Enfermedades monogénicas

1. La genética: su
   aportación a la medicina
2. Estructura del
   DNA
3. El gen y sus patologías
   posibles
4. Categorías de enfermedades
   genéticas
6. Métodos
   diagnósticos de las afecciones
   genéticas
7. Tratamiento y prevención
   de enfermedades genéticas
8. Bibliografía

LA
GENÉTICA: SU APORTACIÓN A LA MEDICINA

Aunque el descubrimiento de los cromosomas y su
papel en la transmisión de los caracteres hereditarios se
conocía desde finales del siglo XIX, la estructura
química de
los genes tardó en conocerse otros 40 años hasta
los trabajos de Watson, Crick, y Ochoa.

La complejidad estructural y el volumen de
información almacenada en los genes es de
tal calibre, que las posibilidades de ahondar en su conocimiento o
de someterlos a modificación han sido puras especulaciones
hasta nuestros días. Lo mismo podría decirse de las
implicaciones de los genes en manifestaciones más
elaboradas de la conducta
humana.

La situación comienza a modificarse profundamente
hace una veintena de años, con una serie de
descubrimientos tecnológicos de la ingeniería
genética que se pueden resumir en tres
fundamentales:

1. La aparición de los enzimas de
restricción que permiten cortar los ácidos
nucleicos en puntos determinados por la propia secuencia de
bases

2. La técnica de Southern que ha permitido
separar, visualizar y comparar en combinación con la
anterior fragmentos de ADN.

3. La técnica de la reacción en cadena de
la polimerasa (PCR) que ha posibilitado acelerar y abaratar los
procesos de
análisis genético.

ESTRUCTURA
DEL DNA

El ADN o ácido desoxirribonucleico es el que
contiene la clave de la información genética.
Está situada generalmente en el interior del núcleo
celular que procede la mitad del padre y la otra mitad de la
madre, pero hay una parte en las mitocondrias que procede de la
madre.

Aunque puede resultarle complejo, el DNA son cadenas de
nucleótidos. Cada nucleótido contiene una base
nitrogenada, una pentosa, un azúcar
que es la 2- desoxirribosa y un grupo fosfato.
Las bases son: la adenina, timina, guanina y citosina.

El ARN o ácido ribonucleico tiene como misión la
síntesis proteica, a través de la
información que procede del ADN. La composición del
ARN es similar a la del ADN. En vez de desoxirribosa utiliza de
azúcar la ribosa, y las bases son las mismas con la
excepción de que en vez de timina utiliza
uracilo.

EL GEN Y SUS
PATOLOGIAS POSIBLES

Denominamos gen a un fragmento de DNA que codifica un
carácter. Lo hace dirigiendo la
síntesis de una cadena de polipétidos, es decir
varios aminoácidos juntos que forman parte de una
proteína. Existen genes de diferente tamaño. Los
genes se pueden alterar de las siguientes formas:

Deleciones: Pérdida de una secuencia de DNA o de
una parte de un cromosoma

Duplicaciones: Duplicación de una parte de DNA en
un cromosoma

Mutaciones puntuales: Cambio de
material genético en un solo gen.

Expansiones: Aumentos patológicos de determinadas
secuencias normales en un gen.

La biología molecular
permite:

1. Localizar el gen. Ello nos permite
conocer en que cromosoma y en que región del cromosoma se
encuentra el gen.

Si queremos conocer cual es la probabilidad de
que un individuo
esté afectado por una enfermedad que solo sabemos la
localización del gen, pero el gen no está
identificado, estudiando solo la sangre del
individuo no se puede alcanzar ninguna conclusión. Se
requiere la sangre de los dos padres o de familiares afectos y
sanos, y de esta forma se puede dar un diagnóstico de probabilidad.

2. Identificar el gen.

Algunas enfermedades con el gen
identificado, como la expansión de la distrofia
miotónica, solo con la sangre del individuo en
cuestión podemos conocer si es sano o enfermo o incluso el
grado de gravedad. Ello puede hacerse incluso en el
embrión.

Sin embargo hay enfermedades como la distrofia muscular
de Duchenne, que si bien un número de enfermos lo son por
una delección del gen que es relativamente fácil de
detectar, en otras ocasiones lo son por una mutación
puntual, y ello es prácticamente imposible de encontrarlo.
Es decir, no todas las enfermedades con genes identificados, el
estudio de la sangre del individuo permite el diagnóstico
en un 100%.

3. Encontrar el producto del
gen.

No conocemos la causa ni el mecanismo por el que ocurren
muchas enfermedades hereditarias. Si se conoce el gen que
está alterado, ello permite buscar la proteína que
sintetiza este gen y así de que forma se produce la
enfermedad.

Un ejemplo muy claro de lo que acabo de mencionar es los
descubrimientos que se han hecho de la distrofia de Duchenne y
Becker. Ambas ocurren por afectación de un gen que dirige
la síntesis de una proteína de gran tamaño
denominada distrofina. Esta proteína tiene una gran
importancia en el mantenimiento
de la armazón del músculo.

También otras células
del cuerpo, como en el sistema nervioso
hay distrofina, pero en mucho menor cantidad. La distrofina
está prácticamente ausente en el niño con
Duchenne, una enfermedad grave que provoca la muerte del
niño antes de los 20 años. La distrofina se
encuentra en cantidades inferiores a lo normal, pero está
presente en el Becker, una enfermedad más benigna que el
Duchenne. Con el
conocimiento del producto del gen se han podido explicar
muchas cosas previamente desconocidas.

Genotipo, ambiente,
fenotipo

Habitualmente, para que los genes específicos
ejerzan su acción
determinada se requiere, además de su integridad
anatómica y funcional, la presencia de un restante
genotipo armónico y de un ambiente adecuado.

Por ejemplo, un determinado fenotipo producto del gen
IA (que determina la aparición del grupo
sanguíneo A), puede no producirse si existe otro gen H
(localizado en otro sitio del genoma), que al interactuar con el
gen IA a nivel de la ruta metabólica
específica, impide que éste ejerza su efecto
(resultando en un fenotipo distinto, en este caso grupo
sanguíneo O). Por otra parte, existen condiciones
ambientales que inciden en que un determinado gen se exprese o
no. Por ejemplo, la focomelia (ausencia de extremidades) que
puede ser producto de defectos en los "genes de focomelia",
tambien puede producirse por causas ambientales (en individuos
que no poseen los "genes de focomelia", tal como ocurre con la
ingesta de talidomida durante el embarazo y que
remeda el efecto de genes de focomelia). Estos ejemplos muestran
la importancia de la llamada Ecuación fundamental de la
Genética:

GENOTIPO + AMBIENTE —> FENOTIPO

Todo fenotipo es el resultado de un genotipo que se
expresa en un determinado ambiente y de las interacciones entre
ellos.

En general, los rasgos hereditarios humanos más
comunes tales como color de ojos, de
pelo, forma de pelo, peso, estatura, coeficiente intelectual
(CI), etc., son rasgos que presentan una variación
continua en la población, y poseen una herencia
compleja. Ellos poseen una base genética de tipo
multifactorial, de tipo aditivo. Es decir existen varios genes
ubicados en distintos cromosomas, con efecto fenotípico de
tipo aditivo (esto es, cada uno de estos genes aumenta un
determinado valor
fenotípico sobre un basal) y no discernible
individualmente.

Además, estos caracteres poseen una fuerte
dependencia ambiental, como lo han mostrado los estudios de
caracteres humanos multifactoriales comparando mellizos
monocigóticos (genéticamente idénticos en
100%) v/s mellizos dicigóticos (50 % de genes
idénticos) sometidos a diferentes condiciones
ambientales.

CATEGORIAS DE
ENFERMEDADES GENETICAS

Concepto:

Las enfermedades genéticas corresponden a un
grupo heterogéneo de afecciones que en su etiología
presentan un significativo componente genético. Ello puede
ser alguna alteración en un solo gen (monogénicas),
en varios genes (multifactoriales) o en muchos genes
(cromosomas). La alteración genética puede producir
directamente la enfermedad (por ejemplo, el caso de la Hemofilia)
o interactuar con factores ambientales (como por ejemplo, la
predisposición genética en la etiología de
la Hipertensión arterial). Cada vez se hace
más difícil separar las afecciones de
etiología ambiental de aquellas llamadas "genéticas
puras". A modo de ejemplo, conviene recordar que para varias
enfermedades típicamente ambientales, como infecciones
bacterianas, parasitarias, virales, etc, recientemente se ha
demostrado una susceptibilidad genética
individual.

Enfermedades Monogénicas
(Mendelianas)

En las Enfermedades Mendelianas, está alterado un
sólo gen (o locus), de ahí su nombre de
monogénicas y se heredan siguiendo los clásicos
patrones mendelianos. Aproximadamente, el 1% de los niños
nacidos vivos son fenotípicamente anormales debido a la
mutación de un gen. Se han reconocido cerca de 5.000
desórdenes potenciales de un gen (Mendeliano) y se
sospecha de muchos otros (On-line Mendelian Inheritance in Man,
OMIM, disponible en INTERNET, ver bibliografía).

Hay diferentes tipos de enfermedades
monogénicas:

Autosómicas: El gen afectado se localiza
en los cromosomas no sexuales

-         
Autosómica recesiva: Un 25 % de la
descendencia está afectada por la enfermedad

(ej. Fibrosis quística, sickle cell anemia,
talasemias, fenilcetonuria, aminoacidopatías
metabólicas, etc.)

-         
Autosómica dominante: Un 50% de la descendencia
está afectada por la enfermedad

(Huntington, Distrofia Miotónica, Marfan,
predisposición al cáncer (neurofibromatosis tipo
I, Von-Hippel Lindau, Li-Fraumeni, APC, etc)

Ligadas al Sexo: El gen afectado se localiza en
alguno de los cromosomas sexuales

– Recesiva ligada al sexo:

o        En el
caso de estar ligada al cromosoma X un 25% de la descendencia
femenina y el 50% de la descendencia masculina está
afectada por la enfermedad

o        En el
caso de estar ligada al cromosoma Y un 50% de la descendencia
femenina y un 100 de la descendencia masculina.

(Ej. Hemofilias A y B, Distrofia muscular de Duchenne,
Lesch-Nyhan, Síndrome de Hunter, deficiencias en G6PD,
enfermedad de Kennedy, etc.)

– Dominante ligada al sexo: El 50% de la descendencia
está afectada por la enfermedad

(Ej. Síndrome de Frágil-X,
Hipofosfatemia, Incontinencia pigmento, Charcot-Marie-Tooth
ligada al X, Síndrome de Alpont, etc.)

En la descripción de las enfermedades mendelianas
se utiliza la siguiente nomenclatura
básica:

• genotipo: la constitución genética de un
  individuo con respecto a todo su complemento genético o
  respecto a un locus en particular.
• fenotipo: las características observables de
  un individuo determinadas por su genotipo y el ambiente en que
  se desarrolla. En un sentido más limitado, corresponde a
  la expresión de algún(os) gen(es) en
  particular.
• Rasgo dominante: Característica determinada
  por un alelo, que se expresa siempre al estado
  heterocigoto (2 alelos distintos) u homocigoto (2 alelos
  iguales).
• Rasgo recesivo: Característica determinada por
  un alelo, la que sólo se manifiesta en estado homocigoto
  (2 alelos iguales).
• Alelos: Formas alternativas de un mismo gen, cada uno
  con una secuencia de bases única.
• Locus – loci: Lugar (es) cromosómico(s)
  ocupado(s) por un gen.
• Individuo homocigoto: Individuo que tiene 2 alelos
  iguales, cada uno localizado en uno de los dos cromosomas
  homólogos.
• Individuo heterocigoto: Individuo que tiene los 2
  alelos distintos en los respectivos cromosomas
  homólogos. Tambien se denomina individuo
  portador.

Ejemplos de Enf. Dominantes: Ej.: Osteogénesis
imperfecta, Corea de Huntington, Hipercolesterolemia
familiar.

Enf. Recesivas: Ej.: Fenilcetonuria, Anemia de
Células Falciformes, Talasemias, Fibrosis
Quística.

Enf. Ligadas al X: Ej. Hemofilia.

Algunas afecciones monogénicas raras se
concentran en ciertos grupos raciales y
en aquellos grupos donde exista un alto grado de endogamia
(consanguinidad), por lo que en estos grupos la frecuencia es
mayor que en la población general.

Por ejemplo, la Fibrosis Quística en la raza
blanca, la Anemia de Células Falciformes en la raza negra,
la Beta-talasemia en griegos e italianos, la alfa-talasemia en el
Sud-Este asiático y la enfermedad de Tay-Sachs en judíos,
son individualmente raras.

Existen afecciones genéticas que pueden presentar
alguna de las siguientes características, que pueden
originarse en fenómenos de variación ambiental y/o
genética.

• Penetrancia = capacidad de un gen o genes de
  expresarse fenotípicamente. Es un concepto
  estadístico que se expresa en forma porcentual. Ej.
  penetrancia incompleta (70%) del gen de polidactilia (PP o Pp,
  dominante), significa que el 70% de los individuos que tienen
  el genotipo (PP o Pp), que determina el fenotipo polidactilia,
  lo expresan en el fenotipo polidactilia.
• Expresividad = variabilidad en el grado de
  manifestación fenotípica de un gen o genes. Ej.
  expresividad variable del gen polidactilia: # de dedos,
  ubicación, tipo de alteración anatómica
  (de muñón a dedo completo), etc).
• Pleiotropía = expresión
  fenotípica múltiple de un sólo gen. Efecto
  fenotípico produce síndromes. Ej.
  Osteogénesis imperfecta, que afecta huesos, ojos y
  oídos.
• Heterogeneidad genética = producción de un mismo fenotipo por
  más de un genotipo ("genocopias"). Distintas mutaciones
  (distintos genotipos) pueden producir el mismo fenotipo
  clínico. Ej: las Mucopolisacaridosis: un mismo fenotipo
  (facie gargólica, hepatoesplenomegalia, baja estatura,
  retardo mental, etc) es producido por diferentes mutaciones que
  afectan a diferentes enzimas del metabolismo
  de los polisacáridos.

Entre las afecciones monogénicas
últimamente se ha reconocido un nuevo tipo. Se trata de
las afecciones organelares, tales como las Enfermedades
Peroxisomales, en que mutaciones génicas pueden alterar la
formación normal de los peroxisomas de las
células.

Recientemente, se ha mostrado la existencia de nuevos
mecanismos de herencia que pueden producir afecciones
genéticas y que ponen en jaque la universalidad de las
leyes de
Mendel
("violación del mendelismo"):

i) Impronta genética ("Genomic
imprinting"): Se refiere a la expresión diferencial de
algunos genes dependiendo de su origen paternal (materno o
paterno).

Este fenómeno se manifiesta en el desarrollo
embrionario, cáncer, y algunas afecciones
monogénicas que muestran diferencias fenotípicas,
dependiendo de si heredaron genes o regiones cromosómicas
paternas o maternas. Los experimentos de
transplantes de pronúcleos en ratones realizados para
construir zigotos conteniendo sólo cromosomas paternos
(androgenéticos) o maternos (ginogenéticos),
probaron que la contribución de la madre es diferente y
complementaria a la del padre. Ambas condiciones de cromosomas
uniparentales son letales.

Existen homologías a esta situación en
humanos: es el caso de las molas hidatidiformes (que son
generalmente androgenéticas en su origen) y los teratomas
(que habitualmente son ginogenéticos). Un ejemplo de
afección genética que puede ser originada por
imprinting es el caso del Síndrome de Prader-Willi y el
Síndrome de Angelman.

ii) Disomía uniparental. Se refiere a la
condición en que ambos cromosomas de un par derivan del
mismo padre. Como resultado pueden expresarse afecciones
monogénicas, tales como la Fibrosis Quística
(afección recesiva), cuando un padre portador transmite
las dos copias idénticas del cromosoma 7 que lleva el
alelo enfermo. Es decir, el paciente homocigoto recesivo afectado
hereda ambos cromosomas 7 de un sólo padre que era
heterocigoto.

III.-
FISIOPATOLOGIA

Desde el punto de vista fisiopatológico, varios
mecanismos pueden explicar la aparición de estas
afecciones:

Mecanismos moleculares relacionados a Afecciones
monogénicas.

Recesividad: deficiencia enzimática. Un
homocigoto para un gen recesivo que codifica para una determinada
enzima, no presenta la enzima (E), por lo tanto el sustrato (S)
de esas enzima se acumulará y habrá carencia del
producto (P) de la reacción. Los heterocigotos que poseen
un fenotipo normal, presentan la mitad de la cantidad normal de
la enzima (0.5 E). Por ello, se acumula sustrato (2S), lo que
activa la enzima para producir una cantidad normal de P. Este
mecanismo se ha mostrado para muchas enfermedades recesivas
metabólicas, tales como la fenilcetonuria.

Dominancia:

• Alelos mutantes producen productos
  deletéreos. Si el producto de un gen mutante altera
  la función
  del producto génico normal, la mutación tiene un
  efecto dominante negativo, porque actúa como un producto
  deletéreo. Por ejemplo, una proteína
  tetramérica en que una de las subunidades mutantes anula
  el efecto biológico total. La Osteogénesis
  imperfecta por defecto de alguno de los genes del
  colágeno, produce moléculas de colágeno
  anormales que impiden el ensamblaje adecuado.
• Alelos mutantes producen insuficiencia por
  haploidía. Existen mutaciones en enzimas que
  producen ausencia de función incluso cuando existe la
  mitad del nivel normal de la enzima (insuficiencia por
  haploidía). Ejemplos: Porfiria aguda intermitente, por
  mutaciones en el gen de la uroporfirinógeno sintasa,
  Hipercolesterolemia familiar por mutaciones en el receptor de
  LDL.
• Alelos mutantes producen aumento de actividad
  enzimática. Un aumento en la actividad
  enzimática, producirá una baja de sustrato y se
  generará el producto normalmente. Pero si el mismo
  sustrato, ahora reducido, es utilizado en otras vías
  metabólicas tendrá un efecto dominante. Por
  ejemplo, el gen de la enzima PRPP sintetasa (Ligada al X) que
  controla la velocidad de
  la síntesis de purinas.
• Alelos mutantes producen ganancia de una
  función. Existen mutaciones que producen
  expresión ectópica (en un lugar donde normalmente
  ese gen no se expresa) o ecrónica (en un tiempo
  inapropiado en las celúlas adecuadas). Por ejemplo,
  mutaciones homeóticas en Drosophila.
• Efectos de posición. La
  expresión de los genes depende de su posición en
  el cromosoma. Por ejemplo, regiones de heterocromatina,
  regiones de hipermetilación corresponden a sectores
  silenciadoras de la expresión génica. El locus
  del Corea de Huntington puede presentar un efecto de
  posición.
• Amplificación de nucleótidos.
  Existe un grupo de afecciones genéticas debidas a
  amplificación de nucleótidos, siendo la
  amplificación de tripletes, las más frecuentes
  del grupo. Esta amplificación es una
  característica polimórfica en la
  población, que puede localizarse dentro o fuera de los
  genes y que puede traducirse en ganancia o pérdida de la
  función de la proteína. La afección
  más característica de este grupo es el
  Síndrome de X frágil, en la cual la
  amplificación de CGG sobre 200 repeticiones, produce una
  inactivación del gen FMR-1.

La dominancia y recesividad varían según
el nivel de observación. Por ejemplo, los portadores
(heterocigotos) de una afección recesiva son
clínicamente sanos, sin embargo, celular y molecularmente,
ellos tienen una deficiencia parcial de la enzima (o
proteína) involucrada.

Las afecciones dominantes en estado homocigoto
habitualmente producen un cuadro clínico más severo
que al estado heterocigoto.

Muchas afecciones monogénicas presentan
penetrancia incompleta y expresividad variable. La
explicación fisiopatológica más convincente
para este fenómeno es la interacción génica por epistasis. Es
decir, genes involucrados directa o indirectamente con el gen en
cuestión (por ejemplo a nivel de rutas metabólicas)
impiden el efecto de ese gen, cambiando el fenotipo que se espera
de acuerdo al genotipo.

IV.- METODOS
DIAGNOSTICOS DE LAS AFECCIONES GENETICAS

Se debe sospechar una afección genética
frente a un niño "distinto", que se sale de las
características físicas y de comportamiento
habituales. Como por ejemplo, ante un niño que presente:
bajo peso, pequeño para edad gestacional,
hipotonía, malformaciones externas e internas, dismorfias,
dificultad para alimentarse, vómitos,
somnolencia, convulsiones, etc.

La conducta a seguir
frente a un niño que presente alguna de las
características mencionadas, es consultar a un
especialista en Genética Clínica, quien
tratará de realizar el diagnóstico
específico, con la ayuda de otros especialistas y el apoyo
de los exámenes de laboratorio
necesarios.

Los pilares del diagnóstico de una
afección genética son: la historia clínica, el
examen físico y los exámenes de laboratorio. En
otro capítulo de este manual se
encontrará una descripción del diagnóstico
de las enfermedades genéticas.

V.- TRATAMIENTO Y
PREVENCION DE
ENFERMEDADES GENETICAS

V.1.- Consejo Genético

Muchas enfermedades genéticas no tienen
tratamiento definitivo o curativo. Los tratamientos, en general,
son sintomáticos o paliativos. Sin embargo, el Consejo
Genético, continúa siendo la etapa más
importante en la prevención primaria. La asesoría
genética, una vez validado el diagnóstico, se
refiere a la entrega, por parte de especialistas, de
información en cuanto a riesgos de
recurrencia individuales y familiares, lo que incide en el
pronóstico reproductivo a nivel individual y
familiar.

V.2.- Screening de afecciones
genéticas.

Es importante señalar que existen métodos de
screening de afecciones genéticas, para identificar
algunas patologías específicas que requieren de
tratamiento oportuno o consideraciones especiales en cuanto a
consejo genético.

Entre estos métodos destacan: el screening de
recién nacidos (por ejemplo de Fenilcetonuria e
Hipotiroidismo congénito), screening de poblaciones a
riesgo (por
ejemplo la Enfermedad de Tay Sacks en judíos), y el
screening de portadores. Un caso especial de screening
corresponde al Diagnóstico Prenatal Genético
(mediante biopsia de vellosidades coriales; amniocentesis;
Ó-fetoproteína en sangre materna; ecografía,
cordocentesis; células fetales en sangre materna,
fetoscopía, etc.), que corresponde a la detección
durante el embarazo de alguna patología genética.
Habitualmente su finalidad es ofrecer un aborto mal
llamado "terapéutico" de fetos afectados.
Categóricamente se trata de un aborto
eugenésico.

Actualmente, se dispone incluso de métodos de
Diagnóstico genético preimplantacional
(análisis diagnóstico de una o más
células embrionarias), que conlleva la implantación
de embriones no afectados (Selección
embrionaria).

V.3.- Tratamiento de afecciones
genéticas

Una vez realizado el diagnóstico en forma pre o
postnatal, existen medidas terapéuticas que mejoran la
calidad de
vida de los pacientes afectados.

Muchas enfermedades genéticas son tratables,
mediante la aplicación de medidas paliativas. Ejs:
dietas de eliminación: fenilalanina en Fenilcetonuria;
suplementación de cofactores: Factor VIII de la
coagulación en Hemofilia; reemplazo de enzimas:
glucocerebrosidasa en la Enf. de Gaucher; transplante de
órganos: Médula ósea en Talasemia; medidas
quirúrgicas tales como corrección: Labio leporino,
etc.

Tambien es posible realizar Terapia preventiva de
patología genética, como es el caso de la
escisión quirúrgica del colon (colectomía)
en Poliposis Familiar del Colon

En la actualidad, ya se está ensayando la
Terapia Génica, para intentar curar algunas
afecciones genéticas. En terapia génica se trata de
usar la tecnología del DNA
recombinante (Ingeniería Genética) para corregir
un gen defectuoso, y ojalá reemplazarlo por el gen normal,
en forma permanente.

De acuerdo al tipo de célula
blanco, la Terapia Génica puede ser: 1) de tipo
somática, que tiene validez para el individuo que
recibe la terapia y para la que existe gran concenso en su
utilidad y 2)
de tipo germinal, que no sólo modificaría
tal información genética del individuo que la
recibe, sino que él transmitirá esa
modificación a sus descendientes, con insospechadas
consecuencias, por lo que ella tiene grandes problemas
éticos y es censurada por la inmensa mayoría de
científicos y médicos.

Para que una enfermedad genética sea susceptible
de ser tratada mediante terapia génica somática, se
requiere conocer el gen defectuoso que la produce y habitualmente
se requiere contar con un modelo celular
in vitro de la afección: 1) el gen debe ser transferido a
las células blanco (en las que se expresa el defecto) y
permanecer en ellas. La transferencia (o transfección)
puede ser realizada por una serie de métodos, tales como
electroporación, liposomas, microinyección,
virus
(vectores
biológicos, ejs: retroviruses, adenoviruses,
etc).

Cuando se transfiere el gen a células blanco
obtenidas del propio paciente y luego de modificarse
genéticamente son regresadas a él, se habla de
terapia génica "ex vivo", en contraste a la terapia "in
vivo", que consiste en transferir los genes directamente al
paciente; 2) el gen debe funcionar adecuadamante en el genoma de
la
célula huésped y 3) la presencia del gen no
debe ser "dañina".

Desde 1990, se están llevando a cabo varios
intentos de terapia genética humana clínicamente
controlados.

Entre ellos destaca, el caso de la Inmunodeficiencia
Severa Combinada ("niños en burbujas"), que
clínicamente se traduce en frecuentes y graves episodios
de cuadros infecciosos, debido a la falla de los mecanismos
inmunológicos de defensa frente a las infecciones
.

Esta afección genética puede deberse a
fallas en el gen que codifica para la enzima Deaminasa de
adenosina (ADA). En este caso, la terapia genética
consiste en la transformación in vitro de células
de la médula ósea (que poseen el gen ADA alterado)
con el gen normal de la enzima ADA y luego reincorporar estas
células al paciente. Los resultados hasta la fecha son
alentadores. Desafortunadamente, a fines del 2000, un paciente
que estaba recibiendo terapia génica somática in
vivo, falleció por lo que los protocolos
clínicos se detuvieron, hasta asegurar aún
más los procedimientos.

Tabla de las enfermedades monogénicas
asociadas al brazo largo del cromosoma humano 21. Se indica el
número de OMIM, el gen responsable y el tipo de herencia
que presenta.

X.-
BIBLIOGRAFIA

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Luis Alberto Mendoza Guerra