- Anemias
hemolíticas - Clasificación.
- Cuadro
clínico - Orientación
diagnóstica. - Tratamiento
- Anexos
- Bibliografía
El hematíe es una célula que
presenta importantes diferencias con respecto a otras células
del organismo. En primer lugar, no tiene núcleo, por lo
que le falta la capacidad de división. Ni tampoco tiene
mitocondrias o ribosomas, ni ADN o ARN. No
obtiene energía del ciclo de Krebs, y no tiene un sistema de
transporte de
electrones para la fosforilación oxidativa. A pesar de
estas deficiencias, el hematíe es una célula
compleja y metabólicamente activa cuya vida media es de
alrededor de 120 días. La integridad del hematíe
depende de la interacción de tres unidades celulares, que
lo capacitan para realizar su función
primaria de transporte de oxígeno
y CO2 . Estas tres unidades celulares son la hemoglobina, la
membrana eritrocitaria, y los elementos solubles intracelulares
(enzimas,
coenzimas, y substratos del metabolismo de
la glucosa). La
alteración de una de estas unidades celulares da lugar a
alteraciones en las otras dos, dando como resultado un
acortamiento de la vida media eritrocitaria (hemólisis).
En general podemos decir que los dos grandes diagnósticos
diferenciales de una anemia
normocítica normocrómica regenerativa son la
hemorragia aguda y la anemia hemolítica. Esto se
diferenciará tomando en cuenta la semiología y las
pruebas de
bilirrubina y haptoglobina.
En este ensayo se
tratará, someramente, de las anemias hemolíticas y
más concretamente de las hemólisis crónica:
sus agentes de producción, su diagnóstico clínico y de laboratorio,
bases anatomopatológicas y fisiopatología.
CRITERIOS DIAGNÓSTICOS:
Según la OMS se acepta que existe anemia cuando
la concentración de hemoglobina en sangre es
inferior a los siguientes valores:
Niños de 6 meses a 6 años 11
gr./dl
Niños de 6 a 14 años 12 gr./dl
Varones adultos 13 gr./dl
Mujer adulta, no embarazada 12 gr./dl
Mujer adulta, embarazada 11 gr./dl
Se considera que hay anemia cuando existe un descenso de
la masa eritrocitaria, la cual resulta insuficiente para aportar
el oxígeno necesario a las células. Se habla de
anemia cuando la cifra de hemoglobina (Hb) es inferior a 130 g/L
(8mmol/L) en el hombre o
120 g/L (7.4mmol/L) en la mujer.
También puede existir una pseudoanemia dilucional
(insuficiencia cardiaca congestiva, esplenomegalia masiva,
mieloma múltiple, macroglobulinemia, gestación),
por lo tanto en el embarazo se
acepta como cifra inferior de normalidad hasta 110 g/L
(6,8mmol/L) de Hb.
Un glóbulo rojo está en circulación
en la sangre alrededor de 120 días. Pasado este tiempo es
eliminado de la circulación sanguínea por
macrófagos, ubicados en el bazo y médula
ósea.
Se denomina hemólisis al proceso de
destrucción de glóbulos rojos que determina una
disminución de la supervivencia de los mismos,
acompañado de incapacidad de la médula ósea
de realizar el aumento compensatorio. (Una médula
ósea estimulada al máximo puede aumentar la
eritropoyesis entre 6 a 8 veces su capacidad normal, y la vida
media del eritrocito puede disminuir hasta 15 a 20 días
sin llegar a anemia).
Esta disminución de la vida eritrocitaria
determina:
– un aumento de la formación de glóbulos rojos a
nivel medular: aumento de eritropoyesis.
– un aumento del catabolismo de la hemoglobina. La hemoglobina
liberada de los glóbulos rojos sufre metabolización
y determina un aumento de la bilirrubina indirecta, que determina
clínicamente la aparición de ictericia
(coloración amarillenta de piel y
mucosas).
El lugar de máxima remoción por
fagocitosis es el bazo.
Nos encontramos frente a un caso de hemólisis
crónica cuando este proceso de destruccion acelerada de
glóbulos rojos se mantiene en el tiempo, causando los
síntomas y signos
características del síndrome hemolitico
(véase más adelante).
Clasificación
de las hemólisis crónicas:
- De acuerdo al sitio de hemólisis: intra o
extravascular. - Patogénica: corpusculares (intrínsecas)
o extracorpusculares (extrínsecas). - Etiológica: heredadas o
adquiridas.
La mayor parte de las alteraciones intrínsecas
son hereditarias, y la mayor parte de las extrínsecas son
adquiridas. Excepciones a esta regla son la hemoglobinuria
paroxística nocturna*, el déficit de G6PD y el
daño
térmico. En investigación, el diagnóstico
diferencial de estas patologías se hace por transfusiones
cruzadas.
Clasificación según su
sitio:
La hemólisis puede ser extravascular o
intravascular. Cuando ocurre un proceso de hemólisis
extravascular los eritrocitos fagocitados sufren ruptura de su
membrana. La hemoglobina es degradada por enzimas lisosomales y
se recupera fierro y aminoácidos. El fierro es
transportado a la médula ósea para nueva
producción de hematíes. A su vez, cuando ocurre
hemólisis intravascular la hemoglobina libre se disocia en
dímeros a
y b , los
que se unen haptoglobina u oxidan a metahemoglobina. Luego estas
moléculas se disocian y liberan el grupo Hemo
para unirse a la albúmina y hemopexina, lo que permite la
captación del Hemo por los hepatocitos para recuperar el
fierro y para producir bilirrubina.
La hemólisis intravascular se manifiesta por:
Hemoglobinuria, Metahemalbuminemia, Ictericia, Hemoglobinemia,
Hemosiderinuria, Hemosiderinuria.
El paso final de la hemólisis intra y
extravascular será la conjugación de bilirrubina
por el hepatocito, excreción de ella a la bilis,
conversión de la bilis por parte de la flora intestinal en
urobilinógeno y urobilina, y por último la
excreción en la orina y heces.
En la hemólisis extravascular, al excederse la
capacidad del sistema monocítico macrofágico
aparecen alteraciones morfológicas de los hematíes
como microesferocitosis, células mordidas, eritrocitos
fragmentados y con inclusiones citoplasmáticas.
Además la regurgitación de hemoglobina libre al
plasma provoca disminución de la haptoglobina. En tanto,
en la hemólisis intravascular con destrucción de 20
a 40 ml de eritrocitos al día aparece una reducción
de la haptoglobina a niveles detectables y disminución de
la hemopexina. La depleción en ambos sistemas (intra y
extravascular) provoca aparición de hemoglobina libre en
el suero y orina, y aumento de la metalbúmina.
Clasificación patogénica:
- Corpusculares: aquí el defecto
está en los glóbulos rojos, al ser defectuosos
son eliminados de la circulación.
El defecto puede ser:
1. Enzimático: alteración cuantitativa o
cualitativa de enzimas que intervienen en el metabolismo del
glóbulo rojo; son poco frecuentes.
- Déficit de enzimas de la glicólisis:
déficit de piruvato kinasa. - Anomalías del metabolismo de
nucleótidos: déficit de pirimidin
5´nucleotidasa. - Déficit de enzimas de shunt pentosas y
metabolismo del glutatión: G6PD, glutatión
sintetasa, glutatión reductasa.
2. Hemoglobina: hay una alteración en la
molécula de la hemoglobina. Aquí entran las
hemoglobinopatías y las talasemias.
- Existen varias hemoglobinopatías; la
hemoglobinopatía más frecuente es la anemia de
células falciformes o hemoglobinopatías,
también llamada Drepanocitosis. Aquí hay un
aminoácido cambiado en la hemoglobina (hemoglobina S)
que altera la estructura
del glóbulo rojo adoptando forma de hoz. Estos
glóbulos rojos llamados falciformes aumentan la viscosidad
sanguínea determinando mayor de oclusión de vasos
pequeños que determina microinfartos. Se manifiesta
clínicamente por anemia crónica con episodios de
crisis
hemolíticas, crisis vasoclusivas (las más graves
son aquellas que ocluyen vasos cerebrales y óseos, pero
puede afectarse cualquier órgano).
Dentro del grupo de las hemoglobinapatías se
encuentra la anemia falciforme o drepanocítica causada por
la presencia de hemoglobina S, denominada de esta forma por la
característica forma en hoz que adoptan los eritrocitos
cuando disminuye su oxigenación. Es una afección
mayormente de la raza negra, y desde el punto de vista
patogénico, la hemoglobina S surge por la
sustitución de un ácido glutámico por valina
en una de las cadenas de globina de la hemoglobina. La hipoxia,
el frío, la acidosis, las infecciones, determinan una
desoxigenación que lleva a un aumento de la
falciformación. Esto determina crisis vasooclusivas, con
microinfartos óseos, renales, hepáticos, etc.; por
otra parte este fenómeno conduce a una mayor
hemólisis (crisis hemolíticas) y crisis
aplásicas.
Existen dos formas clínicas: la homocigota, que
presenta anemia hemolítica y fenómenos
vasooclusivos, y la heterocigota (o rasgo drepanocítico),
más frecuente, asintomática. En estos
últimos sólo se pone de manifiesto la enfermedad en
situaciones en que disminuye la presión
parcial de oxígeno.
En el hemograma encontramos una anemia
normocítica, normocrómica o ligeramente
macrocítica con reticulocitosis aumentada, y en el frotis
periférico, abundantes drepanocitos. El diagnóstico
se confirma mediante la electroforesis de hemoglobina, la cual
muestra un
componente mayoritario que migra algo por detrás de la
hemoglobina F con ausencia total de hemoglobina A normal. El
test de
falciformación apoya aún más el
diagnóstico ante una imagen
electroforética compatible.
– Las talasemias son
alteraciones en la hemoglobina por falta total o parcial de las
cadenas de globina. El 90% de la hemoglobina está
formada por el grupo y 4 cadenas de globina (2 alfa y 2 beta).
Cuando falta alguna cadena entonces surgen las talasemias.
Existen varias talasemias, se deben a mutaciones
genéticas según las cadenas afectadas, las
llamamos alfatalasemias, betatalasemias.
3. Defectos de membrana: esferocitosis
hereditaria, eliptocitosis,
acantocitosis y estomatocitosis. Anomalías en la
permeabilidad iónica: Hidrocitosis congénita y
Xerocitosis congénita.
La más frecuente de este grupo es la
esferocitosis hereditaria. Es una anemia hemolítica
crónica de herencia autosómica dominante con morfología
eritrocítica característica (esferocito), en la
cual la hemólisis es extravascular.
B. Extracorpusculares: aquí la
destrucción del glóbulo rojo es por presencia de
factores externos, del medio en que están. Como causas de
esta anemias se debe mencionar:
1. Hiperesplenismo: la función del bazo de
retener los glóbulos rojos alterados o viejos se extiende
también a los glóbulos rojos normales. En general
se debe a otras enfermedades
(hepatopatías, linfomas) que al tratarlas disminuye la
hemólisis.
2. Anemias hemolíticas inmunes: aquí el
organismo produce anticuerpos que actúan contra los
glóbulos rojos determinando la hemólisis. Esto
puede ocurrir, por ejemplo, luego de una transfusión en
que los glóbulos rojos transfundidos tienen algún
antígeno (sustancia que es considerada
extraña por el receptor y éste reacciona formando
anticuerpos). Otro ejemplo es el de la enfermedad
hemolítica del recién nacido, cuando existe una
incompatibilidad entre los glóbulos rojos de la madre y el
feto.
Pero a veces surgen anticuerpos formados por el propio organismo
(auto-anticuerpos) por fallas en los mecanismos que regulan el
sistema inmune. La formación de anticuerpos puede ser
secundaria a otras enfermedades (lupus, linfomas, infecciones
virales como HIV, las anemias inmunohemolíticas por
anticuerpos calientes pueden ser idiopáticas, por drogas o
secundarias a virus,
mycoplasmas, linfomas, LLcr, otras neoplasias, por
inmunodeficiencias o autoinmunes (lupus eritematoso
sistémico). Las anemias por anticuerpos fríos
comprenden el síndrome crioaglutinina idiopático o
secundario también a infecciones bacteriales: por protozoos
(malaria) o bacterias
(Clostridium).) o idiopáticas (no se determina la
causa).
C. Otras causas de la anemia hemolítica extracorpuscular
son:
– la causa mecánica – por ejemplo, los pacientes con
válvulas
protésicas cardíacas; éstas pueden lesionar
los glóbulos rojos circulantes.
– por tóxicos directos: algunas infecciones, algunos
agentes químicos (arsénico, cobre, plomo),
toxinas de animales
(arañas, ofidios).
– Las drogas
asociadas a hemólisis por oxidantes (que causan
déficit de G6PD) son:
Antibióticos: sulfas, nitrofuranos, dapsone,
ácido nalidíxico.
Antimaláricos: primaquina.
Piridium.
Doxorrubicina.
Son drogas asociadas a hemólisis por
mediación inmunitaria:
– Anticuerpos droga
específicos: penicilina, cefalosporinas, penicilinas
sintéticas – Combinaciones anticuerpo-hapteno:
quinina.
– Autoanticuerpos a antígenos Rh
(a
-metildopa).
– Complejo antígeno-anticuerpo:
stibofeno.
– Anticuerpo fijador de complemento:
estreptomicina.
– Químicos, drogas o venenos: oxidantes, no
oxidantes, asociados a hemodiálisis y uremia,
venenos.
– Físicos: daño térmico.
– Hipofosfemia.
– Hemoglobinuria paroxística nocturna.
- Enfermedad hepática: spur cell, déficit
de vitamina E en recién nacidos.
La anemia hemolítica crónica
(congénita) presenta anemia variable, desde
asintomática o con palidez cutáneo-mucosa,
debilidad, cansancio, palpitaciones, hasta serias expresiones
cardiovasculares. Hay ictericia variable, sin coluria ni prurito.
En las crisis hay periodos de compensación de
hemólisis con eritropoyesis acelerada o periodos de
desequilibrio por agentes precipitantes como el parvovirus B19.
Estos desequilibrios llevan a crisis aplásticas. Los
periodos de hemólisis acelerada y de carencia de folatos
también son críticos, llevando a crisis
hemolíticas y megaloblásticas respectivamente. La
esplenomegalia está generalmente presente, desde leve a
moderada y asintomática salvo en drepanocitosis, en que si
hay síntomas. La colelitiasis es frecuente
complicación que aumenta con la edad e intensidad de la
hemólisis, y su patogenia está dada por la
excreción de una bilis supersaturada por bilirrubina no
conjugada, con calcio ionizado y con pocos ácidos
biliares. Los cálculos son de un 40% de polímero de
bilirrubinato y sales de calcio, lo que les da coloración
negra. Además son habitualmente pequeños y pueden
ser radioopacos. Otro síntoma posible son las
úlceras crónicas de las extremidades inferiores,
poco frecuentes, características de esferocitosis
hereditaria y drepanocitosis, generalmente bilaterales,
recurrentes y con hiperpigmentación como secuela. Podemos
ver también alteraciones esqueléticas como
turricefalia, estriación de huesos frontales
y parietales, anomalías dentales y maxilares. (por la
hiperplasia de la médula ósea)
El cuadro podrá ser asintomático o
presentar anemia, ictericia y esplenomegalia. En períodos
de crisis hemolítica, se puede presentar con cuadro
llamado crisis hemolítica: fiebre,
escalofríos, dolor lumbar y/o abdominal, taquicardia.
Es importante también que el médico conozca los
antecedentes familiares y esté informado si el paciente
toma alguna medicación, ya que estos datos pueden
orientarlo hacia algún tipo de anemia
hemolítica.
El laboratorio orientará:
- Eritropoyesis compensatoria acelerada: en sangre
periférica existirá anemia normocítica
normocrómica, reticulocitos aumentados con índice
reticulocitario mayor a tres o más de 150000
reticulocitos por mm3, policromatofilia, punteado
basófilo, macrocitosis y microesferocitos. En la
médula ósea habrá hiperplasia eritroide y
la ferrocinética evidenciará intercambio
acelerado de fierro. - Destrucción acelerada de hematíes:
aparece disminución de la vida media del eritrocito y
aumento del catabolismo del grupo Hemo, que se denota en
aumento de la bilirrubina no conjugada y del
urobilinógeno. Además aumenta la LDH y existe
ausencia de haptoglobina sérica. - Hemólisis intravascular: muestra
hemoglobinemia, hemoglobinuria, hemosiderinuria, metalbuminemia
y disminución de hemopexina sérica. - Hemólisis extravascular: requiere analizar la
estabilidad de la hemoglobina con electroforesis de
hemoglobina, cuerpos de Heinz y pruebas de denaturación
de isopropil y térmica; y la estructura de membrana,
viendo fragilidad osmótica y autohemólisis.
Metabólicamente el análisis se concentra en pruebas
cuantitativas de G6PD y GSH y pruebas específicas de
enzimas. Las pruebas inmunes a realizar son la antiglobulina
humana (Coombs), titulación de crioaglutininas, niveles
de complemento y pruebas de Donath-Lansteiner. - Las formas de determinar destrucción celular
son indirectas o directas. Las indirectas son los cambios en el
hematocrito, en el porcentaje de reticulocitos o índice
reticulocitario, aumentos de la LDH o de la bilirrubina
indirecta. Las formas directas son los exámenes de
sobrevida globular con CR51, ferrocinética,
excreción de monóxido de carbono o de
urobilinógeno.
El diagnóstico diferencial requiere determinar la
real existencia de hemólisis. Condiciones asociadas a
anemia y reticulocitosis sin hemólisis son las
hemorragias, la recuperación de fallas nutricionales y la
recuperación de falla medular. Condiciones asociadas a
anemia e ictericia acolúrica son la eritropoyesis
ineficaz, hemorragia masiva a cavidad o parénquima,
invasión medular y mioglobinuria.
El Aumento del número de reticulocitos en un
paciente anémico es el indicador más útil de
la hemólisis, pues refleja la hiperplasia eritroide de la
médula ósea. (los reticulocitos se elevan
también en los pacientes que están perdiendo sangre
rápidamente, en los que tienen mieloptisis y en los que se
están recuperando de una depresión
de la eritropoyesis).
· Datos comunes de laboratorio a todas las
anemias hemolíticas: · Disminución de la
haptoglobina· Aumento de la eritropoyetina· Aumento
de la enzima LDH · Aumento de el índice
reticulociatario· Aumento de la bilirrubina no
conjugada· Signos de hiperfunción de la
médula ósea: · Leucocitosis ·
trombocitosis · Policromatofilia de los glóbulos
rojos · Frotis de sangre periférica suelen ser
anormales y puede aportar signos tanto de la propia
hemólisis como de su causa. No permite descubrir datos
patognomónicos, es un recurso de bajo coste que
proporciona pistas importantes para sospechar la presencia de
hemólisis y para el diagnóstico. · Los
hematíes pueden ser eliminados prematuramente de la
circulación por los macrófagos del bazo e
hígado: lisis extravascular (mas frecuente) siempre que
los hematíes resultan lesionados, se convierten
«extraños» o se vuelven menos deformables o
pueden romperse durante su tránsito por la sangre
hemólisis intravascular. En los pacientes con
hemólisis, la bilirrubina no conjugada nunca supera el
nivel de 4 a 5 mg/dL, salvo que haya deterioro de la
función hepática.
· La haptoglobina (es una alfa-globulina) que se
fija a la proteína de la hemoglobina (la globina). El
complejo hemoglobina-haptoglobina es depurado en cuestión
de minutos por el sistema mononuclear-fagocítico. En los
pacientes con hemólisis significativa, sea intravascular o
extravascular es característico un descenso de la
haptoglobina sérica. La síntesis
de haptoglobina está disminuida en los pacientes con
enfermedades hepatocelulares, y aumentada en los procesos
inflamatorios. · La hemólisis intravascular provoca
la suelta de hemoglobina en el plasma; la hemoglobinemia aumenta
paralelamente a la intensidad de la hemólisis. Si la
cantidad de hemoglobina liberada supera la capacidad de
fijación de la haptoglobina del plasma, la hemoglobina
libre restante atraviesa los glomérulos. Una vez filtrada,
la hemoglobina se reabsorbe en el túbulo proximal y es
catabolizada por las células tubulares; el hierro del
hemo resultante se incorpora a las proteínas
de depósito (ferritina y hemosiderina). La presencia de
hemosiderina en la orina, que se descubre tiñendo el
sedimento urinario con azul de Prusia, indica que existe una
considerable cantidad de hemoglobina libre circulante que se ha
filtrado en el riñón. Cuando se supera la capacidad
de absorción de las células tubulares aparece
hemoglobinuria. Hemoglobinuria es un signo de hemólisis
intravascular intensa. Síndrome hemolítico: las
principales manifestaciones clínicas son anemia, ictericia
y esplenomegalia de intensidad dependiente del grado de
hemólisis y de su forma de aparición (aguda,
crónica o episódica). La crisis hemolítica
suele acompañarse de fiebre con escalofríos y dolor
lumbar y/o abdominal, mialgias, astenia y adinamia. Si es muy
intensa puede producir un estado de
shock, ictericia intensa y/o emisión de orinas oscuras
(hemoglobinuria).
El tratamiento de la anemia hemolítica depende
del diagnóstico. Como medida general debe mantenerse una
médula ósea capaz de reaccionar al aumento de la
demanda por
eritrocitos, por lo que será necesario un aporte de fierro
y ácido fólico. Es importante también
determinar la necesidad de transfusión. En hemoglobinuria
paroxística*
nocturna o prótesis
valvulares se realiza suplemento con fierro y transfusión
si es necesario. La hemólisis extravascular por causas
congénitas crónicas se debe efectuar educación, aporte de
ácido fólico, tratamiento de crisis,
esplenectomía, colecistectomía y programar
transfusiones. La anemia hemolítica autoinmune por
anticuerpos calientes se trata con corticoesteroides,
inmunosupresores, esplenectomía, transfusión,
inmunoglobulina endovenosa y plasmaferesis. La anemia
hemolítica autoinmune por anticuerpos fríos aguda
es autolimitada y puede requerir transfusión en casos
severos. La anemia hemolítica autoinmune por anticuerpos
fríos crónica se trata con agentes alquilantes,
plasmaferesis, transfusión (riesgo de
complemento), evitar exposición
al frío y transfusiones frías, sin realizarse
esplenectomía ni administración de
corticoesteroides.
Hemoglobinuria
paroxística nocturna:
Es una enfermedad adquirida de la célula
madre pluripotente que cursa con hemólisis intravascular
por una susceptibilidad aumentada a la lisis por complemento; los
leucocitos y las plaquetas también están afectados.
Puede aparecer en pacientes con aplasia o evolucionar a aplasia,
mielodisplasia o leucemia aguda. Es una enfermedad rara que
afecta a personas jóvenes (25-45 años). Está
producida por una mutación somática, de causa
desconocida, que produce un defecto en la síntesis de una
molécula que sirve de anclaje para varias proteínas
de la membrana celular de los eritrocitos, leucocitos y
plaquetas. La ausencia de estas proteínas en el eritrocito
es la causa de su aumento de sensibilidad al
complemento.
Por el estudio de la médula se ha dividido en dos
formas: una predominantemente hemolítica, con hiperplasia
eritroide y reticulocitosis en sangre periférica y otra
pancitopénica. Un 30 por ciento de los casos tienen
antecedente de anemia aplásica y un 15 por ciento
harán una pancitopenia. La mediana de supervivencia es de
10 años o más, aunque su evolución y pronóstico es muy
variable.
La clínica es de una anemia hemolítica
crónica con ocasionales crisis de hemólisis
intravascular y hemoglobinuria (orinas muy oscuras) que a veces
se presentan durante el sueño. Un problema importante son
las trombosis, habitualmente venosas y que puede afectar a las
venas suprahepáticas (síndrome de Budd-Chiari) y
mesentéricas; en esta situación la clínica
es de episodios de dolor abdominal recurrente. Suelen tener
leucopenia y trombopenia. Debido a las pérdidas en orina
en los enfermos de larga evolución aparece una
ferropenia.
El diagnóstico se realiza con el test de Ham y
sacarosa que provocan la hemólisis por el complemento y
más recientemente, determinando la disminución o
ausencia de las proteínas de la membrana (CD59,
CD55).
El tratamiento se basa en medidas de soporte con
transfusiones, suplementos de fólico, prednisona y danazol
para la anemia. Tratamiento de la ferropenia si existe y
prevención de las trombosis o tratamiento anticoagulante
crónico una vez que ocurren. Otra opción es el
trasplante de médula ósea de un donante compatible,
que es el único tratamiento curativo y por ello, en todos
los pacientes debe realizarse un estudio de histocompatibilidad.
Está indicado en las "formas aplásicas" y en
pacientes jóvenes con complicaciones graves. La
asociación con la anemia aplásica implica que
también se use tratamiento inmunosupresor con ATG,
pudiéndose corregir la pancitopenia en muchos casos, pero
con persistencia de la clona anormal, del riesgo
trombótico y la posible reaparición de la
pancitopenia o la evolución a mielodisplasia o
leucemia.
Patogenia. La alteración molecular afecta
principalmente a la espectrina que es responsable de anclar la
doble capa de lípidos a
la red del
citoesqueleto básico. Alrededor del 50 % de los pacientes
tiene también un defecto de anquirina, una proteína
que forma un puente entre la proteína 3 y la
espectrína. Los pacientes con herencia recesiva del
déficit de anquirina tienen una anemia más intensa
que aquellos que heredan el defecto de forma dominante. Cuando
estas proteínas son defectuosas, la doble capa de
lípidos no está bien sujeta y parte de ella
desaparece dando lugar a una célula más redonda y
menos deformable. Debido a su forma y su rigidez, los esferocitos
no pueden atravesar los intersticios esplénicos,
especialmente los que limitan con los senos venosos del bazo, y
quedan expuestos a un ambiente donde
no puede mantenerse su elevado metabolismo basal, lo que provoca
nuevas pérdidas de la superficie de la
membrana.
Clínica: Anemia, esplenomegalia e ictericia
(ictericia hemolítica congénita) que obedece al
aumento de la concentración de bilirrubina no conjugada
(de reacción indirecta) en el plasma. Es frecuente la
litiasis por cálculos pigmentarios, incluso en la
niñez. En los huesos largos se observa hiperplasia
eritroide compensadora de la médula ósea
acompañada de expansión de la médula hacia
el centro de la diáfisis y, en ocasiones, de eritropoyesis
extramedular, lo que a veces da lugar a la formación de
masas paravertebrales visibles en la radiografía de
tórax. Como la capacidad de la médula ósea
para aumentar la eritropoyesis es de seis a ocho veces lo normal
y esto supera habitualmente la intensidad de la hemólisis
en esta enfermedad, la anemia suele ser leve o moderada y puede
incluso faltar. La compensación puede quedar interrumpida
por episodios de hipoplasia eritroide desencadenados por las
infecciones (ejemplo: parvovirus). En ocasiones aparecen
úlceras crónicas de las piernas parecidas a las que
se observan en la anemia de células falciformes. La
alteración eritrocitaria característica es el
esferocito. El volumen
corpuscular medio (VCM) suele ser normal o algo bajo.
Diagnóstico: · Prueba de solución
isotónica salina: mide la fragilidad osmótica de
los hematíes expuestos a soluciones
hipotónicas, las cuales provocan la entrada de agua en el
hematíe (los eritrocitos se lisan). Los esferocitos tienen
un cociente superficie/volumen disminuido y no tienen mucha
capacidad para captar agua y por tanto se usan en una
concentración de solución salina más elevada
que los hematíes normales.
· Microscópico: los esferocitos son
células pequeñas sin palidez central.
. Tratamiento: Esplenectomía.
Trastorno que se hereda como un rasgo autosómico
dominante y que afecta a 1 por 4000 ó 5000 habitantes. La
forma ovalada se adquiere cuando los hematíes se deforman
al atravesar la microcirculación y ya no recuperan su
forma bicóncava inicial. En la mayoría de los
afectados esto se debe a una alteración estructural de la
espectrina eritrocitaria que da lugar a un ensamblaje deficiente
del citoesqueleto. Algunos tienen déficit de la
proteína 4.1 de la membrana eritrocitaria, que es
importante para estabilizar la unión de la espectrina con
la actina del citoesqueleto; los homocigotos con ausencia total
de esta proteína tienen una hemólisis más
intensa. La inmensa mayoría de los pacientes sólo
tiene una hemólisis leve, con cifras de hemoglobina de
más de 12 mg/L, menos del 4 % de reticulocitos, niveles
bajos de haptoglobina y supervivencia de los hematíes
justo por debajo de los límites
normales. En un 10 a 15 % de pacientes las alteraciones de
hemólisis es considerablemente mayor, la supervivencia
media de los hematíes es tan breve como 5 días y
los reticulocitos se elevan hasta el 20 %. Los niveles de
hemoglobina rara vez descienden por debajo de 9 a 10 mg/L. Los
hematíes se destruyen preferentemente en el bazo, que es
de gran tamaño en los pacientes con hemólisis
franca. La esplenectomía corrige la hemólisis.
Diagnóstico: · Haya o no anemia, se observa
hematíes elípticos, con un cociente axial
(anchura/longitud) menor de 0.78. La intensidad de la
hemólisis no guarda correlación con el porcentaje
de eliptocitos. La fragilidad osmótica suele ser normal,
pero puede estar aumentada en los pacientes con hemólisis
franca.
Tratamiento: La mayoría de los pacientes tiene
esplenomegalia. La esplenectomía disminuye pero no corrige
del todo el proceso hemolítico. Defectos
enzimáticos de los hematíes. El hematíe
tiene que obtener el ATP por la vía de Embden-Meyerhof
para poder manejar
la bomba de cationes que mantiene el medio iónico
intraeritrocitario. También se necesita para mantener al
hierro de la hemoglobina en estado ferroso (Fe2+) y quizá
para renovar los lípidos de la membrana eritrocitaria. Un
10 % aproximadamente de la glucosa que consumen los
hematíes se metaboliza a través de la vía de
la hexosa-monofosfato.
Defectos de la vía
de Embden-Meyerhof:
Las alteraciones morfológicas se deben a
alteraciones secundarias al defecto enzimático.
Hematíes más rígidos y secuestrados
más fácilmente por el sistema mononuclear
fagocítico. Algunos de estos déficit de las enzimas
glucolíticas, como la piruvatocinasa (PK) y la hexocinasa,
son exclusivas del hematíe. En otros trastornos, el
déficit enzimático es más extenso. Las
personas con déficit de isomerasa de triosafosfato tienen
niveles bajos de esta enzima en los leucocitos, las
células musculares y el líquido
cefalorraquídeo. Además, están afectados por
un proceso neurológico progresivo. Algunos pacientes con
déficit de fosfofructocinasa tienen una miopatía.
Alrededor del 95 % de todos los defectos conocidos de las enzimas
glucolíticas se deben al déficit de PK, y un 4 % al
déficit de isomerasa de glucosa-fosfato. Los restantes son
extraordinariamente raros. El déficit de PK se debe a la
sustitución de aminoácidos. Algunas de esas
sustituciones dan lugar a reacciones disminuidas con el sustrato
(fosfoenolpiruvato) con una molécula potenciadora
(fructosa 1,6-difosfato), o con el ADP. Por eso, las
manifestaciones clínicas y los datos de laboratorio son
muy variables
dentro de la población de sujetos afectados por el
déficit de PK. La mayoría de ellos son
heterocigotos compuestos que han heredado un defecto
enzimático distinto de cada padre. La mayoría de
los defectos de las enzimas glucolíticas se heredan de
forma recesiva.
Manifestaciones clínicas. Los pacientes con
hemólisis intensa suelen consultar en la primera infancia por
anemia, ictericia y esplenomegalia.
Datos de laboratorio: anemia normocítica –
normocrómica con reticulocitosis. Cuando hay
déficit de PK, en sangre periférica se ven
eritrocitos de formas abigarradas, incluso espiculados. Se ha
utilizado el nombre de "anemia hemolítica congénita
no esferocítica" para estos trastornos. A diferencia de la
esferocitosis hereditaria, la fragilidad osmótica suele
ser normal.
Diagnóstico: Para el diagnóstico de este
grupo de anemias se necesitan análisis enzimáticos
específicos.
Tratamiento: La mayoría de los pacientes no
precisa tratamiento. Quienes tienen hemólisis intensa
deben tomar diariamente suplementos de ácido fólico
(1 mg/día). Se pueden necesitar transfusiones de sangre
durante una crisis hipoplásica. Los pacientes con
déficit de PK mejoran a veces con la esplenectomía,
pues con ella puede verse un marcado aumento de los reticulocitos
circulantes. Los pacientes con déficit de isomerasa de
glucosa-fosfato también pueden mejorar después de
la esplenectomía. Defectos en la vía de la
hexosa-monofosfato. El hematíe normal posee una
dotación suficiente para estar protegido contra los
agentes oxidantes. Durante la exposición a un
fármaco o agente tóxico capaz de generar radicales
de oxígeno, la cantidad de glucosa que se metaboliza a
través de la vía de la hexosa-monofosfato aumenta
normalmente varias veces. De esta forma se regenera el
glutatión reducido y se protege de la oxidación a
los grupos
sulfhidrilo de la hemoglobina y a la membrana de los
hematíes. Los individuos con defectos heredados de la
vía de la hexosa-monofosfato no pueden mantener en sus
hematíes un nivel suficiente de glutatión reducido.
Como consecuencia de ello, los grupos sulfhidrilo de la
hemoglobina se oxidan, y la hemoglobina tiende a precipitar
dentro del hematíe formando los cuerpos de Heinz. El
más frecuente es el déficit de G6PD, un proceso que
afecta a 200 millones de personas en todo el mundo. En casi todos
los casos de déficit de G6PD la alteración consiste
en la sustitución de una o más bases, lo que va
seguido del cambio de un
aminoácido por otro, pero no de una deleción de la
proteína. Como pruebas de que existen alteraciones
estructurales están las diferencias en la movilidad
electroforética, la cinética de las enzimas, el
pH
óptimo y la estabilidad al calor. Estas
diferencias justifican la gravedad clínica tan variable,
que va desde una anemia hemolítica no esferocítica
sin estrés
oxidante demostrable pasando por una anemia hemolítica que
sólo se manifiesta ante un estímulo oxidante leve a
intenso, hasta la ausencia completa de alteraciones
clínicas detectables. La G6PD normal se conoce como tipo
B. Alrededor del 20 % de las personas de origen africano tienen
una G6PD (llamada A+) que se distingue en un solo
aminoácido y que puede descubrirse por electroforesis,
pero que funcionalmente es normal. Entre las variedades de G6PD
clínicamente importantes, la G6PD A(-) se encuentra
principalmente en los individuos con antepasados originarios de
África central. La G6PD de tipo A- tiene la misma
movilidad electroforética que la de tipo A +, pero es
inestable y su cinética es anormal. El gen de la G6PD
está situado en el cromosoma X. La mayoría de las
mujeres son portadoras asintomáticas. Las mujeres en
quienes casualmente se descubre un elevado porcentaje de
hematíes deficitarios en esta enzima se parecen a los
varones homocigotos. Normalmente, la actividad de la G6PD
desciende en un 50 % durante los 120 días que dura la vida
de los hematíes. Los individuos de la variedad A- pueden
tener en circunstancias normales una supervivencia de los
hematíes ligeramente abreviada, pero no presentan anemia.
Los problemas
clínicos aparecen solamente cuando las personas afectadas
se someten a alguna forma de estrés ambiental. Lo
más frecuente es que los episodios de hemólisis
sean desencadenados por infecciones virales y bacterianas.
Además, los fármacos y agentes tóxicos que
amenazan con oxidar a los hematíes producen
hemólisis en los individuos con déficit de G6PD. De
ellos, las sulfamidas, los antipalúdicos y la
nitrofurantoína son los que más a menudo se
encuentran como responsables. Finalmente, la acidosis
metabólica puede desencadenar un episodio de
hemólisis en los sujetos con déficit de G6PD.
Diagnóstico: Datos de laboratorio. El paciente puede
experimentar una crisis hemolítica aguda horas
después de exponerse a un estrés oxidante. En casos
graves, pueden aparecer hemoglobinuria y colapso vascular
periférico. Como la población formada por los
hematíes más viejos es la única que se
destruye rápidamente, la crisis hemolítica tiende a
cesar espontáneamente, aunque continúe la
exposición al oxidante. Durante la fase aguda de la
hemólisis, el descenso brusco del hematocrito se
acompaña de elevación plasmática de la
hemoglobina y la bilirrubina no conjugada, junto con un descenso
de la haptoglobina del plasma. La oxidación de la
hemoglobina da lugar a la formación de cuerpos de Heinz,
que se descubren en la tinción supravital, como la del
violeta de genciana. Los cuerpos de Heinz son eliminados
enseguida por el bazo, dando lugar a la formación de
«hematíes mordidos», es decir, eritrocitos que
han perdido una parte periférica de la célula.
Varias mordidas acaban produciendo fragmentos de hematíes.
Los individuos con la forma mediterránea del
déficit de G6PD tienen una enzima más inestable y,
por tanto, una actividad enzimátíca mucho menor en
general que los individuos con la variedad A-. Como consecuencia
de ello, las manifestaciones clínicas son más
acusadas. tratamiento: prevención de exposiciones a
factores desencadenantes de las crisis (habas, drogas,
infecciones, acidosis, etc.).
Las talasemias son un grupo muy heterogéneo de
anemias hereditarias caracterizadas por la disminución o
ausencia total de la síntesis de una o varias cadenas de
la hemoglobina.
Se debe a la herencia de uno o dos alelos
patológicos de uno o varios genes de los cromosomas 11 y
16 (todos recibimos dos copias de un gen, una copia procedente
del padre y otra de la madre, a cada una de esas copias se le
llama alelo). Los genes de la talasemia están muy
distribuidos por todo el mundo, no obstante se encuentra
mayoritariamente en el litoral mediterráneo, gran parte de
África, Oriente medio, subcontinente indio y Sudeste
asiático. Probablemente sea la enfermedad genética
más frecuente.
La hemoglobina (Hemoglobina) del adulto
normal está constituida por un grupo hemo (transporta el
hierro) y 4 cadenas de globina. Dichas cadenas de globina se
distribuyen así: 97% HemoglobinaA1 (2 cadenas a
y 2 cadenas b ), 2,5% de HbA2 (2 cadenas a y 2 cadenas
d ) y Hb F (2 cadenas a y 2 cadenas g , la predominante en el
feto y en el recién nacido). Las cadenas alfa y beta son
las más importantes en la vida postnatal.
Según qué cadena de globina
esté sintetizada en menor cantidad (aunque siempre globina
de características normales) se llamará talasemia
alfa (a ) o talasemia beta (b ).
Y según la severidad del cuadro:
talasemia mayor (se heredan las dos copias del gen con una
alteración importante en cada copia o alelo), intermedia
(se heredan dos copias con dos alteraciones moderadas o una
alteración importante y una moderada) o minor
(también conocida como rasgo talasémico, se debe a
la herencia de un alelo alterado y otro normal).
El diagnóstico se hace por
electroforesis de la Hb (estudia la cantidad de las distintas
hemoglobinas).
Es muy importante estudiar a la familia
para encontrar el origen del alelo patológico y así
poder proporcionar consejo genético, ya que ha de
indicarse a los padres que la probabilidad de
que la enfermedad aparezca en los futuros hijos es del 25%. Y,
además, porque los padres y el 75% de los hermanos
tendrán alguna forma de talasemia minor y pueden ser
diagnosticados
erróneamente de anemia ferropénica (cuando
realmente no necesitan hierro).
BETA-TALASEMIA HOMOCIGÓTICA (ANEMIA DE COOLEY
O TALASEMIA MAYOR)
Severa anemia microcítica,
hipocrómica y hemolítica (se destruyen los
hematíes), que es rápidamente progresiva durante el
segundo semestre de la vida. Falla la síntesis de la
cadena beta y de forma característica tienen aumentada la
Hb F.
Requieren repetidas transfusiones (como
objetivo
general mantener la Hb por encima de 10g/dl) para evitar la gran
debilidad y la descompensación cardíaca.
Frecuentemente requieren extirpación del bazo.
Presentan hipertrofia del tejido
hematopoyético (formador de las células
sanguíneas): la cortical ósea se adelgaza (porque
se expande la médula ósea) lo que conduce a
fracturas óseas patológicas, falta de
neumatización ("aireación") de los senos maxilares,
los huesos de la cara y el cráneo se deforman dando lugar
a una cara peculiar (prominencia de los dientes incisivos
superiores, separación de las órbitas), aumenta el
tamaño del hígado y el bazo.
Tienen hemólisis aumentada (los
hematíes que contienen Hb alterada son destruidos
masivamente). Desarrollan hemosiderosis (depósito en todos
los tejidos del
hierro liberado tras la hemólisis) que se trata con un
fármaco que aumenta la eliminación del hiero libre
(desferroxiamina). Y es frecuente la presencia de cálculos
biliares por la hemólisis crónica.
Adquieren un color
pardo-verdoso por la anemia, la ictericia (la hemólisis
libera bilirrubina que produce un color amarillo en la piel y
mucosas) y la hemosiderosis ( por depósito en la piel del
hierro liberado tras la rotura del hematíe). Se detiene el
crecimiento, se retrasa la pubertad. Y
finalmente se produce un fallo cardíaco.
El trasplante alogénico de
médula ósea supone la curación, pero es una
técnica no exenta de complicaciones y que requiere un
donante compatible y no afecto de la enfermedad. El futuro, como
en otras enfermedades, está en la terapia
génica.
OTROS SÍNDROMES
BETA-TALASÉMICOS
Talasemia intermedia. Forma menos grave.
Requieren menos transfusiones, pero pueden desarrollar
hemosiderosis. Presentan una anemia leve, una media de 2-3 g/dl
por debajo del nivel correspondiente a la edad del
paciente.
Talasemia minor o Rasgo talasémico.
Forma de portador oculto, generalmente asintomática. Pero
se pueden confundir con anemias ferropénicas leves y
tratarse erróneamente con hierro.
ALFA-TALASEMIA
La cadena alfa de la Hb viene determinada
por 4 genes y por lo tanto existen 4 formas de alfa-talasemia
según falte 1,2,3 ó 4 genes.
Si falta un solo gen da lugar a un
portador oculto. Éstos tan sólo presentan
microcitosis (volumen corpuscular medio pequeño). Es el
caso del 25% de los norteamericanos de origen
africano.
Si faltan 2 genes aparece el rasgo
talasémico que presenta anemia microcítica leve,
frecuente en poblaciones mediterráneas y
asiáticas.
Cuando faltan 3 genes se produce una
talasemia intermedia y si faltan los 4 genes se produce la forma
más grave, nacen muertos o si no mueren poco
después de nacer, precisan de muchas
transfusiones.
Como falla la síntesis de la cadena
alfa, la Hb A y la Hb F disminuyen y en su lugar aumentan la Hb
de Bart (4 cadenas g ) o la Hb H ( 4 cadenas b ). La Hb de Bart
aparece fundamentalmente en los recién nacidos con formas
muy graves y la Hb H es más frecuente en países
asiáticos, Grecia e
Italia ( es muy
rara en España).
Clínicamente es similar a la
beta-talasemia.
OTRAS TALASEMIAS
Numerosas según la cadena afectada
en su síntesis: persistencia hereditaria de Hb F,
talasemia con Hb Lepore, beta-talasemia falciforme, talasemia con
Hb E.
Clasificación:
La anemia puede ser debida a diferentes causas y estas
se relacionan muy bien con las variaciones de forma y
tamaño de los Glóbulos Rojos (G.R.). Este
tamaño es diferente según la causa productora de la
anemia. El tamaño de los G.R. viene determinado por un
parámetro analítico llamado Volumen Corpuscular
Medio (VCM) y que permite clasificar a las anemias en:
A) Anemia microcítica (VCM < 80 fl)
Anemia ferropénica. Por falta de
hierro
Hemoglobinopatías: Talasemia minor.
Anemia secundaria a enfermedad
crónica.
Anemia sideroblástica.
B) Anemia normocítica (VCM 80 – 100
fl)
Anemias hemolíticas.
Aplasia medular.
Invasión medular.
Anemia secundaria a enfermedad
crónica.
Sangrado agudo.
C) Anemia macrocítica (VCM > 100
fl)
1) HEMATOLÓGICAS.
Anemias megaloblásticas.
Anemias aplásicas.
Anemias hemolíticas. (Crisis
reticulocitaria).
Síndromes mielodisplásicos.
2) NO HEMATOLÓGICAS.
Hepatopatía crónica.
Hipotiroidismo.
Hipoxia.
CLÍNICA
La anemia produce en el organismo una serie de
trastornos de tipo general que no coinciden con una enfermedad
concreta y que se podrían resumir en la siguiente
tabla:
Manifestaciones generales.
- Cansancio.
- Disminución del deseo sexual.
- Manifestaciones cardio – circulatorias.
- Palpitaciones.
- Fatiga tras el esfuerzo.
- Tensión baja.
- Inflamación en los tobillos.
Manifestaciones neurológicas.
- Dolor de cabeza.
- Mareo, vértigo.
- Somnolencia, confusión,
irritabilidad. - Ruidos en los oídos.
Manifestaciones ginecológicas.
- Alteraciones menstruales.
Manifestaciones en la piel.
- Palidez.
- Fragilidad en las uñas.
- Caída del cabello.
En casos graves y/o agudos.
- Piel fría y húmeda.
- Disminución del volumen de orina.
- Dolor en el pecho (ángor).
Otros síntomas y signos específicos
según el tipo de anemia y/o factor causal.
DESCRIPCIÓN DE LAS PRINCIPALES
ANEMIAS
ANEMIAS FERROPÉNICAS:
Se trata de una anemia por falta de hierro. Esta falta
de hierro puede ser originada por:
Aumento de las perdidas de sangre:
Regla abundante, sangrado digestivo, sangre en orina,
etc.
Aumento de las necesidades:
Hay circunstancias pasajeras en las que el organismo
necesita un mayor aporte de hierro y, sin embargo, éste no
aumenta en la dieta: Embarazo, lactancia,
crecimiento etc.
Disminución en la absorción
intestinal:
Operados de estómago, diarrea y
otras enfermedades del aparato
digestivo.
Alimentación escasa:
Leche sin suplementos, dieta pobre en proteínas
(carne, pescado etc.).
TALASEMIAS (Hemoglobinopatías)
Es una forma de anemia originada porque la hemoglobina
es defectuosa y, por tanto, no cumple su función que es la
de transportar el oxígeno. Es una enfermedad hereditaria y
se debe a un trastorno genético.
ANEMIA SECUNDARIA A ENFERMEDAD CRÓNICA
La anemia está provocada por una enfermedad
preexistente de tipo crónico a nivel digestivo, renal,
etc.
ANEMIA HEMOLÍTICA
Es la producida por un trastorno inmunológico que
da como resultado la creación de células semejantes
a los Glóbulos Rojos que compiten con estos, bien
destruyéndolos o bien suplantando su
función.
Ejemplos: Transfusiones de sangre no compatible,
sustancias tóxicas, etc.
APLASIA MEDULAR
Trastorno de la médula que origina una
alteración en el proceso de formación de los
Glóbulos Rojos haciendo que éstos presenten formas
inmaduras y tengan, por tanto, su función
alterada.
ANEMIA MEGALOBLÁSTICA
Se produce por la falta de uno o dos de los elementos
que intervienen en la formación de los Glóbulos
Rojos: el ácido fólico y la vitamina
B12.
Como en el caso anterior, la falta de estos elementos
está originada bien por un déficit de los alimentos que los
poseen o bien por una pérdida debida a trastornos
digestivos.
CUANDO ACUDIR AL ESPECIALISTA:
DERIVACIÓN URGENTE.
En caso de anemia aguda.
Toda anemia aguda con alteraciones
circulatorias.
Anemia por sangrado agudo con dificultad para el
control de la
hemorragia y/o que necesite tratamiento de transfusión
(Htc < 25%; Hb < 7 – 8 g/dl).
Clínica de crisis aguda de
hemólisis.
En caso de anemia crónica.
Mala tolerancia
clínica y/o hemodinámica por agudización de
la enfermedad de base o por factores de agravamiento (en general
se toleran bien cifras de Hb bajas del orden del 7 – 8
g/dl).
NO URGENTE, PERO DEBE DE IR AL ESPECIALISTA
Anemias microcíticas.
Anemias sideroblásticas.
Anemia por enfermedad crónica de origen no
aclarado y/o tratable en el nivel de Atención Primaria.
Anemias normocíticas.
Toda anemia hemolítica.
Toda anemia con sospecha de afectación de
médula ósea. (Afectación de más de
una serie celular hematológica).
Anemia por enfermedad crónica de causa no
aclarada y/o no tratable en el nivel de Atención
Primaria.
Anemias macrocíticas.
Anemia megaloblástica para estudio
etiológico e inicio de tratamiento específico. Toda
anemia con sospecha de afectación de médula
ósea. (Afectación de más de una serie
celular hematológica ).
– Harrison. Principios de
Medicina
Interna. Décimoquinta Edición. Editorial McGraw – Hill
Interamericana, S.A.U, Madrid 2002.
Págs. 787 – 819
Farreras. Medicina Interna. Decimotercera
Edición. Editorial Mosby/Doyma libros. Madrid
1995. Págs. 1621 – 1671; 1765 – 1761.
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Realizado por:
Jesús Carlos Pizarro
Martínez