Niveles séricos de cinc y de cobre, y relación cu/zn en embarazadas con Preeclampsia
Fondo: La eclampsia y la pre-eclampsia son causas
importantes de morbilidad y mortalidad durante el embarazo. De las 500.000
muertes maternas estimadas anualmente en todo el mundo, del 10%
al 15% están asociadas con los trastornos hipertensivos del
embarazo. Sorprendentemente, se dispone de poca información sobre el posible
papel de los elementos traza: cobre (Cu) y cinc (Zn) en estas
enfermedades. Objetivo: Determinar el Cu y
el Zn, y la relación Cu/Zn en el suero de 56 mujeres
embarazadas sanas y en 50 mujeres embarazadas con preeclampsia.
Diseño: Estudio
descriptivo, prospectivo y experimental. Ambiente: Instituto
Autónomo Hospital Universitario de Los Andes y Ambulatorios
tipo III. Venezuela y El Llano.
Mérida. Estado Mérida. Venezuela.
Resultados: La concentración sérica promedio de Cu
está significativamente (p<0.05) disminuida en las
mujeres con pre-eclampsia mientras que el Zn aumenta y la
relación Cu/Zn disminuye significativamente (p <0.05).
Conclusiones: Es probable que en la preeclampsia, los valores séricos
elevados de Cu puedan preceder al deterioro de la condición
toxémica, mientras que los valores bajos pueden indicar
daño de la placenta y
muerte fetal inminente. Los
valores bajos de Cu también pueden están asociados con
la hipertensión en la
preeclampsia. El cobre y el cinc sérico y la relación
Cu/Zn pueden servir como indicadores de la función normal de la
placenta.
* Palabras clave: Preeclampsia, cinc, cobre, embarazo,
relación Cu/Zn, función de la placenta.
Abstract
Serum levels of zinc and copper, and Cu/Zn ratio, in
pregnant women with preeclampsia. Background: Eclampsia and
preeclampsia are important cause of morbidity and mortality
during pregnancy. Of the estimated 500.000 maternal deaths every
year worldwide, 10% to 15% are associated with hypertensive
disorders of pregnancy. Surprisingly little information is
available on the possible role of trace elements: copper (Cu) and
zinc (Zn) in these diseases. Objective: The aim of this study was
to determinate serum Cu and Zn, and the Cu/Zn ratio in 56 healthy
pregnant women and in 50 pregnant with preeclampsia. Design:
Descriptive, prospective and experimental study. Setting:
Autonomous Institute University Hospital of The Andes and El
Llano El Llano and Venezuela Ambulatories type III. Mérida.
Mérida State. Venezuela. Results: Mean serum Cu was
significantly (p<0.05) lower in MedULA, Revista de Facultad de
Medicina, Universidad de Los Andes. Vol. 9
Nº 1-4. 2000. (2003). Mérida. Venezuela. 14 women with
preeclampsia whereas serum Zn tend to increase and Cu/Zn ratio
decreases significantly (p<0.05). Conclusions: It is probable
that in preeclampsia, high serum copper values may precede
deterioration of the toxemic condition, while low values may
indicate damage of placental tissue and impending fetal death.
Low values of serum copper are associated also with hypertension
in preeclampsia. Serum copper, serum zinc and Cu/Zn ratio may
serve as an indicator of normal placental function.
Key words: Preeclampsia, zinc, copper, pregnancy, Cu/Zn
ratio, placental function
La eclampsia y la preeclampsia son causas importantes de
morbilidad y de mortalidad durante el embarazo, el parto y el puerperio. De las
500.000 muertes maternas estimadas anualmente en todo el mundo,
del 10 al 15% están asociadas con los trastornos
hipertensivos del embarazo. La preeclampsia se caracteriza por
hipertensión arterial y proteinuria que habitualmente se
acompaña de edema, y ocasionalmente con trombocitopenia y
alteraciones de la función hepática. Su etiología
no se conoce exactamente (Dekker y Sibai 1998) y la investigación continúa
para un mejor despistaje diagnóstico y métodos de tratamiento
(Fadigan et al. 1994) ya que ella representa un problema de
salud pública. Tiene una
incidencia entre el 3 y el 7% del total de nacimientos y entre
las primigestas oscila entre el 10 y el 20% (National High Blood
Pressure 1990).
Estudios previos han demostrado claramente una
correlación entre la preeclampsia y las alteraciones en los
niveles séricos y tisulares de los elementos traza: cinc
(Zn) y cobre (Cu) (Mahomed et al. 2000; Osman et al, 2000; Zhang
et al. 1991; Borella et al. 1990; Lao et al. 1990; Lazebnik et
al., 1989; Brophy et al, 1985; O'Leary, 1969). Sin embargo, estos
estudios han sido motivo de controversias. El motivo del presente
estudio de tipo correlacional, orientado y de corte transversal
es valorar los niveles séricos de Zn y de Cu en mujeres con
preeclampsia y comparar con lo que sucede en embarazadas sanas
normotensas. Todas las embarazadas acudieron a la consulta de los
Ambulatorios Urbanos tipo III (El Llano y Venezuela) de la ciudad
de Mérida y a la Emergencia Obstétrica,
IAHULA.
Simultáneamente, se calculó la relación
Cu/Zn, que no ha sido valorada en trabajos previos. Esta
relación puede ser de interés para valorar la
evolución del embarazo en
estas pacientes. Los elementos traza mencionados se determinaron
porque se ha señalado que el desbalance entre sus estados
corporales está involucrado en la patogenia de la
hipertensión arterial humana (Bergomi et al. 1997; Vivoli et
al. 1995). Además, ciertos estudios de población demuestran una
correlación positiva entre la presión sanguínea
sistólica y la secreción urinaria de Cu y de Zn
(Staessen et al. 1991). Aunque, Sparrow et al. (1984) y Taittonen
et al. (1997) han informado que el Cu, el Zn y la relación
Cu/Zn no presentan ninguna correlación significativa con los
valores de presión arterial.
Selección de las embarazadas
El estudio comprendió 106 mujeres embarazadas,
entre las 25 y 42 semanas de gestación y con edades entre 14
y 42 años (promedio: 30±3 a) que acudieron a la
Emergencia Obstétrica del Hospital Universitario de Los
Andes y a los Ambulatorios El Llano y Venezuela del Estado
Mérida entre Mayo y Septiembre del 2001, que ingresaron
voluntariamente en el estudio, autorizando por escrito su
participación. Se excluyeron aquellas embarazadas con menos
de 25 semanas de gestación y las que se negaron a tomar
parte del estudio.
Las embarazadas se dividieron en dos grupos: A) Grupo de estudio (Grupo de
Casos): 50 embarazadas preeclámpticas, con edades entre 16 y
40 años, entre 25 y 42 semanas de gestación. El
diagnóstico de preeclampsia, en la presente
investigación, se basó en la presencia de
hipertensión arterial, proteinuria y edema. B) Grupo
Testigo. 56 embarazadas sanas normotensas, con edades entre 14 y
42 años, con 25 a 42 semanas de gestación.
Una vez obtenida la autorización por escrito, a
todas las embarazadas se les extrajo una muestra de sangre (8 ml) por punción de
las venas del antebrazo, con jeringa de plástico y agujas de
acero inoxidable No. 21, entre
7 y 9 a.m., con el objeto de evitar las variaciones circadianas
de los elementos traza en estudio. La sangre, que se recolecto en
tubos siliconados sin anticoagulante y libres de los metales en estudio, se dejo
coagular espontáneamente, a 37°C, centrifugándose
posteriormente a 3.000 rpm, durante 15 minutos para asegurar la
fácil obtención de una adecuada cantidad de suero, que
se conservó congelado hasta el momento del
procesamiento.
La determinación del cinc y del cobre se
realizó mediante el método de
espectrofotometría de absorción atómica, empleando
un espectrofotómetro de absorción atómica Perkin
Elmer, modelo 3.100 con llama de
acetileno. Para cuantificar el Zn se utilizó una
lámpara de cátodo hueco para cinc, en una longitud de
onda de 213,9 nm y con un rango de sensibilidad de 0,01 ppm de
Zn. Para cuantificar el cobre se utilizó una lámpara de
cátodo hueco, en una longitud de onda de 324,8 nm y con un
rango de sensibilidad de 0,01 ppm de Cu. Las soluciones patrones se
prepararon a partir de cinc y de cobre metálico, a
razón de 1000 ppm de cinc (Zn) y de cobre (Cu)
metálico, diluidos en agua ultrapura más 1 ml
de HNO3, respectivamente. Las muestras de suero (1 ml) se
diluyeron en 5 ml de propanol. De acuerdo con el método, los
valores normales son de 0.9-1.1 y 1.1 a 1.4 µg/ml para el
cinc y el cobre, respectivamente. Las determinaciones se
realizaron en el Laboratorio de Bioquímica y Nutrición de La Facultad de Medicina,
Escuela de Nutrición y
Dietética de la Universidad de Los Andes.
Los resultados se expresan en medias±DE. Se
determinó la significación estadística de las
diferencias entre las medias mediante la "t" de Student. La
relación entre las diferentes variables se estableció
mediante el análisis de regresión lineal simple
(y= a+b*x) empleando el paquete estadístico Statgraphics 5.0
Plus. Se consideró estadísticamente significativa toda
p<0.05.
La tabla 1 muestra los valores de cinc y de cobre en las
embarazadas normales. El análisis de la tabla demuestra que
el cinc disminuye a medida que aumenta la gestación,
mientras que el cobre aumenta al aumentar la semana de
gestación. El valor de cinc sérico por
debajo de 0.70 µg/ml se escogió para indicar una
nutrición inadecuada de cinc. Este valor se considera el
límite mas bajo para los adultos y los niños normales. De
acuerdo con este valor cerca del 50% de las mujeres embarazadas
entre las 37 y 42 semanas de gestación presentan niveles
séricos de Zn por debajo de esta concentración, lo cual
sugiere una carencia condicionada del metal.
La tabla 2 muestra los valores séricos de cinc y de
cobre en las embarazadas preeclámpticas. A diferencia de las
embarazadas normales, en las preeclámpticas el valor
sérico de cinc (cincemia) aumenta mientras que la
concentración sérica de cobre (cupremia) disminuye a
medida que avanza el embarazo. El valor cutoff <0.90 µg
Cu/mL se escogió para indicar la existencia de hipocupremia
(un estado de nutrición deficiente de cobre. En este
estudio, se espera que cerca del 43% de las preeclámpticas
valoradas está en riesgo de presentar un estado de
nutrición inadecuado de cobre.
La tabla 3 muestra que la comparación entre las
embarazadas normales y las preeclámpticas, según la
edad gestacional, no mostró diferencias significativas entre
la cincemia. Los niveles séricos más bajos de Zn se
encuentran en el grupo de embarazadas preeclámpticas, aunque
no son estadísticamente significativos mientras que los
niveles séricos de cobre difieren significativamente
(p<0.05) en las embarazadas normales al comparar con las
preeclámpticas, entre las semanas 31-36 y 37-42 (Tabla
4).
Tabla 5. Relación cu/zn en embarazadas normales y
en embarazadas preeclámpticas según semanas de
gestación.
La relación Cu/Zn más baja se encontró en
el grupo de embarazadas preeclámpticas (Tabla 5). ns= no
significativo. N= número de embarazadas
El análisis de regresión lineal demostró
que existe una relación estadísticamente significativa
(p<0.001) e inversamente proporcional (r= -0,982) en la
concentración de Zn sérico en las embarazadas normales,
lo que significa que la cincemia disminuye a medida que aumentan
las semanas de gestación. La ecuación del modelo de
regresión lineal para el cinc sérico en la preeclampsia
fue y= 0.58+0.003*semanas de gestación; r= 1.00. El
coeficiente de correlación igual a 1.00 demuestra que existe
una relación significativa (p<0.001) y directamente
proporcional entre las variables (cincemia en preeclámpticas
y semanas de gestación). En este caso, los valores
séricos de Zn se incrementan en relación directa a las
semanas de gestación. La ecuación del modelo de
regresión lineal para el cobre sérico en las
embarazadas sanas normotensas fue y= 0.6067+0.017*semanas de
gestación. El coeficiente de correlación (r)= 0.998,
obtenido en este caso, indica una relación fuerte entre las
variables. El valor positivo del coeficiente indica que la
cupremia se incrementa significativamente con las semanas de
gestación mientras que ecuación de regresión para
la cupremia en las preeclámpticas fue y=
1.20667–0.01*semanas de gestación con r=-0.981. Este r
indica una relación estadísticamente significativa
(p<0.001) e inversamente proporcional entre las variables en
estudio; es decir, que existe una relación
estadísticamente significativa (p<0.001) entre la
disminución de la cupremia y las semanas de
gestación.
Los resultados de la presente investigación
muestran claramente que en las embarazadas normales, se
incrementan significativamente los niveles de cobre sérico y
la relación Cu/Zn, con una disminución igualmente
significativa (p<0.05) en el cinc sérico. Este hallazgo
es similar a lo reportado por Halsted y Smith (1970),
O’Leary et al. (1996), Makinde et al. (1991), Adeniyi
(1987), Hunt et al. (1987) y Johnson (1961). Sin embargo, Kundu
et al. (1985) no encontraron ninguna disminución en los
valores de la cincemia en embarazadas normales. Por consiguiente,
estos investigadores llegaron a la conclusión que durante el
embarazo normal, que cursa sin complicaciones, existe una
relación significativamente positiva y ligeramente negativa
entre los niveles séricos de Cu y de Zn de la madre,
respectivamente, y la edad gestacional (Kundu et al.
1985).
Otro hallazgo interesante en la presente
investigación es el hecho que cerca del 50% de las
embarazadas normales entre 37 y 42 semanas de gestación
presentan una carencia marginal de cinc, mientras que Hunt et al.
(1987) reportaron que el 57% de sus embarazadas tenían
valores séricos bajos de Zn, lo que sugiere un pobre estado
corporal del elemento traza. Esta carencia deberá ser
documentada por la realización de estudios adicionales, como
determinación de la actividad de la fosfatasa alcalina
sérica (una cinc metaloenzima) y del contenido del cinc en
el pelo de las embarazadas. Es un hecho conocido que la
disminución del cinc sérico por debajo de 0.60
µg/ml (nivel crítico) en la embarazada normal se
acompaña de trastornos del embarazo, abortos
espontáneos, toxemia gravídica, anemia resistente al
tratamiento, gestación cronológicamente prolongada,
partos difíciles para la madre y malformaciones fetales
(Swanson y King 1987, Cherry et al. 1981).
En las embarazadas preeclámpticas se observó
un incremento significativo (p<0.05) del cinc en el suero, a
medida que avanza el embarazo. Recientemente, Mahomed et al.
(2000) reportaron que las concentraciones promedio de Zn en los
leucocitos están significativamente (p<0.001)
incrementadas en las preeclámpticas en comparación con
las embarazadas normotensas de control. Estos mismos autores
encontraron evidencias de un incremento
lineal en el riesgo de preeclampsia con el incremento en la
concentración de Zn. Los resultados de la presente
investigación están en desacuerdo con los trabajos
previos de Kiilholma et al. (1984), quienes reportan niveles
séricos bajos de Zn en las embarazadas con preeclampsia
moderada o severa, en comparación con los controles
normales. Lao et al. (1990), por su parte, no demostraron
ningún tipo de correlación entre la concentración
de Zn del plasma o de los eritrocitos con los valores promedios
de presión arterial en preeclámpticas con proteinuria.
En consecuencia, la determinación de la concentración
del Zn plasmático y/o eritrocitario no es un índice
útil para determinar la gravedad en la
preeclampsia.
En las embarazadas preeclámpticas, los niveles
séricos del cobre disminuyeron significativamente
(p<0.05). Estos resultados concuerdan con los trabajos previos
de Kiilholma et al. (1984) y Friedman et al. (1969) quienes
observaron en la mayoría de sus pacientes con preeclampsia
niveles séricos de cobre menores que en las embarazadas
normales. Sólo en una paciente, la disminución de la
cupremia fue muy pronunciada, a diferencia de nuestros hallazgos.
Quizás esto pudiera explicarse por los diferentes
métodos empleados para la determinación del metal en
las muestras de sangre. Por su parte, O’Leary (1969), en
embarazadas no toxémicas de alto riesgo encontró una
disminución progresiva de la cupremia como paso previo a
la muerte fetal, lo cual no se
pudo comprobar en la presente investigación. De acuerdo con
O’Leary, (1969) la evaluación de la
concentración sérica del cobre puede ser una manera
útil para evaluar la función placentaria y el bienestar
del feto.
A diferencia de los resultados de la presente
investigación, Borella et al. (1990), Hunt et al. (1987) y
Fattah et al. (1976) encontraron niveles elevados de cobre
sérico en los embarazos complicados con gestosis (edema,
proteinuria e hipertensión), Friedman et al. (1969)
consideran que en la preeclampsia, los altos valores de cobre
pueden preceder al deterioro de la condición toxémica,
mientras que los valores bajos pueden indicar daño del
tejido placentario y muerte fetal inminente. Estos investigadores
también opinan que los niveles bajos de cobre en el embarazo
son un signo de mal pronóstico, aunque los niveles altos de
la cupremia no necesariamente indican un embarazo exitoso. No
obstante, Mahomed et al. (2000) encontraron en mujeres
embarazadas con preeclampsia un incremento no significativo en la
concentración del Cu leucocitario, en comparación con
los controles normales. En este caso no se demostró un
patrón claro de una tendencia lineal en el riesgo de
presentarse un preeclampsia más grave (eclampsia) con el
incremento en la concentración leucocitaria del elemento
traza, a diferencia de la opinión de Friedman et al.
(1969).
Cerca del 98% de las embarazadas con preeclampsia
presentan una carencia marginal de cobre que deberá ser
documentada en estudios futuros. Este hallazgo también es
interesante si consideramos que la carencia de cobre se
acompaña de una serie de alteraciones de la fisiología cardiovascular
y de los mecanismos de control de la tensión arterial
(Schuschke 1997) y que en todas nuestras pacientes con
preeclampsia la manifestación clínica siempre presente
fue la hipertensión arterial marcada.
La carencia alimentaria de cobre puede producir
alteraciones cardiovasculares por inducir hipertensión,
incremento en los procesos inflamatorios,
anemia, disminución de la coagulación sanguínea y
arteriosclerosis (Saari et al. 1999). Un efecto sistémico de
la carencia de cobre sobre el sistema cardiovascular es la
alteración de la presión sanguínea. El efecto
depende de la edad de inicio de la dieta carente en cobre. La
carencia que se inicia en las edades tempranas causa
hipotensión; cuando se inicia en animales adultos o más
viejos, la carencia de cobre puede causar hipertensión
(Klevay y Halas 1991). Algunas posibilidades para estas
alteraciones incluyen producción alterada de
agentes vasoactivos como las prostaglandinas (Nelson et al.
1992), alteración del sistema cardiovascular a la
acción del sistema nervioso autónomo,
como lo sugiere el trabajo de Lukaski et al.
(1998), y respuesta alterada del músculo liso y del
endotelio a los agentes vasoactivos.
Los estudios realizados sobre vasos sanguíneos en
ratas carentes en cobre han reportado respuestas vasoactivas
alteradas a las catecolaminas (Kitano 1980), a los agentes
dependientes del endotelio (Saari 1992) y alteraciones en la
liberación de la prostaciclina (Nelson et al., 1992).
Estudios recientes han demostrado que la vasodilatación
arteriolar mediada por el óxido nítrico (NO) está
alterada en la carencia de cobre (Schuschke 1997, Plane et al.
1997). La atención también se
ha enfocado sobre los efectos de la carencia de cobre sobre la
microcirculación o en los pequeños vasos que controlan
el flujo sanguíneo, el intercambio y eliminación de los
nutrientes y sus productos de desecho y la
resistencia vascular
periférica (Schuschke 1997, Klevay 1987, Morin et al.1993,
Saari 1992). Todas estas investigaciones parecen
indiscutiblemente señalar la participación de estos
metales en la patogénesis de la preeclampsia, lo cual
deberá ser esclarecido en investigaciones
futuras.
Relación Cu/Zn
En diversos procesos patológicos habitualmente se
cuantifican las concentraciones séricas de cobre [CuS] o de
cinc [ZnS] de manera individual. En estos procesos, con pocas
excepciones, se encuentra un incremento en el cobre y una
disminución simultánea en los niveles séricos del
cinc. Sin embargo, la relación [CuS/[ZnS] no ha sido
evaluada en la gran mayoría de las enfermedades, aún
cuando ella se modifica más dramáticamente que las
concentraciones individuales del cobre y del cinc. Los estudios
previos realizados en diversos procesos infecciosos e
inflamatorios sugieren que es útil para evaluar la eficacia de los regímenes
terapéuticos empleados en sus tratamientos mientras que en
otros casos la relación pudiera ser empleada con fines
diagnósticos y/o pronósticos. El cinc
plasmático disminuido, el cobre que se incrementa y la
relación Cu/Zn que se eleva son hallazgos muy frecuentes.
Este modelo de variación se observa en el infarto miocárdico
(Nakajima et al. 2001; Spencer 1979), en la cardiopatía
isquémica y en los procesos catabólicos e inflamatorios
no específicos (Honkanen et al. 1991), en el infarto
cerebral y en diversas procesos neoplásicos (Zowczak et al.
2001, Alarcón et al. 1995, Tasaki et al. 1993, Suciu et al.
1993) al igual que en el embarazo no complicado (Makinde et al.
1991, Adeniyi 1987, Hunt et al. 1987, Jonson 1961). En la
presente investigación, a diferencia de los procesos
mencionados, encontramos una marcada disminución de la
relación Cu/Zn en las embarazadas preeclámpticas. Esta
relación, por consiguiente, se pudiera emplear como un medio
para evaluar la gravedad del cuadro hipertensivo en el embarazo
de alto riesgo.
1. Los resultados del presente estudio demuestran que en
las pacientes preeclámpticas los niveles séricos de
cobre disminuyen y los niveles de cinc se incrementan mientras
que la relación Cu/Zn tiende a disminuir significativamente
(p<0.05).
2. La disminución de cobre sérico pudiera ser
a su vez, un factor importante en la patogénesis de la
hipertensión arterial de la preeclampsia. En estudios
futuros se deberá investigar el efecto de estas alteraciones
séricas del cinc y del cobre sobre el parto y el bienestar
fetal.
3. En casos de preeclampsia un nivel sérico muy
elevado cobre pudiera indicar daño hepático o cerebral
y una eclampsia inminente mientras que un valor de cobre muy
bajo, pudiera ser un signo de insuficiencia placentaria y muerte
fetal inminente; la disminución de la relación Cu/Zn
también pudiera ser empleada con este mismo fin.
Se requieren estudios prospectivos para determinar si
las alteraciones observadas en las concentraciones séricas
y/o tisulares de Zn o de Cu preceden a la preeclampsia o si las
diferencias pueden ser atribuidas a las alteraciones relacionadas
con la preeclampsia sobre el metabolismo materno y
feto-placentario de los elementos traza.
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María J. Ramírez-Parra (1) , Fanny Navarro
(2), Jesús Materán (2), María Ramírez de
Fernández (2)
(1) Postgrado de Obstetricia y Ginecología.
Facultad de Medicina. Universidad de Los Andes. (2) Laboratorio
de Bioquímica y Nutrición. Escuela de Nutrición y
Dietética. Facultad de Medicina. Universidad de Los Andes.
Mérida. Venezuela.