El Síndrome
Antifosfolípido (SAF), también conocido como
"Síndrome de la sangre pegajosa"
ó "Síndrome de Hughes", en honor al Dr. Gram. RV
Hughes del Hospital de St Thomas en Londres, (quien lo
describió por primera vez en 1983) esta es una enfermedad
rara, sistémica y de características autoinmunes,
que provoca un estado
trombofílico debido a la presencia en sangre de
anticuerpos dirigidos contra el complejo protrombina
–fosfolípidos ó contra factor de
coagulación –fosfolípidos que afectan la
conversión de la primera en trombina y la
activación de los segundos.
El primer anticuerpo antifosfolípido fue
descubierto en 1906 en pacientes con sífilis1,2
, aunque sólo muchos años después se
identificó la cardiolipina (un fosfolípido
mitocondrial), como el antígeno más importante en el SAF
.
Pronto se observó que a muchos pacientes con
Lupus Eritematoso Sistémico (LES) les daba positivo dicho
Test sin
evidencia clínica y sexológica de sífilis.
En 1983 se desarrolló un inmunoensayo mucho más
sensible para la detección de Anticuerpos
Anticardiolopinas y pronto se encontró una fuerte
correlación entre los anticuerpos asociados al LES y la
trombosis3.
Hacia 1990, dos grupos
independientes descubrieron que algunos Anticuerpos
Anticardiolopinas necesitan de la presencia de una
proteína plasmática capaz de unirse a los
fosfolípidos plasmáticos denominada B2
Glicoproteína I para fijarse a los fosfolípidos
aniónicos e inhibe la vía intrínseca de las
plaquetas4. Los anticuerpos anticardiolipinas al
necesitar de este cofactor interfieren con las acciones de la
B2 Glicoproteína I favoreciendo los fenómenos
trombóticos, por lo cual la trombocitopenia es frecuente
en el SAF pero a su vez no es tan severa como para producir
hemorragias3,4.
Loa anticuerpos clínicamente relevantes se
clasifican en 3 subgrupos de acuerdo con el método
analítico seguido para su detección:
___Anticuerpo Anticoagulante Lúpico.
___Anticuerpos anticardiolipinas.
___ Anticuerpo anti B2 glicoproteína I
Se han propuesto varias teorías
para explicar los mecanismos celulares y moleculares a
través de los cuales los anticuerpos
antifosfolípidos provocan la
trombosis4,5:
_____ La primera implica a las células
endoteliales que son activadas por anticuerpos
antifosfolípidos incrementando la producción de moléculas de
adhesión y citoquinas que aumentan el metabolismo de
las prostaglandinas (4 de Pag 1).
_____ La segunda se centra en el daño
del endotelio vascular producido por el oxígeno: la activación de los
macrófagos por las LDLs oxidadas, que ocasionan el
daño a las células endoteliales.
____ La tercera hipótesis propone que los anticuerpos
antifosfolípidos interfieren ó modulan las proteínas
que se fijan a los fosfolípidos como la B2
glicoproteína I que se cree es un anticoagulante natural
pero cuyas funciones
biológicas son desconocidas.
También se han propuesto otros mecanismos
según los cuales los anticuerpos antifosfolípidos
interferirían sobre la función de
la protrombina, proteína C, Anexina V y factor V.
Finalmente la trombosis en el SAF podría ser similar a la
trombocitopenia inducida por la heparina, según comparan
algunos investigadores, además se ha sugerido que los
anticuerpos antifosfolípidos presentes en la superficie
externa de la membrana plaquetaria causan daños en las
plaquetas provocando un aumento de la captación y
destrucción por el sistema
retículo endotelial con acortamiento de su
supervivencia.
Se ha planteado que el mecanismo de la trombosis obedece
a los anticuerpos antifosfolípidos que inhiben la
reacción en la cascada de la coagulación catalizada
por los fosfolípidos cargados negativamente, además
presentan interacción entre estos y activadores
antigénicos sobre las plaquetas, células
endoteliales y componentes de la cascada de la coagulación
que afectan la activación del factor X, la
conversión protrombína-trombina, activación
de la proteína C y la activación del factor Va
induciendo un estado protrombótico que podría
afectar igualmente la síntesis
de tromboxano por las plaquetas, inhibiendo la síntesis de
prostaciclina y activando células endoteliales de
adhesión , la producción de factor tisular por
células endoteliales como la endotelina-1, activando la
secreción de citoquinas proinflamatorias y la modulación
del metabolismo del acido araquidónico que afecta la
proteína S. La hipótesis del
segundo golpe (Hit) postula que un defecto subyacente endotelial
en la presencia de anticuerpos antifosfoípidos dispara las
complicaciones trombóticas6.
La B2 Glicoproteína I (ó
apoproteína H) es un anticuerpo natural que demuestra
afinidad selectiva por estos autoanticuerpos, que al
unírseles inducen trombosis por neutralizar su efecto
anticoagulante7.
En presencia de los anticuerpos anticardiolipina aumenta
la captación de la LDL oxidada que es vital en todo
proceso
aterotrombótico8. Los anticuerpos contra la B2
glicoproteína I (B2 GPT-I) son más frecuentes
asociados con las manifestaciones trombóticas y se
componen de dos subtipos de Anticuerpos, uno que se une a
superficies aniónicas y otros a superficies no cargadas,
últimamente este anticuerpo contra la B2 GPT-I se ha
asociado con las manifestaciones neurológicas del
síndrome9,10.
Se ha descrito la interacción de los anticuerpos
con la anexina V (proteína I anticoagulante placentaria),
por lo que la disminución favorece los eventos
trombóticos11,12, esta proteína
actúa como tromborreguladora y al ser desplazada por los
anticuerpos se desencadena el proceso trombótico
describiéndose igualmente defectos en la
placentación13-16, que traducen una
insuficiencia placentaria, que conduce a la aparición de
abortos espontáneos de más de 10 semanas, partos
prematuros, muertes fetales inexplicadas y crecimiento
intrauterino retardado.
En la patogenia del SAF se viene presentando evidencia
de un papel importante del factor de necrosis tumoral alfa como
una sustancia protrombótica y proinflamatoria que al
detectarse un polimorfismo de su gen puede desencadenar las
manifestaciones17.
En enfermedades infecciosas se
ha descrito la inducción de anticuerpos
antifosfolípidos con complicaciones como embolia
pulmonar18.
Para el diagnóstico positivo se tiene que cumplir
los criterios de SAF descritos por el grupo de
Harris y Donato Alarcón Segovia que son los
siguientes5,19-26:
Trombosis vasculares: Uno ó más
episodios clínicos de trombosis venosa, arterial ó
de pequeños vasos que ocurren en cualquier tejido ú
órgano.
Complicaciones del Embarazo:
Una ó más muertes no explicadas de fetos
morfológicamente normales después de la semana 10
de gestación ó uno ó más nacimientos
prematuros de neonatos morfológicamente normales antes de
la semana 34 del embarazo ó tres ó más
abortos espontáneos consecutivos no explicados antes de la
semana 10 de gestación.
Anticuerpos anticardiolipinas: Anticuerpos
anticardiolipinas IgG ó IgM presentes en niveles elevados
en sangre en dos ó más ocasiones separadas al menos
por 6 semanas.
Anticuerpo Anticoagulante Lúpico:
Detectados en sangre en dos ó más ocasiones
separados por al menos 6 semanas de acuerdo a las guías de
Internacionales de Trombosis y Hemostasia.
"El diagnóstico positivo del
SAF requiere al menos de uno de los criterios clínicos y
al menos de uno de los criterios de laboratorio".
No existen límites de
intervalos de tiempo entre
los eventos clínicos y los hallazgos positivos del
laboratorio.
Los anticuerpos antifosfolípidos que no se
encuentran incluidos dentro de los criterios de
diagnósticos son los siguientes:
____ Anticuerpos anticardiolipinas IgA.
____ Anticuerpos antiB2 Glicoproteína
I
____ Anticuerpos antifosfolípidos dirigidos
contra otros fosfolípidos de la Cardiolipina (Ej.;
fosfatidilserina, fosfatidiletanolamina).
____ Anticuerpos contra proteínas unidas a la
cardiolipina como: protrombína, anexinaV, proteína
C y proteína S.
El SAF trae muchas complicaciones sobre el sistema
cardiovascular y en particular sobre el corazón,
partiendo del hecho de que existen múltiples investigaciones
que ponen en evidencias al
corazón como blanco importante en este síndrome, y
a la vez como punta de lanza para cardioembolismos
sistémicos por ejemplo mostramos las afecciones
cardiovasculares más frecuentes reportadas:
I – A nivel del endocardio:
- Valvulopatías:
- Engrosamiento valvular.
- Endocarditis verrugosa.
- Trombosis Mural.
II—A nivel del Miocardio:
- Cardiopatía Isquémica con y sin
IMA - Trombosis de la microcirculación
- Oclusión de los puentes
revascularizados
III– Hipertensión pulmonar.
- Hipertensión pulmonar tromboembólica
crónica.
Muchos investigadores reportan que a nivel del
endocardio, a través de estudios ecocardiográficos
doppler aseguran la existencia de dos tipos de anormalidades, que
se pueden clasificar en masas (vegetaciones) valvulares y
engrosamientos valvulares.
Estas alteraciones pueden estar combinadas y a su vez
asociaser con disfunción valvular, la principal
anormalidad funcional es la regurgitación, mientras que
las estenosis son muy raras, la válvula mitral es la
principal afectada seguida por la válvula aórtica,
la presencia de afecciones en las valvular pulmonares y
tricúspides son muy raras31-36.
Los resultados de algunos de los estudios
clínicos sugieren que la 3er parte de los pacientes con
SAF primario tienen lesiones valvulares en relación a la
población general.
Se ha demostrado una prevalencia altamente significativa
de compromiso valvular en los pacientes con SAF secundario a LES,
en relación al SAF primario y a la población
control.
Las lesiones valvulares verrugosas también
llamadas de Lidman – Sack son vegetaciones fibrofibrinosas
estériles que se pueden desarrollar sobre la superficie
del endocardio del corazón con predilección sobre
las válvulas
izquierdas y en especial sobre la superficie ventricular de la
mitral, estas vegetaciones son sésiles y pequeñas
de 3 a 4 mm37-45.
Desde el punto de vista ecocardiográfico las
vegetaciones aparecen como masas valvulares de forma y
tamaño variable unidas firmemente a la superficie sin
movilidad independiente y datos
ecocardiográficos recientes demuestran una
localización predominante sobre la porción media y
proximal de la cúspide de la valva de la
válvula32-35. Las lesiones valvulares pueden
tener depósito de fibrina, neovascularización y una
extensión variable de inflamación con infiltración de
células mononucleres37-48.
En cuantos a las manifestaciones clínicas de
lesiones valvulares asociadas al SAF en la mayoría de los
pacientes, el compromiso valvular fue hemodinámicamente
menos importante que en la mayoría de los pacientes sin
llegar a causar enfermedades valvulares significativas, sin
embargo en casos con deformidad valvular extensa y disfuncional
requirió sustitución valvular tanto en el SAF
primario como secundario. Muchos casos han reportado una alta
frecuencia de eventos trombóticos concomitando con la
presencia de anormalidades valvulares49-52.
Lo más frecuente en estos pacientes es los
eventos isquémicos cerebro
vasculares manifestados como Ataque transitorio de Isquemia (ATI)
ó Accidentes
Vascular Encefálico Isquémico (AVE
Isquémico). En un análisis ecocardiográfico
retrospectivo realizado por el Grupo de Estudio de ICTUS y SAF,
demostró que el 22% tenía Insuficiencia mitral,
2,8% Insuficiencia Aórtica, 9.7% anormalidades en las
paredes del Ventrículo izquierdo y en un 4.2% Trombos en
el Ventrículo Izquierdo, por lo que estos resultados
sugieren un alto potencial de fuente cardioembólica en los
pacientes con SAF.
Entre los mecanismos patológicos que provocan las
anormalidades valvulares se plantea que los anticuerpos
antifosfolípidos mediante el daño valvular pueden
promover la formación de trombos, sobre el endotelio
valvular lesionado jugando un rol patológico más
directo53.
La secuencia de eventos patológicos en la
producción de alteraciones valvulares todavía no ha
sido identificada, la lesión inmunológica
posiblemente mediada por inmunocomplejos se plantea como posible
causa de los depósitos de inmunoglobulinas y complemento
que se hallaron entre los vasos de las paredes del
ventrículo izquierdo y en la zona de
neovascularización y la zona de la lesión valvular
verrugosa según Bidani y colaboradores54
quienes demostraron depósitos de inmunoglobulinas y
complemento entre el estroma del endocardio y a lo largo de las
valvas y entre las vegetaciones encontradas sobre las valvas de
estos pacientes, usando para ellos un marcador específico
para anticuerpos anticardiolipinas en los depósitos de de
inmunoglobulinas54.
Existe evidencia de que los anticuerpos
antifosfolípidos ó algunas otras inmunoglobulinas
en el suero de pacientes con SAF se adhieren a las células
endocárdicas55,56.
Varios efectos biológicos de los anticuerpos
antifosfolípidos se han demostrado in Vitro que pueden
incrementar la actividad endotelial, esta incluye interferencia
con la producción y ó liberación de
prostaciclina ( prostaglandina I 2), aumentando la
producción del factor activación plaquetaria ,
aumentando la actividad del factor tisular e inhibiendo la
liberación del activador del plasminógeno,
incrementando el inhibidor del activador del plaminógeno e
interfiriendo con el sistema de la proteína C y S del
endotelio y la trombomodulina dependiente.
El potencial trombogénico del SAF puede
interferir con las funciones de las plaquetas, monolitos,
proteínas plasmáticas y las proteínas
plasmáticas involucradas en la coagulación de la
sangre y la fibrinolisis57,58.
A pesar de que se plantea que la lesión
histopatológica en el SAF es la oclusión vascular
trombótica sin signos de
inflamación59 sin embargo los cambios
inflamatorios fueron observados en las válvulas lesionadas
de pacientes con SAF primario y secundario por
igual50,54,60, además se ha planteado que no se
implican inmunocomplejos en los fenómenos clínicos
relacionados con el SAF y por el contrario Pope y
colaboradores60 demostraron una disminución
total del nivel de complemento con C3 y C4 de pacientes con SAF
primarios y enfermedad valvular .
En fin Tenedios y colaboradores han planteado que el SAF
ha sido incriminado en la patogenia de las lesiones
cardíacas a partir de investigaciones realizadas con
marcadores de células endocárdicas que han
demostrado el depósito de anticuerpos
antifosfolípidos que inician el proceso inflamatorio, que
recluta complemento hacia la lesión valvular con la
aparición de un estado pro inflamatorio, pro adhesivo y
pro coagulante a este nivel61.
Investigaciones realizadas por Vega-Ostertag y
Casper62 demostraron que los anticuerpos
antifosfolípidos incrementan significativamente la
transcripción, función y la expresión del
factor tisular, la interleukina-8, además estos disminuyen
los anticuerpos antifosfolípidos incrementando la
expresión de la sintetasa de oxido nítrico, todos a
nivel de las células endocárdicas produciendo
daños a nivel de las valvas del endocardio.
A nivel del endocardio, también se presentan las
trombosis murales, y en la patogenia de estos se ha demostrado
que la estimulación de células pro coagulantes por
los anticuerpos antifosfolípidos, a través de la
vía de la B2 glicoproteína I, es una de los
mecanismos más importantes en el SAF, así como se
refiere también a la vía de la MAPK (p38 Mitogen
Activited Protein Kinase), quien también juega un papel
crucial en la trombosis endocárdica.
La B2 Glicoproteína I, está adherida
proteoliticamente al dominio de factor
V por la actividad del factor X, dirigida hacia la
generación de la B2 glicoproteína I como un
regulador de la vía intrínseca de la fibrinolisis.
La B2 glicoproteína I muestra afinidad
por los anticuerpos y estos al unírseles modifican la
proteína exponiendo los fosfolípidos de la membrana
a los factores de la coagulación incrementando la
tendencia trombofílica63 a nivel de todo el
endocardio.
Investigaciones realizadas por Miesbach y Mathias han
identificado un grupo heterogéneo de anticuerpos contra a
trombina en el 20 % de los pacientes estudiados con FAS los
anticuerpos fueron el anticuerpo antitrombina IgM y Anticuerpo
Antitrombina IgG, estos anticuerpos se relacionaron con la
presencia de la B2 Glicoproteína I en el 96% de los
pacientes con SAF y hallaron como resultado que el 67% de los
pacientes con anticuerpos antitrombina IgG sufrieron trombosis
arteriales64.
Los trabajos realizados por Simoneimo y Sapet, han
demostrado que los anticuerpos antifosfolípidos IgG
provocan la activación de ROS (Reactive oxygen species),
que es una especie de oxígeno reactivo quien actúa
como segundo mensajero activando a su vez a la p38 MAPK que a su
vez estimula la trascripción del factor tisular
conduciendo finalmente aun incremento de la exposición
de moléculas de adhesión vascular
endotelial65
A nivel del endocardio también se puede afectar
el sistema de la conducción. Las madres positivas de SAF
con anticuerpos anti-Ro/SSA pueden provocar afecciones en el
feto a nivel
de sistema de la conducción cardíaco y tener hijo
con bloqueos AV congénitos66
A nivel del miocardio pueden producirse
cardiopatías isquémicas con ó sin infarto del
miocardio, trombosis a nivel de la microcirculación y
oclusión de puentes revascularizados. La aparición
de un infarto del miocardio es multifactorial teniendo el mayor
peso (en el 90% ) la aterosclerosis coronaria, aunque
recientemente se ha demostrado de que los anticuerpos
antifosfolípidos están asociados con un aumento del
estrés
oxidativo disminuyendo las concentraciones de oxido
nítrico y de la actividad de la paraoxonasa en modelos
experimentales.
El estrés oxidativo a su vez contribuye a la
aparición de aterosclerosis y en el SAF se evidencia un
aumento del estrés oxidativo y se ha observado que los
anticuerpos antifosfoípidos afectan el balance
oxidación-antioxidación por ejemplo en
investigaciones preclínicas se ha demostrado que el
corazón de ratas con aumento de anticuerpos
anticardiolipinas IgG e IgM, está disminuida la actividad
de la paraoxonasa ( PON), y la actividad del oxido nítrico
( NO), sin embargo se observa un aumento del estrés
oxidativo con elevación de los radicales libres de
oxígeno como: el superóxido, el peroxinitrito y la
nitrotiroxina.
Los anticuerpos antifosfolípidos al producir
estas afecciones podrían incrementar el riesgo de
enfermedad coronaria, acelerando el proceso
aterosclerótico de causa inmunológica que junto a
la tendencia trombofílica pueden conducir al SAF en
menores de 45 años67.
Las nuevas investigaciones realizadas por Matsuura
Kobayashi68, centra sus investigaciones en el hallazgo
de inmunocomplejos conformados por OxiLDL/B2GPI, es decir
inmunocomplejos formados por la B2 glicoproteína I (Mayor
blanco antigénico de los anticuerpos del SAF), con la
lipoproteína de bajo peso molecular oxidada, estas dos
estructuras
conforman inmunocomplejos circulantes que han sido encontrados
dentro de la lesión aterosclerótica junto a
linfocitos inmunorreactivos, de los pacientes con SAF primario y
secundario, además se han visto en el torrente
circulatorio de pacientes enfermos de SAF, LES, Diabetes Mellitas
Tipo II e Insuficiencia
Renal Crónica (IRC), a favor de esta investigación David y Falco69,
plantean que el estrés oxidativo y la peroxidación
lipídica en el SAF conducen a una respuesta inflamatoria a
bajo grado y crónica que va a incrementar el riesgo
cardovascular y a su vez puede conllevar a la activación
del tromboxano plaquetario y a un aumento del riesgo de trombosis
arteriales. Por lo cual Vaselini y Alessandri recomiendan el uso
del tratamiento antioxidante en la prevención de las
trombosis en este síndrome70.
Otras de las investigaciones son las realizadas por
Buschmann y Fischer71, quienes demostraron en modelo animal
que la presencia de anticuerpos antifosfolípidos activan
el complemento C3 y C5 produciendo dos efectos, el primero es el
efecto de inducir la trombosis y el segundo es el efecto de
activar las células endoteliales.
En investigaciones reportadas por Morel y Gesel en
pacientes con Infarto del miocardio y SAF primario, han detectado
micro partículas pro coagulantes (MP) circulantes las
cuales se han interpretado como marcadores patógenos de
incremento de la coagulabilidad la que se relaciones con una
diversidad de trastornos derivados de la estimulación de
células endoteliales por ejemplo demostraron que las MP de
plaquetas de origen endotelial vascular están muy levadas
en los pacientes con Infarto del miocardio y SAF( de tres a 6
veces más que en los pacientes con infarto del miocardio y
SAF que en el grupo control). Por lo que la liberación de
micro partículas pueden estar contribuyendo al crecimiento
de trombos de al desarrollo de
trombos intracardíacos e
intracoronarios72.
Existen otros estudios en pacientes con Síndrome
Coronario Agudo y SAF hechos por Veres y Lakos73donde
demostraron que los anticuerpos ANTIB2 Glicoproteína I IgA
estuvieron significativamente más elevados en la angina
inestable y en el infarto agudo del miocardio con
elevación del ST y SAF que en los síndromes
coronarios agudos sin SAF además se demostró mayor
frecuencia de elevación de los anticuerpos anti B2 GPT I
isotipo IgA en los hombres que en las mujeres y mucho más
frecuente en los jóvenes que en los viejos.
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2-glycoprotein I complexes:
Autor:
Dra. María Virginia Gómez
Padrón
Especialista de II Grado en Cardiología y I Grado
en MGI. Profesor
Instructor. Dirección: Calle 27 No 82 Apto: 45 Plaza.
C. Habana.
Dr. CM Wilfredo Torres
Especialista de II en Hematología.
Profesor
Titular.
Dr. Gerardo Senra Piedra
Especialista de I Grado en
Cardiología.
Dra. Angela Castro Arca
Especialista de I Grado en
Cardiología.
Profesor instructor.
Dr. Alejandro Villar Inclán
Especialista de I Grado en Cirugía
Cardiovacular. Profesor Instructor.