
papel central. La enzima descarboxilasa de glutamato o GAD que
cataliza la descarboxilación del L-glutamato a GABA. El
GABA es convertido vía enzima GABA aminotranferasa a
semialdehido succínico, el cual finalmente es oxidado a
succinato. Dos isoformas de la enzima glutamato descarboxilasa
son codificadas por dos genes diferentes, conocidas como GAD65 y
GAD 67 son expresadas en las neuronas gabaergicas. (2)
La mayoría de los efectos inhibitorios
rápidos del GABA son mediados por el receptor
ionotrópico de GABAa, un canal iónico activado por
ligando. El complejo canal/receptor transduce la
señalización por GABA iniciando un flujo de cloro
hacia el interior de la célula,
el cual hiperpolariza la membrana neuronal
postsináptica.
El receptor de GABAa en una proteína pentamerica
transmembranal, esta compuesta de cinco subunidades las cuales
forman el canal iónico. Un gran numero de drogas
psicoactivas ejercen sus efectos principalmente o
exclusivamente por medio de los receptores de GABAa. Estas
incluyen ansiolíticos, anestésicos, tranquilizantes
y anticonvulsivantes.
Los receptores GABAa hacen parte de la superfamilia de
receptores activados por ligando que incluyen los receptores
nicotínicos de acetilcolina, receptores de glicina y los
receptores de serotonina. A la mutación de los receptores
GABAa se les ha implicado en la génesis de la epilepsia
idiopatica generalizada, esto implicando los mecanismos de
activación del receptor, la expresión, y trafico de
los receptores sobre la superficie celular. (8).
Los receptores GABAb median los potenciales
postsinápticos inhibitorios lentos mediados por GABA,
estor receptores están acoplados a proteínas
ligadoras de nucleótidos de guanina o proteínas G y
ejercen la mayoría de las acciones fisiológicas por
la vía de la modulación
de la adenilato ciclasa o proteínas G activadas por
potasio y canales de calcio, esto sugiere que los receptores de
GABAb están localizados tanto presinapticamente como
postsinapticamente, mientras la activación de los
receptores de GABAb presinápticos son considerados a
suprimir la liberación del transmisor por medio de la baja
regulación de los canales de calcio activados por alto
voltaje y los GABAb postsinápticos regulados por los
canales de potasio rectificadores internos. (2).
Existe una variedad de receptores de GABA llamado GABAc,
este es una canal iónico selectivo a cloro, pero es
insensible al antagonista de los receptores GABA
bicuculina.
A nivel de estructuras en el sistema nervioso, podemos
mencionar la acción
del GABA en el globo pálido, donde se ha logrado demostrar
la existencia de receptores de acido gammaaminobutirico (GABAa y
GABAb), allí la activación de los receptores
metabotrópicos conducen a la disminución de
liberación de neurotransmisor por la activación de
autoreceptores y heteroreceptores y logrando la hiperpolarizacion
de neuronas pálidas por la activación de receptores
postsinápticos.(13).
La transmisión sináptica gabaergica es
finalizada cuando el GABA es removido de la hendidura
sináptica en cuestiones de milisegundos después de
ser liberado. Aunque la difusión no puede ser olvidada, la
mayoría de las moléculas del neurotransmisor son
rápidamente recicladas por un sistema de
recaptación celular de alta afinidad al sodio y
proteínas transportadoras dependientes de cloro,
localizadas en la membrana plasmática de las
células gliales y en las terminales nerviosas
presinápticas.
Existen cuatro transportadores para GABA, estos unidos a
los transportadores de taurina y creatina constituyen una
subfamilia de transportadores para neurotransmisor de
sodio/cloro. Una disfunción en el sistema de transportes
de neurotransmisores y entre ellos el transporte de
el GABA se ha implicado en la patogenia de diversos desordenes
neurológicos. (11).
Basado sobre estudios con la técnica de Golgi,
Santiago Ramón y
Cajal, proveo las primeras descripciones de diversos subtipos de
interneuronas en la corteza cerebral y el hipocampo. En
años mas recientes, se ha demostrado que estas coexisten
bajo diferentes morfologías, conectividad, distribución, neuroquímica y
propiedades electrofisiológicas.
Estas diferencias sugieren que cada uno de esos tipos
juega papeles fundamentales en mecanismos fisiológicos y
patológicos. En lo que respecta a la corteza cerebral
podemos hallar interneuronas con sinapsis axosomáticas
inhibitorias, sinapsis inhibitorias axoaxonales o células
de Chandelier, sinapsis deshibitorias e inhibitorias
axodendríticas, pero existen en la corteza las
células neurogliaformes y células bipolares entre
otras que son básicas para el funcionamiento de los
circuitos
inhibitorios en la corteza.
Mas de cuarenta desordenes convulsivos diferentes en los
humanos han sido identificados y clasificados dependiendo de
propiedades patofisiológicas y manifestaciones
clínicas. La etiología de la epileptogénesis
es limitada.
Se ha implicado la predisposición genética
asociada a varios tipos de epilepsia, y algunos genes han sido
identificados y que explican distintos desordenes convulsivos,
pero los defectos de estos genes solo apoyan la génesis de
la patología en algunos pacientes con
epilepsia.
Las convulsiones se asocian con anormal y algunas veces
descargas eléctricas masivas en el cerebro. Los mecanismos
son pocos entendidos, al menos los mecanismos al nivel celular se
caracterizan por hiperexcitabilidad de poblaciones neuronales,
por eso se ha hipotetizado que un déficit en la
transmisión sináptica inhibidora en el cerebro
puede contribuir a la generación y a la expansión
de las convulsiones. (6,7,10).
Como hemos visto hasta aquí, el mayor
neurotransmisor inhibidor en el cerebro es el GABA y le sigue la
glicina.
Pues se ha evidenciado que drogas
antiepilépticas aumentan los niveles de GABA en el
sistema nervioso
central. La modulación de los receptores de GABAa
principalmente, se han convertido en diana potencial para el
desarrollo de
drogas antiepilepticas(9)
Por otro lado se ha implicado a la disfunción del
GABA en la esquizofrenia y
otros desordenes neuropsiquiátricos, la esquizofrenia
típicamente implica la alteración de el
funcionamiento cognitivo, que incluye disturbios de las
respuestas atencionales y del procesamiento normal de la información como también una
alteración de la memoria
declarativa.
Estos cambios son relacionados a disminuir la habilidad
para habituar las respuestas selectivas de atención a los estímulos y puede
reflejar un defecto en la modulación inhibitoria
gabaergica, de la mano con estos conocimientos un estudio
utilizando Tomografía por Emisión de Positrones
(PET) demostró un incremento en el metabolismo basal en la
formación hipocampal de los individuos
esquizofrénicos, estos hallazgos son consistentes con un
modelo en
donde el sistema mediado por GABA en dicha región puede
ser disfuncional en la esquizofrenia. .(4).
De igual manera falta mucho por comprender sobre los
efectos tróficos del GABA durante la ontogenia del sistema
nervioso, pues se comporta como factor importante en el
neurodesarrollo, aunque algunos estudios sugieren que puede haber
una participación de los receptores ionotrópicos de
transmisor inhibitorio. (12).
La presencia de receptores de GABA en el globo
pálido se ha implicado como actor importante en la
enfermedad de Parkinson y en
la regulación del umbral convulsivo, de la misma manera
estudios recientes demuestran que fármacos
antiepilépticos como la tiagabina pueden son funcionales
en el globo pálido, conduciendo a nuevos interrogantes
para entender el papel de esta estructura en
la epilepsia. (13). Una mejor comprensión de la
neurotransmisión inhibidora nos permitirá
comprender mejor al sistema nervioso humano y de igual manera
obtener mejores medicamentos para enfermedades donde las
alteraciónes del GABA estan implicadas.
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Por:
Luis Rafael Moscote Salazar. MD.
Facultad de Ciencias de la
Salud.
Universidad Libre. Barranquilla. COLOMBIA.
Correspondencia: