Procesamientos posteriores a la etapa de adquisición de señales nerviosas

Procesamientos
posteriores a la etapa de adquisición
de señales
nerviosas en dispositivos implantables neuronales

1. Resumen
2. Introduction
3. Descripción de las características de las
   señales a procesar
4. Presentación de los sistemas
5. Conclusiones
6. Referencias

Resumen—

Se pretende
mostrar la importancia y dificultad de los diferentes métodos de
la amplificación, filtrado y acondicionamiento de la
señal proveniente de células
nerviosas para el posterior procesamiento y
decodificación. Se ha hecho una revisión
bibliografica del tema, se presentan y analizan dos
artículos actuales y representativos.

Index Terms—
Procesamiento de señales nerviosas, amplificadores de
ultra bajo consumo y
ultra bajo ruido

1. or siglos los
   hombres han realizado un gran esfuerzo por intentar
   comprender el sistema
   nervioso y desarrollar tratamientos para este tipo de
   problemas.
   Benjamín Franklin investigo el uso de corrientes
   eléctricas para superar parálisis [1], pero no
   fue hasta antes del siglo pasado que las investigaciones a nivel celular fueron
   realmente posibles.

   A principio de
   los años 50, el uso de microelectrodos en conjunto con
   el registro
   electrónico y el procesamiento de la señal
   permitieron realizar estudios significativos del sistema
   nerviosos central a nivel celular. Fue así que
   gradualmente se fue aprendiendo trabajando con una sola
   neurona,
   electrodos insertados en la corteza cerebral registraban gran
   cantidad de información del sistema nervioso,
   especialmente en las áreas sensoriales. Sin embargo
   fue claro que utilizar "arrays" de electrodos, posiblemente
   grandes serían necesarios para comprender el
   procesamiento de señales en las complejas redes
   neuronales.

   En el correr
   de los años 60 se desarrollaron dispositivos
   implantables para tratar la sordera y la ceguera, utilizando
   "arrays" de electrodos metálicos. La colocación
   de los electrodos fue muy difícil en aquellos primeros
   experimentos
   y toda la electrónica era externa, pero con el
   tiempo
   información sobre estímulos apropiados y
   respuestas fisiológicas fueron obtenidas.

   Sin embargo,
   sistemas
   completos que se acercasen a un implante definitivo estaban
   lejos en el tiempo, en muchos casos se tenían
   problemas con los electrodos, el encapsulado y la
   electrónica. Rápidamente la investigación se encauso en comprender
   la fisiología y los requerimientos de
   hardware
   para fabricar dispositivos eficientes y
   prácticos.

   Hoy día
   las prótesis neurales están emergiendo y
   haciendo verdaderos milagros en ayudar a las personas. La
   información proveniente de las señales neurales
   obtenidas del sistema nervioso periférico son
   utilizadas para desafiantes aplicaciones en la
   estimulación eléctrica funcional. Por ejemplo,
   en pacientes con daño en la espina dorsal, es posible
   detectar las intenciones del paciente y estimular la zona
   deseada haciendo una especie de "by-pass" o controlar una
   prótesis en personas amputadas.

   Otro ejemplo
   es el uso de la información sensorial obtenida de los
   sensores
   naturales para proveer una especie percepción física como puede
   ser el calor o la
   suavidad. Algunas características comunes en este tipo
   de señales son su baja amplitud en el rango de
   y un rango de
   frecuencias desde los 100Hz hasta los 5000Hz [2]. Ambos
   parámetros hacen el diseño de un circuito integrado para
   registrar la actividad neuronal un gran
   desafío.

   Comúnmente en neurociencia se asume que el
   cerebro
   codifica la información en la tasa de impulsos
   generados por las neuronas, esto es el número de
   potenciales de acción o "spikes" en un determinado
   intervalo de tiempo [3]. Consecuentemente, lograr distinguir
   en la señal obtenida lo que es realmente actividad de
   estos potenciales de acción a lo que es ruido se
   considera el primer paso para la decodificación de la
   actividad neuronal.

2. INTRODUCCION

   Debido a la
   importancia de los "spikes", o también conocidos como
   potenciales de acción, es conveniente realizar unos
   breves comentarios cualitativos acerca de cómo se
   producen. Mientras una neurona no esta enviando señal,
   se dice que esta en reposo. Al estar en reposo, su potencial
   interior es negativo con respecto al exterior.

   Aunque las
   concentraciones de los diferentes iones tratan de
   equilibrarse a ambos lados de la membrana celular, esto no es
   posible ya que ésta es semipermeable. En el estado
   de reposo, los iones de potasio (K+) pueden atravesar
   fácilmente la membrana, mientras que para los iones de
   cloro (CL-) y de sodio (Na+) es más difícil
   pasar.

   Por otro lado
   las moléculas proteicas, cargadas negativamente (A-)
   en el interior de la neurona, no pueden atravesar la
   membrana. Además de estos canales selectivos, existe
   una bomba (llamada bomba de sodio-potasio ATPasa) que utiliza
   energía para sacar 3 iones de sodio por cada 2 iones
   de potasio que bombea al interior de la neurona, lo que
   vuelve al interior más negativo respecto al
   exterior.

   Finalmente
   cuando se equilibran estas fuerzas, se obtiene un potencial
   de reposo entre el interior y el exterior de la
   célula de aproximadamente -70mV. En este estado de
   reposo hay relativamente más iones de sodio en el
   exterior de la neurona, y más iones de potasio en su
   interior. En la figura 1. se observan las distintas
   concentraciones iniciales y los procesos
   descritos anteriormente.

   

   Fig. 1.
   Esquema de la concentración de elementos que
   participan en la generación del potencial de
   acción, en dentro y fuera de la célula. Extraida de UW Computing &
   Communications Faculty, http://faculty.washington.edu

   Por otra parte
   el potencial de acción (también conocido como
   "impulso", "espiga" o "spike" en inglés) es una explosión de la
   actividad eléctrica creada por una corriente
   despolarizadora y señala lo que sucede cuando la
   neurona transmite información por el axón lejos
   del cuerpo celular como puede verse en la figura
   2.

   

   Fig. 2.
   Esquema de una neurona, se observa el cuerpo neuronal o soma,
   el axón y dendritas y como se conduce el potencial de
   acción.

   Este potencial
   de acción activa los mecanismos de producción, transporte
   y liberación de neurotransmisores hacia el sitio de
   sinapsis, los cuales se utilizan para comunicarse con
   células adyacentes. Esto significa que cuando un
   evento (estímulo) hace variar el potencial de reposo y
   la despolarización alcanza un voltaje umbral cercano a
   los -55 mV, la neurona lanza un potencial de acción.
   Si la neurona no alcanza este umbral crítico, no se
   producirá el potencial de acción.

   Cabe aclarar
   que cuando se alcanza el umbral, siempre se produce un
   potencial de acción estándar, es decir para
   cualquier neurona dada el potencial de acción es
   siempre el mismo. Este
   fenómeno se produce por el intercambio de iones a
   través de la membrana celular.

   En la figura
   3. se observa la señal junto con el proceso.
   Primero un estímulo abre los canales de sodio por lo
   que los iones de sodio entran rápidamente a la neurona
   volviéndose cada vez más positiva y se comienza
   a despolarizar hasta llegar al punto de máximo
   potencial el cual es de aproximadamente 30 mV. Luego se
   comienzan a cerrar los canales de sodio y se abren canales de
   potasio, los cuales son más lentos. Esto revierte la
   despolarización llegando por debajo de los -70 mV
   produciendo lo que se conoce como hiperpolarización
   debido a que los canales de potasio tardan en cerrarse. Esto
   trae aparejado un período refractario durante el cual
   no se producirá otro potencial de acción
   estándar, posteriormente la neurona vuelve al estado
   de reposo habitual.

   Lo que se
   busca al implantar electrodos en la corteza cerebral es
   poder
   medir la señal eléctrica que viaja por el
   axón.

   

   Fig. 3.
   Esquema del potencial de acción con las diferentes
   etapas. Extraida de UW Computing & Communications
   Faculty, http://faculty.washington.edu

   Hoy día
   junto con los electrodos que se implantan se integran
   circuitos
   amplificadores especiales los cuales adecuan la señal
   para ser entregada al ADC (Analog to Digital Coverter). La
   integración de estos amplificadores de
   ultra bajo ruido, y ultra bajo consumo viene creciendo ya que
   cada vez los "arrays" de electrodos son más
   grandes.

   Algunos
   incluso ya realizan un prefiltrado y detección de
   "spikes" para facilitar la selección de los picos y la
   reducción de los datos a
   trasmitir a las etapas posteriores de
   procesamiento.

   Aquí
   serán estudiados y presentados dos trabajos bastantes
   representativos de las técnicas que se utilizan en estos
   amplificadores.

   Si bien
   existen otros circuitos para tratar la señal obtenida
   de los electrodos, tienen un nivel de ruido térmico
   inaceptable o su consumo es muy elevado como para ser
   totalmente implantado en grandes cantidades. Si la
   disipación de potencia
   es grande los tejidos que
   rodeen al implante sufrirán un aumento de temperatura y serán
   dañados.

   A modo ejemplo
   un flujo de calor de solamente 80 mW/ puede causar necrosis muscular en los
   tejidos [4]. En lo que respecta al ruido, la baja amplitud de
   las señales a amplificar hace de el ruido propio del
   amplificador uno de los parámetros mas importantes a
   considerar en el proceso de diseño.

3. DESCRIPCIÓN DE LAS CARACTERISTICAS DE LAS
   SEÑALES A PROCESAR
4. PRESENTACION DE LOS SISTEMAS

1. primer
   trabajo

El primer trabajo a
presentar cuyo articulo tiene como título: "A Low-Power
Low-Noise CMOS Amplifier for neural Recording Applications"
– Reid R. Harrison, Member, IEEE and Cameron Charles,
Student Member, IEEE. Los principales requerimientos fueron: bajo
ruido, bajo consumo, capaz de amplificar desde los miliherz hasta
kiloherz, con un gran rechazo del voltaje de Offset generado en
la interfaz entre el electrodo y el tejido. Se diseño y
testeo un bioamplificador que utiliza transistores
MOS-bipolar como pseudo resistores para amplificar las bajas
frecuencias rechazando altos voltajes DC de Offset.

Fig. 4.
Relación entre corriente y voltaje en los transistores
MOS-bipolar. Para voltajes bajos, la resistencia
incremental es del orden de . Extraido del articulo "A Low-Power Low-Noise CMOS
Amplifier for neural Recording Applications"

En la figura 4. se
observa la relación corriente-voltaje en los transistores
MOS-bipolar que actúan como pseudos resistores. Para
valores de
voltajes entre -0.2 y 0.2 V, la resistencia incremental obtenida es del orden de
, sin embargo
para valores mayores de voltaje disminuye abruptamente. Es decir tenemos una
pseudo resistencia dinámica que depende del voltaje. Esta
propiedad es
aprovechada, ya que para grandes cambios de voltajes a la entrada
la resistencia disminuye y por lo tanto el tiempo de
establecimiento RC se hace más chico. Como el polo de baja
frecuencia es 1/(2..) entonces
tenemos un polo dinámico que depende de la amplitud de
entrada.

Fig. 5.
Circuito esquemático del amplificador neural. Extraido del
articulo "A Low-Power Low-Noise CMOS Amplifier for neural
Recording Applications"

La Fig. 5 muestra el
circuito esquemático. La ganancia en las bandas medias
esta dada por
, y para el caso
donde , el ancho
de banda es aproximadamente , donde es la transconductancia del Amplificador Operacional de
Transconductancia (OTA) presentado en la Fig. 6.

Fig. 6.
Circuito esquemático del OTA. Extraido del artículo
"A Low-Power Low-Noise CMOS Amplifier for neural Recording
Applications"

A pesar que la
topología del circuito tiene un
diseño estándar adecuado para manejar capacitores
como cargas, el tamaño de los transistores es
crítico para lograr bajos niveles de ruido con bajas
corrientes.

1. El proceso
   CMOS de fabricación utiliza la tecnología AMI ABN 1.5 um, dos-metales,
   dos-poly. Se lo diseño con una ganancia de 100
   seteando a
   20 pF y a
   200fF.

   La figura 7
   muestra la función de transferencia, la ganancia
   en bandas medias es de 39,5 dB, la frecuencia de corte
   inferior es aproximadamente 0.025 Hz mientras que la
   frecuencia de corte superior es aproximadamente 7.2
   kHz.

   

   Fig. 7. Función de
   transferencia medida. Extraído del artículo "A
   Low-Power Low-Noise CMOS Amplifier for neural Recording
   Applications"

   La figura 8.
   muestra una tabla comparativa entre los datos de la simulación y los datos relevados en las
   mediciones. Se puede observar que la gran mayoría de
   los datos coincide con lo esperado.

   

   Fig. 8. Tabla Comparativa
   de las simulaciones con las mediciones experimentales.
   Extraido del articulo "A Low-Power Low-Noise CMOS Amplifier
   for neural Recording Applications"

2. Resultados
   experimentales
3. Resultados de los test
   biologicos

Este amplificador
fue testeado como preamplificador en el registro experimental de
una neurona para verificar su operación conectado al
electrodo. Se registro la actividad neural del sistema olfativo
de la rata. En la figura 9. se observa el potencial de
acción relevado.

Fig. 9.
Potencial de acción en la corteza del sentido olfativo de
la rata. Los valores
están referidos a la entrada del amplificador.
Extraído del articulo "A Low-Power Low-Noise CMOS
Amplifier for neural Recording Applications"

0. El segundo
   trabajo tiene por titulo " Low noise amplifier for recording
   ENG signals in implantable sistems" – Jordi
   Sancristán, Ma Teresa Osés. CNM-IMB Grupo de
   Aplicaciones Biomédicas (GAB), Campus UAB 08193
   Bellterra, España. Trabajo presentado en ISCAS
   2004.

   Además
   de los requerimientos de bajo ruido y bajo consumo, se
   necesita tener alto CMRR (>90dB), una baja frecuencia de
   la banda pasante, desde los 100Hz hasta 5kHz, alta ganancia
   para acomodar la muy pequeña amplitud de la
   señal de entrada al rango dinámico del ADC,
   tolerancia al
   voltaje de offset de entrada mayor a .

   En la
   práctica la impedancia de los electrodos limita los
   requerimientos para el ruido del amplificador. En este
   proyecto se
   consideró la impedancia de los electrodos la cual esta
   alrededor de 1,5o 20[5],
   el ruido térmico debido a los electrodos
   determinará el mínimo valor de
   ruido demandado por el amplificador. Bajo estas condiciones
   las especificaciones de ruido para el amplificador son:
   4.8o
   13, haciendo
   posible detectar señales tan bajas como , cualquier
   señal de menor amplitud será enmascarada por el
   propio ruido del electrodo.

   

   Fig. 10.
   Estructura
   completa del amplificador. Extraída del
   artículo " Low noise amplifier for recording ENG
   signals in implantable sistems"

   El circuito se
   puede dividir en tres grandes bloques, la primer etapa es un
   preamplificador con entrada y salida diferencial, en esta
   etapa el ruido es el parámetro más
   restrictivo.

   La segunda
   etapa esta basada en un amplificador diferencial de la
   diferencia. Tiene dos pares de entradas diferencial, uno es
   usado para la señal de entrada, mientras que el otro
   implementa dos lazos cerrados de realimentación, el
   primero para definir la ganancia y el otro para eliminar el
   offset proveniente de la primer etapa. En este amplificador
   no son necesarios componentes externos para lograr el polo de
   frecuencia inferior.

   La
   última etapa consiste en una etapa RC seguido de un
   amplificador de ganancia fija que adecua la señal para
   utilizarla en todo el rango del ADC.

   Una importante
   característica común a la primer y segunda
   etapa es la alta impedancia de entrada

1. Segundo trabajo

   En la figura 11. se observa un
   circuito esquemático del preamplificador de
   entrada.

   

   Fig. 11.
   Esquemático del preamplificador. Extraída del
   artículo "Low noise amplifier for recording ENG
   signals in implantable sistems"

2. Pre-amplificador

   En la figura
   12. se observa la etapa del amplificador diferencial de
   diferencias y filtro de banda pasante, tiene dos entradas
   diferenciales y una transferencia similar al OTA. Aquí
   un par diferencial es utilizado para la señal de
   entrada y el otro implementa dos lazos de
   realimentación. La realimentación negativa
   define la ganancia del amplificador dada por , mientras que la
   realimentación positiva es utilizada para introducir
   un cero en continua y un polo a baja frecuencia, implementa
   un filtro que elimina el offset de residuo producido por
   DDA.

   

   Fig. 12.
   Estructura completa del amplificador DABPF. Extraída
   del artículo " Low noise amplifier for recording ENG
   signals in implantable sistems"

   El filtro
   pasaaltos en el lazo de realimentación positiva esta
   implementado con un amplificador ideal. La constante de
   tiempo para un filtro pasaaltos a 100Hz requiere altos
   valores de y
   , un valor
   aceptable del capacitor integrado es del orden de =20pF lo que nos da
   que la resistencia debe ser de 80la cual es muy grande para ser
   integrada.

   Esta
   resistencia se implementa utilizando un transistor
   PMOS trabajando en la región sub-umbral, , Fig 13.

   

   Fig. 13.
   (a) Transistor equivalente PMOS para implementar el resistor
   de 80. (b)
   Circuito de autopolarización. Extraido de "Low noise
   amplifier for recording ENG signals in implantable
   systems"

   Cabe destacar
   que el valor esta resistencia solo depende de los
   parámetros de construcción, y además es
   independiente del voltaje de alimentación,
   voltaje de referencia y la temperatura. Como desventaja puede
   presentar un poco de distorsión para señales de
   gran amplitud que produzcan perdida de la linealidad, pero
   este no es el caso.

3. Amplificador diferencial y
   filtro de banda pasante (DABPF)
4. Implementacion y
   resultados

El amplificador
fue completamente implementado en un ASIC (Circuito Integrado de
Aplicación Específica) utilizando una
tecnología CMOS de 0.7um de AMIS.

A
continuación en la figura 14., se presenta una tabla con
los resultados obtenidos en los ensayos y la
respuesta en frecuencia los cuales concuerdan bastante con los
valores esperados. En la figura 15. su respuesta en
frecuencia.

Fig. 14
Performance del amplificador. Extraido de "Low noise amplifier
for recording ENG signals in implantable systems"

Fig. 15
Respuesta en frecuencia. Extraido de "Low noise amplifier for
recording ENG signals in implantable systems"

Finalmente resta
comentar que el prototipo fue ensayado con una rata, en la figura
16. se observa el potencial de acción de la
activación motora luego de un estimulo al dolor. En este
ensayo la pata
de la rata fue punzada con una aguja y la respuesta fue obtenida
cerca del nervio.

Fig. 16.
Señal obtenida en el experimento con ratas.
Extraído de "Low noise amplifier for recording ENG signals
in implantable systems"

1. Como se puede
   apreciar, el tema da para muchos estudios mas, aquí se
   ha podido abarcar solo una punta del tema y se presentaron
   ejemplos representativos y actuales. Se observa la
   importancia del tratamiento adecuado de las señales
   neuronales en la primera etapa ya que en las mismas reside la
   información que luego es utilizada para decodificar e
   intepretar los mecanismos cerebrales.

   Las
   dificultades principales para lograr estos objetivos
   residen en lograr una alta ganancia minimizando el ruido. Por
   otro lado los requerimientos de un filtro pasabanda con una
   muy baja frecuencia de corte inferior implica altas resistencias integradas, lo cual se convierte
   en todo un desafío.

   La disciplina
   de implantes neuronales esta floreciendo la mayoría de
   los trabajos estudiados datan del año 2003 a la fecha,
   lo cual aventura un futuro promisorio en el
   área.

2. CONCLUSIONES

   Se agradece la
   disposición y dedicación de su tiempo a
   Fernando Silveira quien me guió en la búsqueda
   del material así como evacuo mis dudas respecto al
   tema.

3. Agradecimientos
4. Referencias

1. B. Franklin "An account of the
   effects of electricity in paralytic cases" Philos. Trans., vol.
   50 pp 481-483, 1759.
2. Jordi Sacristán, Ma
   Teresa Osés "Low noise amplifier for recording ENG
   signals in implantable systems" ISCAS 2004 (International
   Symposium on Circuits and Systems), p. IV- 33, 2004
3. Frank Wood, Michael J. Black,
   Member, Carlos Vargas-Irwin, Matthew Fellows, and John P.
   Donoghue, "On the variability of manual spike
   sorting", IEEE Transactions on Biomedical Engineering, vol. 51,
   No 6, p. 912, June 2004
4. T. M. Seese, H. Harasaki, G. M.
   Saidel, and C. R. Davies, "Characterization of tissue
   morphology, angiogenesis, and temperature in the adaptative
   response of muscle tissue to chronic heating" Lab. Invest, vol
   78, no12, pp1553-1563, 1998
5. Jordi Sacristán, Ma
   Teresa Osés "Low noise amplifier for recording ENG
   signals in implantable systems" ISCAS 2004 (International
   Symposium on Circuits and Systems), p. IV- 33, 2004

Sebastián Sayas

Nació en
Paysandú, Uruguay el 14
de Noviembre de 1980.

Actualmente es
estudiante de grado de la carrera Ingeniería Eléctrica en la Facultad
de Ingeniería, Universidad de la
República.

Monografía vinculada a la conferencia del
Ing. Fernando Silveira sobre "Tecnología de integrados
dedicados para la construcción de marcapasos" del 5 de
abril del 2005

XIV SEMINARIO DE
INGENIERIA BIOMEDICA

1er. semestre 2005

Núcleo de Ingeniería
Biomédica (Facultad de Medicina y
Facultad de Ingeniería, UDELAR)

Montevideo, URUGUA