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Expresión del receptor NMDA en el hipocampus



    1. Resumen
    2. Objetivos
    3. Marco
      teórico
    4. Hipocampus
    5. Clasificación de la
      memoria
    6. Sustratos neuronales en el
      aprendizaje
    7. Neurotransmisores
    8. El glutamato
    9. Receptores
      NMDA
    10. Bibliografía

    RESUMEN

    Para ubicarnos en el origen de la memoria y
    aprendizaje
    hay que tener en cuenta que estas funciones
    están vinculadas al sistema límbico, situado
    en el centro del encéfalo. Pero una de las zonas de mayor
    importancia en la consolidación de la memoria y el
    aprendizaje, se destaca el hipocampus situado en la superficie
    media de del lóbulo temporal, que le llega información del córtex, y a su vez
    envía señales
    neuronales al hipotálamo y el área septal a
    través del fórnix. Para los procesos
    desarrollados en el hipocampus ya sea memoria o aprendizaje, se
    requiere de la transmisión de señales a
    través de sinapsis que se realiza mediante unas sustancias
    químicas conocidas como neurotransmisores, de los
    cuales el de principal importancia de neurotransmisor excitatorio
    es el glutamato.

    DESCRIPCIÓN

    Este trabajo
    comprende la recopilación de cómo se lleva a cabo
    los procesos de transmisión de información a nivel
    neuronal y los protagonistas de ella; en donde las neuronas del
    cerebro se
    comunican entre sí liberando pequeñas cantidades de
    neurotransmisores en este caso el glutamato y su
    receptor el NMDA, dado a su gran importancia en la
    formación de los procesos de memoria y
    aprendizaje.


    INTRODUCCION

    El objetivo de
    este trabajo consiste en una revisión de los
    últimos hallazgos acerca de cómo evaluar el
    receptor NMDA de las neuronas, dado que el hipocampus es el
    encargado de los mecanismos productores de la memoria y el
    aprendizaje como lo son los aminoácidos glutamato y
    aspartato que son sustancias que se encuentran
    particularmente concentradas en el sistema nervioso
    central (SNC), y ejercen potentes efectos excitadores sobre
    la actividad neuronal. Los cuales están presentes en la
    corteza cerebral, el cerebelo y la ME;

    Se ha relacionado al glutamato con un tipo de memoria,
    representado por el fenómeno conocido como
    potenciación a largo plazo, a nivel de la sinapsis.
    Todos estos factores han contribuido a estimular la investigación sobre los aminoácidos
    excitadores; pero fundamentalmente tendremos encuenta al
    receptor: N-metil-D-aspartato (NMDA) dado al papel que cumple en
    la transmisión glutamatérgica.

    La razón mas sencilla del enfoque del estudio
    hacia los receptores NMDA, es dado su abundancia en el sistema nervioso,
    y su implicación en numerosas funciones, algunas de ellas
    tan importantes para el buen funcionamiento del cerebro como el
    aprendizaje o la memoria, mientras que en otras ocasiones
    están implicados en mecanismos de muerte
    neuronal o en enfermedades como la
    epilepsia. Sin lugar a dudas, por estas razones, se ha impulsado
    el estudio de estos receptores en el desarrollo del
    aprendizaje y memoria.

    OBJETIVO

    OBJETIVO GENERAL:

    • Identificar la función
      y características del receptor NMDA de las neuronas
      hipocampales; sirviendo como base a próximos estudios
      sobre su funcionalidad en la memoria y aprendizaje.

    OBJETIVOS ESPECIFICOS:

    • Por medio de las características expresadas
      del receptor MNDA determinar su ubicación y
      funcionalidad como un tipo de receptor del
      glutamato.
    • Debido a su característica exitatoria,
      clasificar al glutamato como parte de los principales
      neurotransmisores en el cerebro.
    • Se prestara un mayor enfoque al receptor NMDA, dado
      que dicho receptor presenta gran distribución en el cerebro, pero
      principalmente en el hipocampo, donde se originan los procesos
      de memoria y aprendizaje.

    2.
    MARCO TEORICO

    Para abordar el tema del receptor NMDA en las neuronas
    hipocampales en el cerebro, es necesario empezar por
    conoce un poco sobre como ocurren los procesos de
    transmisión de información a nivel neuronal y los
    protagonistas de ella.

    Las neuronas del cerebro se comunican entre sí
    liberando pequeñas cantidades de neurotransmisor. Este
    mensajero químico modifica la actividad eléctrica
    de las neuronas mediante su unión específica a
    receptores localizados en la superficie neuronal.

    Ello da como resultado cambios funcionales en las
    neuronas, que pueden ser transmitidos a las neuronas vecinas.
    Este proceso de
    comunicación neuronal se lleva a cabo en
    lugares especializados denominados sinapsis. Dentro de la
    compleja maquinaria sináptica es de destacar el papel
    central desempeñado por los receptores de
    neurotransmisores.

    La importancia del estudio de las sinapsis y,
    especialmente, la de los receptores de neurotransmisores en la
    señalización neuronal, estriba en que la
    mayoría de los fármacos de importancia
    clínica, tales como anestésicos,
    ansiolíticos, anticonvulsivos, etc., o las farmacoterapias
    que se emplean en el tratamiento de determinadas enfermedades
    neurológicas, se basan en los mecanismos de acción
    de los propios receptores de neurotransmisores.

    El cerebro está constituido por dos tipos de
    células, las neuronas y las células
    gliales, que se diferencian entre sí por su morfología, estructura,
    bioquímica
    y, especialmente, por su función. Adicional a esto el
    cerebro se encuentra dividido anatómicamente por un surco
    central llamado cisura longitudinal en los
    hem¡sferios derecho e izquierdo, a la vez unidos por el
    cuerpo calloso. La superficie de cada hemisferio presenta
    un conjunto de pliegues que forman una serie de depresiones
    irregulares, son los surcos o
    cisuras

    El hemisferio cerebral izquierdo está
    especializado en producir y comprender los sonidos del lenguaje, el
    control de los
    movimientos hábiles y los gestos con la mano derecha. El
    hemisferio derecho está especializado en la percepción
    de los sonidos no relacionados con el lenguaje, en la
    percepción táctil y en la localización
    espacial de los objetos.

    2.1
    HIPOCAMPUS

    Para ubicarnos en el origen de la memoria y aprendizaje
    hay que tener en cuenta que estas funciones están
    vinculadas al sistema límbico, situado en el centro
    del encéfalo. Pero una de las zonas de mayor importancia
    en la consolidación de la memoria y el aprendizaje, se
    destaca el hipocampus situado en la superficie media de del
    lóbulo temporal, que le llega información del
    córtex, y a su vez envía señales neuronales
    al hipotálamo y el área septal a través del
    fórnix.

    Figura 1.
    Ubicación del hipocampus en el
    cerebro

    Para los procesos desarrollados en el hipocampus ya sea
    memoria o aprendizaje, se requiere de la transmisión de
    señales a través de sinapsis que se realiza
    mediante unas sustancias químicas conocidas como
    neurotransmisores, de los cuales el de principal
    importancia de neurotransmisor excitatorio es el glutamato, pero
    para poder entender
    el papel de este y de sus receptores en este caso el NMDA,
    tenemos que conocer las generalidades del funcionamiento,
    clasificación y ubicación de estos
    neutransmisores.

    2.2
    CLASIFICACIÓN DE LA MEMORIA

    El hipocampo está envuelto en la formación
    de nuevos recuerdos y el más probablemente sirve como un
    "pulidor" a largo plazo y una zona de la integración para el reciente aprendizaje.
    Los aspectos más remotos de memoria (el ie, los eventos en el
    pasado, la información autobiográfica) es
    probablemente primero procesado a través del hipocampo y
    las estructuras
    relacionadas pero en el futuro se "guarda" a lo largo de la
    corteza en una red.

    Existen varias nomenclaturas para la
    clasificación de la memoria. Algunos ejemplos incluyen la
    memoria a corto y a largo plazo; la memoria reciente y remota, y
    la memoria explícita e implícita; y la memoria
    declaratoria y procesamiento.

    No obstante, puede declararse que el hipocampo y las
    estructuras relacionadas están envueltas en la
    adquisición de nuevo aprendizaje y recuerdos,
    particularmente con la referencia a las estructuras cognoscitivas
    de memoria declaratoria, explícita, y reciente.

    2.2.1 Sustratos neuronales en el
    aprendizaje

    Algunos propusieron un substrato al nivel del circuito
    neural. Aunque es probable que muchos no se hallan descubierto,
    los más populares son los siguientes:

    1. la facilitación: un aumento en el
    potencial postsináptico después del
    presinapticaltico que es de frecuencia alta. El calcio puede ser
    secundario dado que permanece en el interior del canal
    presináptico cuando el próximo potencial de
    acción llega. Esto puede explicar el almacenamiento a
    corto plazo, pero no puede explicar los cambios a largo
    plazo.

    2. Un potencial Posterior: un aumento en los
    neurotransmisores libera un potencializador para la entrada
    excitadora rápida que lleva a las neuronas
    sensibilizándolas para los períodos largos de
    tiempo.

    3. el potencial a largo plazo (LTP): En un
    estado de
    prolongada excitación neuronal que es el resultado de la
    entrada excitadora rápida se aplica a una neurona
    despolarizada. LTP puede ocurrir los cambios pre y
    postsinapticamente, y estos cambios pueden ser de naturaleza
    bastante duradera.

    2.2.2 El hipocampo y el potencial a largo
    plazo

    Dada la evidencia que el hipocampo funciona
    íntegramente para los procesos de memoria (el
    especialmente nuevo aprendizaje), no debe ser de sorpresa alguna
    que el hipocampo presenta plasticidad que permite permanecer
    activo a largo plazo, después de que el estímulo
    inicial ha cesado, mientras asume un nivel de activación
    inicial o estímulo.

    El potencial a largo plazo ocurre cuando se despolariza
    las neuronas piramidales y son estimuladas por la entrada
    excitadora. La base del neurofisiológica para el LTP se
    relaciona ciertamente a un subtipo de NMDA del receptor del
    glutamato. Cuando el ligamiento ocurre al nivel de este receptor,
    hay entrada del calcio. El receptor de NMDA se ha propuesto como
    el mecanismo básico del aprendizaje, porque posee la
    habilidad asociar diferentes señales, por todo esto es
    necesario saber que son los neurotransmisores, su función
    y cual es el papel de los receptores en ellos.

    2.3
    NEUROTRANSMISORES (NT)

    Los receptores de los Neurotransmisores son complejos
    proteicos presentes en la membrana celular. El cuerpo neuronal
    produce ciertas enzimas que
    están implicadas en la síntesis
    de la mayoría de los Neurotransmisores. Estas enzimas
    actúan sobre determinadas moléculas precursoras
    captadas por la neurona para formar el correspondiente
    Neurotransmisor, el cual se almacena en la terminación
    nerviosa dentro de vesículas.

    Algunas moléculas neurotransmisoras se liberan de
    forma constante en la terminación, pero en cantidad
    insuficiente para producir una respuesta fisiológica
    significativa.

    Un Potencial de acción (PA) que alcanza la
    terminación puede activar una corriente de calcio y
    precipitar simultáneamente la liberación del
    Neurotransmisor, desde las vesículas mediante la fusión de
    la membrana de las mismas a la de la terminación neuronal.
    Así, las moléculas del Neurotransmisor son
    expulsadas a la hendidura sináptica mediante exocitosis y
    la estimulación o el bloqueo de los receptores
    postsinápticos pueden aumentar o disminuir la
    síntesis presináptica de los
    Neurotransmisores.

    Figura 2. Esquema de la
    neurotransmición.

    Los Neurotransmisores se difunden a través de la
    hendidura sináptica y se unen inmediatamente a sus
    receptores activándolos, induciendo una respuesta
    fisiológica, dependiendo del receptor, la respuesta puede
    ser excitatoria (produciendo el inicio de un nuevo PA) o
    inhibitoria (frenando el desarrollo de un nuevo PA).

    2.3.1 Principales neurotransmisores

    Existen muchas moléculas que actúan como
    Neurotransmisores y se conocen al menos 18 Neurotransmisores
    mayores, varios de los cuales actúan de formas ligeramente
    distintas.

    Los aminoácidos glutamato y
    aspartato son los principales Neurotransmisores
    excitatorios del sistema nervioso
    central (SNC), que están presentes en la corteza cerebral,
    el cerebelo y la Medula espinal (ME) y también se
    encuentran los Neurotransmisores inhibitorios.

    Neurotransmisor

    Localización

    Función

    Transmisores
    pequeños

    Acetilcolina

    Sinapsis con músculos y glándulas;
    muchas partes del sistema nervioso central
    (SNC)

    Excitatorio o inhibitorio

    Envuelto en la memoria

    Aminas

    Serotonina

    Varias regiones del SNC

    Mayormente inhibitorio; sueño, envuelto
    en estados de ánimo y emociones

    Histamina

    Encéfalo

    Mayormente excitatorio; envuelto en emociones, regulación de la
    temperatura y balance de agua

    Dopamina

    Encéfalo; sistema nervioso
    autónomo (SNA)

    Mayormente inhibitorio; envuelto en
    emociones/ánimo; regulación del control
    motor

    Epinefrina

    Areas del SNC y división simpática
    del SNA

    Excitatorio o inhibitorio; hormona cuando es
    producido por la glándula adrenal

    Norepinefrina

    Areas del SNC y división simpática
    del SNA

    Excitatorio o inhibitorio; regula efectores
    simpáticos; en el encéfalo envuelve
    respuestas emocionales

    Aminoácidos

    Glutamato

    SNC

    El neurotransmisor excitatorio más
    abundante (75%) del SNC

    GABA

    Encéfalo

    El neurotransmisor inhibitorio más
    abundante del encéfalo

    Glicina

    Médula espinal

    El neurotransmisor inhibitorio más
    común de la médula espinal

    Otras moléculas
    pequeñas

    Óxido nítrico

     

    Incierto

     

    Pudiera ser una señal de la membrana
    postsináptica para la
    presináptica

    Transmisores
    grandes

    Neuropéptidos

    Péptido vaso-activo
    intestinal

    Encéfalo; algunas fibras del SNA y
    sensoriales, retina, tracto gastrointestinal

    Función en el SN incierta

    Colecistoquinina

    Encéfalo; retina

    Función en el SN incierta

    Sustancia P

    Encéfalo;médula espinal, rutas
    sensoriales de dolor, tracto gastrointestinal

    Mayormente excitatorio; sensaciones de
    dolor

    Encefalinas

    Varias regiones del SNC; retina; tracto
    intestinal

    Mayormente inhibitorias; actuan como opiatos
    para bloquear el dolor

    Endorfinas

    Varias regiones del SNC; retina; tracto
    intestinal

    Mayormente inhibitorias; actuan como opiatos
    para bloquear el dolor.

    2.3.2 Transporte de los
    neurotransmisores

    Para el desarrollo y buen funcionamiento de los
    neurotransmisores es necesario conocer como estos son
    transportados a nivel de sistema nervioso central. En la
    actualidad se conoce la existencia de dos tipos de
    transportadores de los Neurotransmisores esenciales para la
    neurotransmisión y son:

    – El transportador de recaptación,
    localizado en las neuronas presinápticas y en las
    células plasmáticas, bombea los Neurotransmisores
    desde el espacio extracelular hacia el interior de la célula,
    repone el abastecimiento de Neurotranmisores, ayuda a concluir su
    acción y, en el caso del glutamato, mantiene sus niveles
    por debajo del umbral tóxico. La energía necesaria
    para este bombeo del Neurotransmisores proviene del
    ATP.

    – El otro tipo de transportador se localizado en la
    membrana de las vesículas donde se concentran los
    Neurotransmisores para su posterior exocitosis. Estos
    transportadores son activados por el pH
    citoplasmático y el gradiente de voltaje a través
    de la membrana vesicular.

    Durante la anoxia y la isquemia cambia el gradiente
    iónico transmembranan, y el glutamato se transporta desde
    las vesículas hasta el citoplasma, aumentando su
    concentración hasta niveles potencialmente
    tóxicos.

    Los criterios que se tienen en cuenta para identificar a
    una sustancia como neurotransmisor son semejantes a los que
    mencionamos cuando hablamos del sistema nervioso autónomo
    (básicamente, la acetilcolina y adrenalina).Se han
    utilizado técnicas
    de citoquímica y de fraccionamiento subcelular con
    bastante éxito,
    las cuales han permitido aislar estos componentes y así
    estudiarlos. Recordemos los criterios:

    a) Se debe demostrar la presencia del transmisor
    en las terminales presinápticas y en las neuronas de donde
    estas terminales provienen.

    Si decimos que una sustancia debe estar presente en
    algún sitio, significa que su distribución y
    concentración son particulares. Ésto quiere
    decir que también tendríamos que identificar los
    componentes celulares necesarios para su fabricación
    (enzimas, precursores, metabolitos, etc.), para su transporte (si
    es que se producen en el soma neuronal para ser liberados a nivel
    de las terminales) y para su procesamiento una vez liberados (en
    este caso, la recaptura del neurotransmisor, que constituye uno
    de los mecanismos de in activación).

    b) El transmisor debe liberarse de la terminal
    presináptica por estimulación nerviosa. Sabemos que
    para que estos procesos se realicen es necesario el calcio, y por
    lo mismo, los canales iónicos por los cuales este ion
    penetra a la terminal.

    c) Su acción. El investigador pretende
    demostrar que la sustancia propuesta como transmisor produzca los
    mismos cambios iónicos que la estimulación
    sináptica directa; (sea con electricidad o
    químicos). Sin embargo, este tipo de estudios requiere
    registrar intracelularmente la terminal o neurona
    postsináptica por largo tiempo e, idealmente, contar con
    una sustancia que antagonice específicamente al transmisor
    natural. Si el antagonista bloquea los efectos tanto de la
    estimulación eléctrica como los de la sustancia en
    cuestión, a dosis semejantes, entonces podremos decir que
    existe identidad de
    acción.

    2.4 PRINCIPAL
    AMINOÁCIDO EXCITADOR: EL GLUTAMATO

    La gran mayoría de la
    comunicación entre las neuronas del SNC se realiza por
    aminoácidos neurotransmisores. Los aminoácidos
    reconocidos como neurotransmisores son cinco: ácido
    g-aminobutírico (GABA), glicina, taurina, ácido
    glutámico y ácido aspártico.
    Los tres primeros tienen efectos predominantemente inhibitorios,
    mientras que los dos últimos son normalmente excitatorios.
    De todos ellos, los más abundantes y
    fisiológicamente más importantes, son glutamato y
    GABA.

    El glutamato es un aminoácido que está
    implicado en la mayoría de las funciones normales del
    Sistema Nervioso Central (SNC), es el mayor mediador de
    señales excitatorias y de la plasticidad del Sistema
    Nervioso, pero también puede ser altamente
    neurotóxico.

    Debido a las múltiples acciones
    fisiológicas en las que interviene su concentración
    en el espacio extracelular no debe sobrepasar ciertos límites,
    para ello la homeostasis de
    los sistemas
    glutamérgicos (metabolismo,
    mecanismos de liberación, receptores y transportadores)
    están finamente regulados. El glutamato debe estar
    presente en concentraciones correctas, en el momento y en el
    lugar correcto.

    Los sistemas neuronales producidos por un exceso de
    glutamato en el espacio extracelular, inducen a una
    sobreactivación de los receptores de glutamato, cuyo
    resultado es la muerte
    celular, tanto neuronal como glial (astrocitos, oligodendrocitos
    y microglia). El glutamato en este caso actúa como una
    neurotoxina, pudiendo representar una vía final
    común en afecciones neurológicas. En afecciones
    agudas se produciría un fenómeno de excitotoxicidad
    aguda y en afecciones neurológicas crónicas de
    excitotoxicidad lenta o crónica.

    La concentración de glutamato en la hendidura
    sináptica depende de la cantidad de glutamato liberado, de
    la velocidad a la
    que es liberado, y de la velocidad con que es eliminado de la
    hendidura sináptica. La acumulación
    sináptica de cantidades elevadas de glutamato y su
    acción prolongada sobre los receptores de glutamato
    postsinápticos podría deberse a: un aumento de la
    liberación por episodios de sobreexcitación
    (epilepsia), destrucción tisular (traumatismos), o a la
    alteración de los mecanismos de recaptación por
    falla de las proteínas
    trasportadores de glutamato.

    El glutamato media en la mayoría de las
    transmisiones sinápticas excitatorias del cerebro. Se
    halla involucrado en procesos fisiológicos tan diversos
    como la proliferación celular, la apoptosis, la
    supervivencia celular, la proliferación de células
    nerviosas, el aprendizaje y la memoria, así como en
    procesos patológicos como la epilepsia, la hipoxia y las
    lesiones cerebrales isquémicas. Además,
    también se conoce su participación directa en las
    grandes degeneraciones neurológicas, como la enfermedad de
    Alzheimer o la
    corea de Huntington.

    Estas sustancias se encuentran particularmente
    concentradas en el sistema nervioso, y ejercen potentes efectos
    excitadores sobre la actividad neuronal. Se ha relacionado al
    glutamato con un tipo de memoria, representado por el
    fenómeno conocido como potenciación a largo
    plazo
    , a nivel de la sinapsis. Todos estos factores han
    contribuido a estimular la investigación sobre los
    aminoácidos excitadores.

    Dada la ubicuidad de los receptores del glutamato, ha
    resultado difícil establecer con precisión
    vías nerviosas que utilicen preferentemente a este
    aminoácido como neurotransmisor; pero existen pruebas de que
    gran número de fibras cuya estimulación
    eléctrica produce excitación a nivel de las
    estructuras a las que proyecta, son de carácter glutamatérgico.

    FIGURA 3. La sinapsis glutamatérgica.
    El glutamato (GLU), aminoácido excitador por excelencia,
    se capta directamente de la sangre y el
    espacio extracelular o através de glucosa y la
    conversión metabólica en la terminal
    presináptica (I). Desde allí puede liberarse
    directamente o desde almacenes
    vesiculares (2). El GLU puede ocupar receptores
    postsinápticos neuronales o gliales (3) de tres
    tipos diferentes, denominados de acuerdo con la sustancia que
    interactúa con ellos en forma más
    específica: los receptores al NMDA (N-metil-D-aspartato),
    los no NMDA (sensibles al AMPA) y los metabotrópicos,
    sensibles al ácido transamino-ciclo
    pentano-dicarbixílico (ACPD). El aminoácido
    también podría interactuar con autorreceptores.
    (AR) (4).

    El glutamato es almacenado en vesículas
    sinápticas y liberado en la Terminal presináptica
    por un mecanismo calcio dependiente que implica la
    participación de los canales de calcio
    voltaje-dependientes, tipo N y P/Q. La concentración de
    glutamato vesicular es aproximadamente de 100 mmol/l y la
    liberación del contenido de una vesícula
    sináptica genera un potencial excitador
    postsináptico que corresponde principalmente a la
    activación de receptores de AMPA.

    2.4.1 CLASIFICACIÓN:

    El glutamato reconoce al menos cuatro tipos de
    receptores, que reciben su denominación de acuerdo al tipo
    de agonista al que responde:

    Figur. 4 . Receptores
    del glutamato.

    • Receptores ionotrópicos

    Las tres familias de receptores ionotrópicos para
    glutamato (AMPA, Kainato y NMDA), son complejos
    macromoleculares que contienen tres dominios transmembranales
    denominados M1, M3 y M4 y una porción reentrante en la
    membrana, el dominio M2, que
    confiere las distintas selectividades iónicas del
    canal.

    • Las subunidades del receptor de AMPA, son
      derivadas de
      una familia de 4
      genes denominados GLUR1-GLUR4 . Entre sus aspectos moleculares
      podemos mencionar que las subunidades del receptor de AMPA
      existen en dos isoformas, llamadas flip y flop, las cuales
      confieren respectivamente cinéticas de
      desensibilización lentas y rápidas al receptor.
      Se ha demostrado que los receptores de AMPA en las sinapsis
      glutamatérgicas, median la transmisión de baja
      frecuencia y están implicados en la expresión de
      la potenciación a largo plazo (LTP-long term
      potentiation) y la depresión a largo plazo (LTD-long-term
      depression), considerados los correlatos celulares de la
      formación de la memoria .
    • Los receptores de kainato han sido complicado
      hasta el advenimiento de nuevos agentes farmacológicos y
      la ayuda de técnicas de biología molecular
      que permitieron demostrar su existencia. A pesar de estos
      avances, las propiedades de los receptores de kainato
      continúan siendo poco conocidas.
    • En lo que respecta al receptor de NMDA, este
      puede ser considerado como una estructura heteromérica
      con dos tipos de subunidad, la denominada subunidad NR1 y una
      de cuatro subunidades NR2 (NR2-A-NR2D). La estimulación
      de los receptores de NMDA es la responsable del incremento del
      calcio intracelular y de la puesta en marcha de la cascada
      isquémica dependiente de calcio que conduce a la muerte
      celular, y a los procesos que llevan al daño
      celular irreversible.
    • Receptores
      metabotrópicos

    En adición a la activación de los
    receptores ionotropicos, el glutamato también actúa
    sobre receptores acoplados a proteína G modulando la
    producción de segundos mensajeros
    intracelulares, es decir que los receptores metabotrópicos
    median los efectos lentos del glutamato. Los estudios han
    revelado que existen al menos 8 subtipos de receptores
    metabotrópicos de glutamato, y estos a su vez han sido
    clasificados en tres grupos
    distintos,

    – El primer grupo esta
    integrado por el subtipo mGluR1 y mGluR5, el cual activa a una
    fosfolipasa C.

    – Los miembros del segundo (mGluR2 y GluR3).

    – El tercer grupo (mGluR4, , mGluR6 , mGluR7 y mGluR8)
    están acoplados negativamente a adenilciclasa, el receptor
    mGluR6 esta acoplado a la activación de GMPc
    fosfodiesterasa.

    Se ha demostrado que estos juegan un papel vital para la
    inducción y el mantenimiento
    de la LTP, lo que conlleva a la prevención de la
    inducción de la LTP y alteración del aprendizaje.
    Los receptores mGluR1 están localizados principalmente
    postsinapticamente y sobre los límites de las densidades
    postsinápticas, desde donde regulan la actividad de los
    receptores de NMDA y AMPA y la excitabilidad de la neurona
    postsináptica. Los mGluR2 y mGluR3 están
    localizados pre- y postsinapticamente, los mGluR3 son hallados
    también en las células gliales. El tercer grupo es
    encontrado en las células ON bipolares, funcionando como
    autoreceptores presinápticos.

    2.5 RECEPTOR
    NMDA

    Probablemente existen más estudios sobre los
    receptores de tipo NMDA que sobre cualquier otro receptor en el
    sistema nervioso. La razón es bien sencilla, los
    receptores NMDA además de ser muy abundantes en el sistema
    nervioso, están implicados en numerosas funciones, algunas
    de ellas tan importantes para el buen funcionamiento del cerebro
    como el aprendizaje o la memoria, mientras que en otras ocasiones
    están implicados en mecanismos de muerte neuronal o en
    enfermedades como la epilepsia. Sin lugar a dudas, estas razones,
    entre otras, han impulsado el estudio de estos receptores hasta
    cosas insospechadas.

    A los receptores de NMDA se les relaciona con la
    mediación de reflejos polisinápticos que participan
    en el incremento progresivo de la excitabilidad neuronal por
    estimulación repetitiva de las vías aferentes
    (fibras C), fenómeno conocido como "Wind Up", el cual
    probablemente media diferentes estados hiperalgésicos
    asociados con la inflamación y la neuropatía
    periférica .

    Se ha demostrado que la presencia del receptor de NMDA
    en el espacio sináptico es un prerrequisito para la
    plasticidad cerebral; los canales de NMDA no solamente son
    permeables a sodio y a potasio, también son permeables a
    calcio y bloqueados por magnesio.

    El canal formado por el receptor permite el paso de los
    iones Ca2+, además del Na+ y K+, lo que implica un
    incremento de la concentración de Ca2+ intracelular en la
    neurona postsináptica cada vez que el receptor se
    activa.

    Figura 5.

    El receptor NMDA y su
    funcionamiento.

    2.5.1 CARACTERISTICAS:

    • El receptor NMDA es una proteína muy compleja
      y tremendamente regulada. Su conductancia al Ca2+ es
      notablemente alta y es ésta quizá su
      característica más destacable y la responsable de
      muchas de sus funciones.
    • Otra característica especial del receptor NMDA
      es que para que el canal se abra se necesita, además del
      glutamato, la presencia de un co-agonista (el aminoácido
      glicina). Ciertas poliaminas, al igual que la glicina, modulan
      positivamente el canal, mientras que el cinc y un exceso de
      protones lo modulan negativamente.
    • Lo más llamativo de este receptor es que
      comparte características funcionales de canales
      regulados por ligando y de canales sensibles al voltaje y
      dependientes de uso. Esta propiedad
      está relacionada con el bloqueo efectivo del canal del
      receptor NMDA por el ion Mg2+, cuando el potencial de membrana
      está próximo al valor de
      reposo. Este bloqueo es eliminado transitoriamente cuando la
      membrana se despolariza, por estimulación repetitiva
      previa.
    • Los receptores de NMDA tienen múltiples
      lugares de regulación, y son los únicos entre
      todos los receptores de neurotransmisores en los que se
      requiere la acción simultánea de dos agonistas
      diferentes para su activación: glutamato y glicina.
      Así mismo, presenta sitios de unión para
      poliaminas (ej. espermina y espermidina), que incrementan la
      capacidad del glutamato y la glicina de abrir los canales
      iónicos. Por lo que se refiere a la localización
      subcelular, los receptores de NMDA se concentran en la membrana
      postsináptica de las sinapsis
      glutamatérgicas.

    Los receptores NMDA son complejos proteicos formados por
    diferentes combinaciones de varias subunidades (denominadas
    NMDAR1 y NMDAR2A-2D). La subunidad NMDAR1 posee todas las
    propiedades fundamentales necesarias para constituir un canal
    funcional y puede estar presente en ocho isoformas
    diferentes.

    La otra familia de proteínas que contribuye a la
    formación de receptores NMDA funcionales está
    constituida por cuatro variantes de la subunidad NMDAR2
    (NMDAR2A-2D), codificadas por cuatro genes separados.

    Distintas combinaciones de la subunidad fundamental
    NMDAR1 con las otras subunidades dan lugar a receptores NMDA con
    propiedades funcionales diferentes, que pueden estar distribuidas
    en áreas encefálicas específicas y/o que
    pueden definir respuestas fisiológicas o
    patológicas distintas en respuesta al
    glutamato.

    En los receptores heteroméricos de  NMDA,el
    sitio de unión para glutamato se encuentra en la subunidad
    NR2 (que comprende una familia de 4 subunidades, NR2A-2D),
    mientras que es la subuniad NR1 la que alberga el sitio de
    unión para glicina.

    La combinación de NR1 con la subunidad NR2 genera
    receptores con notables diferencias en cuanto a sus propiedades
    afinidad por glutamato y glicina. Así, heterómeros
    NR1/NR2C presentan una afinidad por glicina mayor que los
    NR1/NR2A, indicando que la subunidad NR2 o bien interviene en el
    sitio de unión o modula diferencialmente la afinidad por
    glicina.

    Dos regiones de un segmento S1 del dominio
    amino-terminal tanto de la subunidad NR2A como NR1 los cuales son
    necesarios para la transmisión de la señal
    alostérica desde la subunidad que liga glutamato (NR2A) a
    la que liga glicina (NR1). En consecuencia, estos segmentos
    median el acoplamiento negativo alostérico entre las dos
    tipos de subunidad que forman  el receptor de
    NMDA.

    La inclusión de NR3A reduce el tiempo de abertura
    y conductancia del receptor NMDA, en tanto el NR3A juega un papel
    regulador. Los mRNAs que ponen en código
    la mayoría de las subunidades del receptor NMDA son
    diferencialmente distribuidos, como receptores del glutamato. La
    expresión de mRNA de NR1 es casi ubicua en el
    CNS.

    En el contraste, los cuatro genes de NR2 muestran
    modelos
    difrentes de expresión de expresión. Como NR1, NR2A
    están presente a lo largo de La parte anterior del cerebro
    y cerebelo. Sin embargo, NR2B y NR2C tienen una
    distribución más limitada.

    La expresión de NR2B es más alta en la
    parte posterior del cerebro y NR2C se expresa favorablemente en
    el cerebelo dónde el mRNA de NR2B no se descubre. La
    expresión de NR2D parece casi complementaria a al NR2A
    siendo alto en la parte media del cerebro y en la parte anterior
    del cerebro pero en menor grado en la parte posterior del
    cerebro. La distribución de NR3A está extendida
    excepto en el cerebelo.

    2.5.2 GLUTAMATO Y RECEPTORES NMDA

    El Glutamato y los receptores del NMDA están
    involucrados en numerosas funciones dentro del sistema nervioso.
    De los procesos más estudiados en el que los receptores
    NMDA participan es en la plasticidad sináptica.

    La maduración de los circuitos
    nerviosos (establecimiento de conexiones funcionales) durante el
    desarrollo, y también en el adulto, depende de la
    activación y consolidación de ciertas sinapsis,
    mediante mecanismos de plasticidad en el que están
    involucrados los receptores NMDA.

    También el potencial a largo plazo (LTP), es una
    forma de plasticidad sináptica que está en la base
    de los procesos de aprendizaje y memoria, implicando la
    activación de los receptores NMDA. Además ha sido
    demostrado que los receptores NMDA juegan un papel crucial en los
    procesos de formación de las memorias,
    incluida la denominada memoria episódica, un tipo de
    memoria que nos permite recordar las experiencias vividas, aunque
    los acontecimientos solamente ocurran una vez, todos estos
    procesos son ayudados por el papel del glutamato a través
    de su unión con receptores NMDA en los procesos de
    emigración celular.

    2.5.3 Implicaciones fisiológicas de los
    receptores de NMDA

    El receptor NMDA intervienen en procesos
    fisiológicos de crucial importancia en el sistema nervioso
    central (SNC), tales como en el desarrollo neuronal, la
    percepción sensorial, así como en los procesos de
    aprendizaje y memoria, o en procesos
    patológicos.

    Dentro de la implicación del receptor NMDA en
    procesos patológicos, es de destacar la anoxia o
    deprivación de oxígeno
    a la que se puede ver sometido el tejido neuronal tras un
    paro cardiaco
    o una apoplejía, que conduce a un daño celular
    isquémico y a una neurotoxicidad. La falta de
    oxígeno da lugar a una disminución en los almacenes
    de energía dentro de los compartimentos neuronales y de
    las células gliales y, subsecuentemente, la
    liberación de radicales libres. La disminución de
    energía afecta al metabolismo celular, a las bombas
    iónicas y a la capacidad de las células de mantener
    un potencial de membrana en reposo.

    Como resultado, la despolarización de las
    neuronas produce potenciales de acción y la posterior
    liberación de glutamato desde los terminales
    presinápticos. El glutamato liberado en la hendidura
    sináptica activa los receptores de NMDA. Seguidamente, la
    entrada de Ca2+ a través del receptor de NMDA y de los
    canales de Ca2+ dependientes de voltaje, incrementa la
    concentración intracelular de Ca2+, lo que
    desencadenaría una cascada de segundos mensajeros, muchos
    de los cuales seguirían activados tiempo después de
    que el estímulo hubiera cesado. Las neuronas pierden
    así la capacidad de mantener el potencial de reposo, lo
    que lleva al daño o a la muerte celular.

    Así, a nivel farmacológico, la
    administración de un agente bloqueante del receptor de
    NMDA protege de los daños en el hipocampo y el estriado,
    dos de las regiones más frecuentemente dañadas por
    la interrupción del riego sanguíneo, tal y como se
    ha observado en algunas apoplejías.

    Otro proceso patológico en el que se implican los
    receptores del NMDA es la epilepsia, en la que una
    estimulación excesiva de las vías
    glutamatérgicas o la manipulación
    farmacológica que conduce a la activación del
    receptor de glutamato puede precipitar los ataques.

    La actividad epileptiforme comienza tras la
    activación de los receptores de AMPA. Sin embargo, a
    medida que el ataque epiléptico se intensifica, se produce
    una mayor participación de los receptores de NMDA.
    Farmacológicamente, los antagonistas del receptor de NMDA
    parecen reducir significativamente la intensidad y la
    duración del ataque, mientras que los antagonistas del
    receptor de AMPA previenen su inicio. Todo ello sugiere que la
    actividad epileptiforme depende de la interacción entre los dos tipos de
    receptores ionotrópicos.

    SUSTRATOS
    NEURONALES EN EL APRENDIZAJE

    Algunos propusieron un substrato al nivel del circuito
    neural. Aunque es probable que muchos no se hallan descubierto,
    los más populares son los siguientes:

    1. la facilitación: un aumento en el
    potencial postsináptico después del
    presinapticaltico que es de frecuencia alta. Esto puede explicar
    el almacenamiento a corto plazo, pero no puede explicar los
    cambios a largo plazo.

    2. Un potencial Posterior: un aumento en los
    neurotransmisores libera un potencializador para la entrada
    excitadora rápida que lleva a las neuronas
    sensibilizándolas para los períodos largos de
    tiempo.

    3. el potencial a largo plazo (LTP): En un estado
    de prolongada excitación neuronal que es el resultado de
    la entrada excitadora rápida se aplica a una neurona
    despolarizada.

    NEUROTRANSMISORES

    Los receptores de los Neurotransmisores son complejos
    proteicos presentes en la membrana celular. El cuerpo neuronal
    produce ciertas enzimas que están implicadas en la
    síntesis de la mayoría de los Neurotransmisores, el
    cual se almacena en la terminación nerviosa dentro de
    vesículas.

    Los Neurotransmisores se difunden a través de la
    hendidura sináptica y se unen inmediatamente a sus
    receptores activándolos, induciendo una respuesta
    fisiológica, dependiendo del receptor, la respuesta puede
    ser excitatoria (produciendo el inicio de un nuevo PA) o
    inhibitoria (frenando el desarrollo de un nuevo PA).

    La gran mayoría de la comunicación entre
    las neuronas del SNC se realiza por aminoácidos
    neurotransmisores. Los aminoácidos reconocidos como
    neurotransmisores son cinco: ácido g-aminobutírico
    (GABA), glicina, taurina, ácido glutámico y
    ácido aspártico. Los tres primeros tienen efectos
    predominantemente inhibitorios, mientras que los dos
    últimos son normalmente excitatorios. De todos ellos, los
    más abundantes y fisiológicamente más
    importantes, son glutamato y GABA.

    Transporte de los neurotransmisores

    – El transportador de recaptación,
    localizado en las neuronas presinápticas y en las
    células plasmáticas, bombea los Neurotransmisores
    desde el espacio extracelular hacia el interior de la célula,
    repone el abastecimiento de Neurotranmisores, ayuda a concluir su
    acción y, en el caso del glutamato, mantiene sus niveles
    por debajo del umbral tóxico. La energía necesaria
    para este bombeo del Neurotransmisores proviene del
    ATP.

    – El otro tipo de transportador se localizado en la
    membrana de las vesículas donde se concentran los
    Neurotransmisores para su posterior exocitosis. Estos
    transportadores son activados por el pH citoplasmático y
    el gradiente de voltaje a través de la membrana
    vesicular.

    EL
    GLUTAMATO

    El glutamato es un aminoácido que está
    implicado en la mayoría de las funciones normales del SNC,
    es el mayor mediador de señales excitatorias y de la
    plasticidad del Sistema Nervioso, pero también puede ser
    altamente neurotóxico. Debido a las múltiples
    acciones fisiológicas en las que interviene su
    concentración en el espacio extracelular no debe
    sobrepasar ciertos límites, para ello la homeostasis de
    los sistemas glutamérgicos (metabolismo, mecanismos de
    liberación, receptores y transportadores) están
    finamente regulados.Se ha relacionado al glutamato con un tipo de
    memoria, representado por el fenómeno conocido como
    potenciación a largo plazo, a nivel de la
    sinapsis.

    El glutamato se clasifica en:

    Receptores ionotropicos: Las tres familias de
    receptores ionotrópicos para glutamato (AMPA, Kainato y
    NMDA),
    son complejos macromoleculares que contienen tres
    dominios transmembranales denominados M1, M3 y M4.

    Receptores metabotrópicos: Median los
    efectos lentos del glutamato y estos a su vez han sido
    clasificados en tres grupos distintos. El primer grupo esta
    integrado por el subtipo mGluR1 y mGluR5, el cual activa a una
    fosfolipasa C, el segundo son (mGluR2 y GluR3) y el tercer grupo
    (mGluR4, , mGluR6 , mGluR7 y mGluR8).

    RECEPTOR NMDA

    Los receptores NMDA además de ser muy abundantes
    en el sistema nervioso, están implicados en numerosas
    funciones, algunas de ellas tan importantes para el buen
    funcionamiento del cerebro como el aprendizaje o la memoria,
    mientras que en otras ocasiones están implicados en
    mecanismos de muerte neuronal o en enfermedades como la
    epilepsia.

    El receptor NMDA es una proteína muy compleja y
    tremendamente regulada. Su conductancia al Ca2+ es notablemente
    alta y es ésta quizá su característica
    más destacable y la responsable de muchas de sus
    funciones. Otra característica especial del receptor NMDA
    es que para que el canal se abra se necesita, además del
    glutamato, la presencia de un co-agonista (el aminoácido
    glicina). Ciertas poliaminas, al igual que la glicina, modulan
    positivamente el canal, mientras que el cinc y un exceso de
    protones lo modulan negativamente.

    Lo más llamativo de este receptor es que comparte
    características funcionales de canales regulados por
    ligando y de canales sensibles al voltaje y dependientes de uso.
    Esta propiedad está relacionada con el bloqueo efectivo
    del canal del receptor NMDA por el ion Mg2+, cuando el potencial
    de membrana está próximo al valor de reposo. Este
    bloqueo es eliminado transitoriamente cuando la membrana se
    despolariza, por estimulación repetitiva
    previa.

    BIBLIOGRAFIA

    – Atlas del cerebro.2005. extraido el 24 de octubre del
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    Hipótesis sobre la implicación del
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    Servicio de
    Neurología Hospital Gregorio Marañón y
    Servicio de Neurobiología-Investigación, Hospital
    Ramón y
    Cajal*. Madrid.
    Extraido el 22 de octumbre 2005. A:www.fedem.org.htm.

     

    Ketty Ordóñez Osorio

    Alejandra Agredo Laguna

    Paula Marcela Rojas

    Ivan Leonardo Soto

    Estudiantes de Biología Sexto semestre, trabajo
    realizado para la materia
    Metodología de la investigación,
    Universidad del Tolima, Municipio Ibagué (Col)
    2005.

    FECHA DE ELABORACIÓN: 30- Octubre-
    2005

    CATEGORIA: NEUROCIENCIA

    UNIVERISDAD DEL TOLIMA

    FACULDAD DE CIENCIAS

    METODOLOGIA DE LA INVESTIGACIÓN

    IBAGUE (TOL) B – 2005

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