Aplicación de los métodos QSAR/QSPR en fenómenos de adsorción de sustancias químicas sobre materiales sólidos (página 3)
donde Gsor, es la energía libre de
sorción, Gint es la energía libre de
interacción sorbato-sorbente,
Gslv es la energía libre de solvatación
del sorbato, Gsl es la energía de
interacción entre los sitios de sorción y las
moléculas del solvente que son desplazadas de la
superficie y reemplazadas por la moléculas de sorbato, y
Gll es la energía libre de interacción
entre las moléculas de solvente como resultado de la
remoción de la molécula de sorbato de la fase
acuosa, durante el proceso de
sorción. La ecuación (32) nos ayuda a entender el
fenómeno de la sorción, por ejemplo, cuando una
molécula de la fase gaseosa o de un solvente, no polares
se adsorben, los tres últimos términos se
desprecian, quedando solamente Gint, así la
sorción dependerá inicialmente de la fuerza de
interacción entre sorbato y sorbente.
En caso de sorción de compuestos químicos
orgánicos no iónicos generalmente es descrito por
un coeficiente de sorción obtenido a partir de una
isoterma que utiliza el modelo de
Freundlich:
( 33 )
donde S es la cantidad sorbida por unidad de masa de
suelo, C es la
concentración de solución al equilibrio, y
K y n son constantes empíricas.
Para reducir la variabilidad en los datos de
sorción, ésta se normalizó a partir de una
base de suelo total a una base de carbón orgánico y
se obtuvo un nuevo coeficiente:
( 34 )
donde foc es la fracción de
carbón orgánico en el suelo y koc se
encuentra en el rango 249-450.
Según el autor [23], los métodos
QSAR deberían ser capaces de modelar cuatro sistemas
diferentes de sorción:
- Sorción de compuestos hidrofóbicos que
predominan en suelos con alto
contenido de materia
orgánica, donde la sorción por parte de la
arcilla es prácticamente despreciable. - Sorción de compuestos hidrofóbicos que
predominan en suelos con pequeñas fracciones de materia
orgánica, donde la sorción por parte de arcillas
y minerales es
importante. - Sorción de compuestos polares con una gran
fracción de materia orgánica, donde la
sorción por parte de la arcilla es
despreciable. - Sorción de compuestos polares sobre suelos con
una pequeña fracción de materia orgánica,
donde la sorción de arcillas y minerales en el proceso
es importante.
Las aproximaciones QSAR basado en LFERs[23] (relaciones
lineales de energía libre) para estimar valores de
Koc, empleando el coeficiente de partición
octanol/agua es
dificultosa, especialmente para sustancias con altos valores de
Koc. Una manera de superar estos inconvenientes es
haciendo correlaciones entre sorción y descriptores
(propiedades) de las sustancias.
Según [23] se seleccionaron 400 compuestos y se
calcularon las relaciones lineales de energía libre
(procedimientos
paramétricos que describen una propiedad
empírica en términos de un parámetro
asociado a la estructura
molecular) entre el Koc y varias variables,
incluyendo la solubilidad y el Kow (lipofilicidad). La
ecuación siguiente es una consideración de la
primera regresión de log Koc como función de
la solubilidad, el coeficiente de partición octanol/agua y
algunas otras propiedades.
( 35
)
n = 48; r2 = 0.9974
Como se nota, la ecuación queda expresada en
términos de 5 descriptores, donde c n es la conectividad
vértice, Tb es el punto de ebullición,
Sw es la solubilidad en agua y Kow es el
coeficiente de partición octanol/agua, mostrando una muy
buena correlación.
El artículo describe algunos intentos de estudios
de sorción de compuestos
orgánicos utilizando índices de conectividad
molecular del tipo 1c ,
2c , 3c , 5c
ν, 0c
ν, 3c
ν, etc., además de
introducir índices de efectos de fuerza no dispersiva
sobre Koc que relaciona el momento dipolar y los tipos
de interacción donor-aceptor de electrones.
La correlación de datos de sorción de los
400 compuestos con Koc, Sw, Kow
y los índices de conectividad molecular (MCI) y
según el análisis de los modelos QSAR
para la sorción de suelos, los compuestos
hidrofóbicos y polares tienen características
distintas de sorción.
( 36 )
n = 400; r2 = 0.872
Para predecir por medio de las QSAR las propiedades o,
como en este caso, el Koc de herbicidas, se pueden
usar aproximaciones mecano-cuánticas, calculando un gran
número de parámetros tales como la energía
electrónica, la energía de
repulsión core-core, HOMO, LUMO, la polarizabilidad, la
densidad
electrónica, etc. Finalmente, el autor [23] concluye que
la constante de sorción de tóxicos orgánicos
en suelos pueden ser mejor evaluados por redefinición de
éste, para incluir otros factores y no sólo el
carbón del suelo orgánico:
( 37 )
donde Ktotd es el coeficiente de
sorción del suelo, fn es la fracción de
especies neutras (1+10pH-pKa)-1,
foc es la fracción de carbón
orgánico, Koc,n es el coeficiente de
sorción de especies neutras sobre la base de carbón
orgánico, Koc,i es el coeficiente de especies
ionizadas en una base de carbón orgánico,
Zlfcl es la fracción de arcilla en
el suelo, Kcl es el coeficiente de sorción de
especies neutras sobre las arcillas y z es el factor que toma en
cuenta la arcilla cubierta por materia orgánica. De este
modo, los métodos QSAR deberían tomar en cuenta la
sorción de especies iónicas y las no iónicas
sobre suelos y también la sorción por parte de
fracciones de arcillas.
Müller et al [24] compararon la estimación
del coeficiente de adsorción de suelos realizada por el
método de
screening por HPLC con otra aproximación, como es el de
QSPR, en base a log Kow, los índices de
conectividad, la refracción molar y fragmentos
moleculares. El coeficiente de adsorción del suelo depende
tanto de las propiedades químicas como del propio
suelo:
( 38 )
donde Csuelo y Cagua son las
concentraciones en el equilibrio de las sustancias en el suelo y
la fase acuosa, respectivamente. El coeficiente de
adsorción relacionado al contenido de carbón
orgánico (OC) está definido como:
( 39 )
En vista de la carencia de datos de los comportamientos
de sorción de sustancias, comúnmente son usados los
modelos QSAR, basados en varios descriptores. El método de
screening de HPLC, el cual convierte los factores de capacidad
(k') en Koc, es más preciso y aplicable a un
amplio rango de compuestos químicos basados en modelos
QSAR con otros descriptores; siendo el objeto comparar el
método de HPLC con los modelos QSAR basados en varios
descriptores. Para ello, un conjunto de 66 compuestos
(clasificados en 5 tipos) fueron utilizados para comparar los
métodos. Los valores de
Koc fueron tomados de la literatura, al igual que los
datos de log Pow que fueron tomados de una base de datos
(Pomona data base), los descriptores Kow y
refracción molar (MR) fueron calculados con el programa Med
Chem-1989, los fragmentos moleculares con PCKOC-1994 y los
índices de conectividad 0c
n , 1c n y
2c n se determinaron con ayuda del programa
Propert Est-1995.
El método de screening por HPLC y el modelo
basado en log Kow fueron validados por cálculos
cruzados, los cuales consisten en excluir aleatoriamente algunos
compuestos del conjunto de datos y realizar el análisis de
regresión con el conjunto de datos reducido. Los valores
de los compuestos que salen son predichos con la ecuación
resultante. Este procedimiento es
repetido dejando fuera otros compuestos, hasta que todos ellos
hayan sido eliminados una sola vez. Los resultados estimados son
usados para calcular la varianza Q2 de la
variación cruzada. La variación cruzada fue
realizada 100 veces.
La regresión del método HPLC y el log
Kow resultantes fueron validados por división
de un conjunto de datos en dos subconjuntos S1 y
S2; luego se realizaron análisis de
regresión entre ambos: el conjunto de datos S1
fue aplicado a S2 y viceversa El error medio fue
calculado y comparado con la varianza Q2 de las
ecuaciones de
regresión. Según los autores [24], de los distintos
métodos considerados, el procedimiento HPLC es la
herramienta más conveniente para estimar valores de
Koc que los modelos QSAR más exactos basados en
cálculo
de descriptores. Sin embargo, el método requiere de
medidas de factores de capacidad k', aunque se indica que el
análisis de regresión debería basarse en un
conjunto de datos, incluyendo compuestos similares.
Por su parte, Dearden [25] considera el método
QSAR como un mecanismo específico para clasificar a un
tóxico dentro de uno de las cuatro amplias clases de
toxicidades: narcosis no polares, narcosis polares, reactividad
selectiva y acción
específica. Sin embargo, también considera la
sorción de estos tóxicos por los suelos y
sedimentos, que es un aspecto sumamente importante para la
distribución y su movilidad. En
coincidencia con otros autores [25], Dearden destaca que la
sorción es directamente proporcional al contenido de
carbón orgánico en los suelos, en base al
coeficiente de sorción (concentración de sustancias
químicas sorbidos sobre el suelo dividido por la
concentración de sustancias químicas en el medio
acuoso Koc). Como ejemplo, se tiene la siguiente
correlación obtenida de literatura (Briggs) para un gran
numero de pesticidas :
( 40 )
n = 105, r2 = 0.90
la cual constituye un muy buena aproximación,
siendo Kow el coeficiente de partición
octanol-agua. Por otra parte, el autor se refiere a
la correlación de Sabljić para un estudio de
compuestos poliaromáticos (PAHs):
( 41 )
n = 37, r2 = 0.95, s = 0.34
que está definida en base a un descriptor MCI de
primer orden. Estos descriptores reflejan el comportamiento
de colinearidad entre la hidrofobicidad y el tamaño
molecular, dentro de series co-genéricas. Sin embargo,
debería aceptarse que las predicciones de Koc
son válidas sólo dentro de clases de sustancias
químicas específicas, para las cuales se han
obtenido los modelos QSAR.
Sabljić et al [26]
estudiaron el mejoramiento y la sistematización de las
correlaciones de log Koc vs log Kow, a fin
de obtener un modelo confiable para medir los coeficientes de
sorción de suelos, a partir de los coeficientes de
partición octanol/agua por un lado, y por otro, para
sustancias hidrofóbicas. El modelo QSAR con MCI's de
primer orden fueron redefinidos y reevaluados. Los autores [26]
adoptaron dos estrategias para
efectuar los cálculos:
En la primera estrategia, son
modelos de tipo general, sub-general y específicos de QSAR
que fueron sistemáticamente desarrollados para todos los
datos de sorción de suelos disponibles. De esta manera, se
esperaba que el desarrollo de
los modelos generales fueran de un amplio rango de
aplicación y relativamente menos precisos que los modelos
específicos con dominio limitado
de aplicación y con una mayor precisión, quedando
en una situación intermedia el modelo
sub-general.
La segunda estrategia consiste en adoptar un esfuerzo
decidiendo usar el coeficiente de partición octanol/agua
(log Kow) y los descriptores estructurales.
Según los autores, existe una gran base de datos (med Chem
Master file) la cual contiene valores evaluados y recomendados de
log Kow para cerca de 10.000 compuestos; así
los recomendados son conocidos como datos LOGPSTAR. De manera que
los cálculos se realizaron netamente confiados en los
datos de LOGPSTAR y en el caso de no encontrar datos en este
programa, simplemente evitaron incorporarlos a los compuestos y
si se obtenían varios valores de Kow para una
sustancia, tomaron el promedio.
Los compuestos utilizados en su mayoría son
contaminantes orgánicos de suelos o sedimentos y
compuestos no ionizados. De esa manera, los autores obtuvieron
una larga lista de compuestos predominantemente
hidrofóbicos, como por ejemplo, benceno, tolueno, 1,2
dimetilbenceno, benceno sustituidos, antraceno, antraceno
sustituidos, con radicales orgánicos y halógenos,
el DDT, Aldrin, Clordano, etc., todos con sus datos de log
Koc, MCI's de primer orden y log
Kow.
Para los cálculos estadísticos usaron el
programa SYSTAT y para evaluar la calidad de la
regresión, como en todos los casos, tomaron en cuenta el
r2, el error estándar (s), el test de hipótesis nula de Fischer (F) y la
validación cruzada para asegurar la capacidad predictiva
del modelo. En primera instancia obtuvieron resultados de
carácter general para compuestos
predominantemente hidrofóbicos con dos modelos: uno
usando MCI y el otro usando Kow.
n = 81; r2 = 0.961; s = 0.264; F = 1993
( 42 )
n = 81; r2 = 0.961; s = 0.264; F = 1993
( 43 )
donde se indica que la precisión de la
estimación es más alta para el primero.
Para las sustancias no hidrofóbicas la
aproximación por regresión
lineal con su conjunto de datos más grande
resultó en el siguiente modelo QSAR:
n = 390; r2 = 0.631; s = 0.557; F = 666
( 44 )
Para compuestos como la acetanilida, sus derivados, los
alcoholes,
etc., las moléculas "outliers" no fueron excluidas, porque
no influyeron mucho en la precisión del modelo.
Los modelos de sorción sub-generales de
compuestos tipo fenoles y fenol-sustituidos (Cl, Br,
CH3, OH, NO2) y otros, dan la siguiente
correlación:
n = 54; r2 = 0.744; s = 0.401; F = 155
( 45 )
El modelo para los compuestos denominados de agricultura,
con las acetanilidas, carbamatos, ésteres, etc. tiene la
expresión:
n = 216; r2 = 0.681; s = 0.425; F = 460
( 46 )
Los alcoholes y ácidos
orgánicos, que tienen los valores más
pequeños del coeficiente de sorción, se ajustan al
modelo:
n =
36; r2 = 0.715; s = 0.388; F = 89 ( 47 )
Las moléculas "outliers" fueron
similares a las calculadas por el modelo general y por lo tanto
estos modelos específicos también tienen una buena
capacidad predictiva. Como se habrá notado, existen
modelos distintos para las acetanilidas, los alcoholes, las
amidas y las anilinas, es decir, una para cada función
orgánica y específica, alcanzando a un total de 13
relaciones distintas.
En síntesis,
según los autores [26] los modelos QSAR generales son
bastante precisos, pero esa precisión se ve afectada de
alguna manera con los datos de alcoholes y de los ácidos
orgánicos, por lo cual la razón de su
comportamiento no está clara. En el caso de los modelos
específicos, el comportamiento puede ser explicado por una
fuerte interacción de enlace de aminas.
Por ejemplo, la interacción específica con
suelos y sedimentos (el enlace de hidrógeno, las interacciones dipolo, la
transferencia de carga, etc.), se puede tener en cuenta para
sustancias tales como las alquil-úreas, las aminas, los
alcoholes, los ácidos orgánicos y las amidas, que
no pueden ser descriptas por medio de los coeficientes de
partición octanol/agua.
Para mejorar la calidad de la estimación, deben
ser adicionados otros descriptores moleculares que reflejen
más las interacciones específicas. Finalmente,
según este autor, los modelos específicos son
más precisos, pero de corto alcance y los modelos
generales son menos precisos, pero de amplio dominio de
aplicación [26].
Un interesante trabajo sobre
la aplicación de los métodos QSPR fue la
predicción de adsorción de compuestos
aromáticos halogenados sobre suelos café-amarillentos, mediante la teoría
QSPR, realizado por Wei et al [27], quienes desarrollaron la
parte experimental, determinando los coeficientes de
partición octanol–agua a 25 °C, adsorbiendo 28
compuestos aromáticos halogenados sobre las muestras de
suelo, utilizando el método de baches. Para obtener los
valores de Koc (coeficiente de adsorción),
consideraron el sistema de
estudio agua/suelo, algunos descriptores con efectos posibles
sobre el proceso de sorción y describiendo la información estructural.
Entre los descriptores utilizados se encuentran los
MCI's, los parámetros lineales de energías de
solvatación (LSERs), los parámetros
semiempíricos y químico-cuánticos (QCs) y
los coeficientes de partición octanol/agua
(Kow). Los MCI's fueron calculados con un programa
denominado CONNECT y se consideraron un total de 42 descriptores.
Los LSERs fueron tomados de la literatura y los parámetros
semiempíricos (QCs) fueron calculados por métodos
afines, tal como el CSMOPAR que usa el Hamiltoniano AM1 y los
cálculos estadísticos con el
STATGRAPHICS-1985.
Haciendo un análisis de los descriptores
utilizados hasta ahora, pareciera que el coeficiente de
partición n-octanol/agua (Kow) juegan un rol
importante en la predicción de Koc, la
presencia de carbón orgánico es determinante, tal
vez por el hecho de la presencia de un solvente donor de enlaces
de hidrógeno más fuerte que el octanol y esto
explicaría las dificultades para encontrar correlaciones
convenientes Kow-Koc para sustancias
polares.
Un aspecto a tomar en cuenta es que en suelos con bajo
contenido de materia orgánica, se esperaría una
aproximación insuficiente por coeficiente de
partición. En el estudio descripto en [27], las isotermas
de adsorción obtenidas siguen el comportamiento del modelo
de Freundilich y la correlación entre log Koc y
log Kow, encontrada es la siguiente:
( 48 )
con una muy pobre correlación (r2 =
0.035), demostrándose que no siempre el coeficiente
Kow describe el comportamiento de la adsorción
de sustancias sobre suelos.
Posteriormente, tomando en cuenta un mayor número
de parámetros los autores [27] encontraron otro modelo con
un alto grado de correlación:
( 49 )
n = 28; r2 = 0.960; s = 0.074; F =
128.9
donde ß y a son
términos de enlace de hidrógeno, que representan
efectos exoérgicos de enlace de hidrógeno
involucrando al solvente como ácido donor de enlaces de
hidrógeno (HDB) y el soluto como base aceptor de enlaces
de hidrógeno (HBA).
El soluto como ácido donor de enlaces de
hidrógeno b y el solvente como
base aceptor de enlaces de hidrógeno a , representan los términos de enlace de
hidrógeno. VCSE es el volumen excluido
del solvente (en unidades de Ǻ3) y representa el
tamaño de la molécula de soluto, Ov es
la ovalidad, el cual representa la forma de la molécula,
3c c es el
índice cluster de tercer orden que denota el número
de tipos de sustituyentes de benceno y refleja la forma del
compuesto. Esta clase de
relación demuestra que el comportamiento del suelo
está relacionado principalmente con la forma, el
tamaño y las características electrostáticas
de las moléculas.
Según lo analizado en [27], la ecuación
(49), muestra que el
aumento de la basicidad del soluto o el decrecimiento de la
acidez del soluto ocasionaría el incremento de
Koc. Ambos, con un alto valor de
VCSE y 3c
c o con un bajo valor de Ov, son
beneficiosos para la adsorción de compuestos sobre estos
suelos. Los descriptores ß y a
son los parámetros más significativos cuando es
grande la importancia del enlace de hidrógeno en el
proceso de adsorción. Además, ellos comprobaron que
no existe una seria multicolinearidad de parámetros, lo
que equivale a decir que no son dependientes, lo cual es una
condición necesaria que debe satisfacerse para la
aplicación adecuada de los métodos QSPR. Los
resultados fueron corroborados usando el test de
predicción por simulación
con el método de Monte Carlo, por lo que el modelo
encontrado puede ser utilizado para predecir valores de
Koc para este tipo de suelos.
Gramática et al [28] han estudiado por QSPR la
modelación y predicción de los coeficientes de
sorción de pesticidas no iónicos, a través
de descriptores moleculares, empleando 185 pesticidas
heterogéneos no iónicos. Los descriptores fueron
calculados con un software WHIM-3D/QSAR, el
mismo que contiene datos de átomos, tipos de enlace,
conectividades y coordenadas relativas espaciales. Las
energías mínimas de confórmeros de las
moléculas fueron obtenidos con métodos de la
Mecánica Molecular con un campo de fuerzas
del tipo MM+, contenidos en el paquete Hyperchem 1995. Ellos [28]
eligieron 17 descriptores, entre los que se contaron tres nuevos
índices topológicos, derivados a partir de los
grafos
moleculares basados en los estados intrínsecos de los
átomos de Kier Hall:
MAXNN = maxD
li si D li <
0 i = 1,…….,A
MAXDP = maxD
li si D li >
0 i = 1,…….,A
( 50 )
donde D li es el efecto del
campo sobre el i-ésimo átomo,
debido a la perturbación de todos los demás
átomos, I es el estado
intrínseco del átomo y d es la distancia
topológica entre los dos átomos considerados. I es
calculado como la relación entre electronegatividad
atómica y el grado de vértice, es decir,
información codificada del número de enlaces del
átomo, relacionada a ambas cargas parciales de
átomos y su posición topológica relativa en
toda la molécula. MAXNN está relacionada con la
nucleofilicidad, MAXDP está relacionada con la
electrofilicidad de la molécula y DELS es simplemente la
suma de los efectos de campo sobre todos los átomos de las
diferencias de estados intrínsecos y podría ser
medido a partir de la transferencia de carga total de la
molécula.
Para la obtención de los modelos utilizaron la
técnica de análisis de regresión lineal
múltiple, los mismos que fueron validados por "leave one
out" y la validación externa con un conjunto de 20
compuestos. También verificaron la presencia de compuestos
"outliers" con 2 o 3 veces la desviación estándar.
El mejor modelo de clase específica fue obtenido para la
predicción de coeficientes de sorción
(Koc) de carbamatos (29 compuestos) con una muy buena
correlación. Esta relación se muestra a
continuación [28]:
( 51 )
n = 29; r2 = 0.948; s = 0.17; F =
110.0
donde x c es el
índice de conectividad concéntrico, que es un
índice topológico que considera el tamaño y
sus ramificaciones de los compuestos, y nO, nX, nNO, representan
el numero de átomos de oxígeno, halógeno y grupos NO,
respectivamente.
Otros modelos de clases específicas fueron
obtenidos para compuestos organofosforados (con 28 compuestos),
para las fenilúreas (43 compuestos) y las triazonas, todas
con una buena aproximación. Otros dos modelos de clase
general (pesticidas heterogéneos) fueron obtenidos (con
143 compuestos, ecuaciones 52 y 53) [28]:
( 52 )
n = 143; r2 = 0.824; s = 0.38; F =
106.3
( 53
)
n = 143; r2 = 0.843; s = 0.35; F =
119.9
donde MW es el peso molecular, nNO número de
enlaces de NO, nHA átomos aceptores de enlace de
hidrógeno, CIC es el índice de información
complementaria (tamaño del anillo), MAXDP es el
máximo positivo de estado de
diferencias intrínsecas, WHIM es el descriptor direccional
de la dimensión lineal, nBr es el número de
átomos de bromo, Ts es el descriptor del
tamaño molecular e ICEN es el índice de
información céntrica propuesta por
Balaban.
Las correlaciones de los modelos específicos
resultan algo mayores a los de dominio general; sin embargo,
estos modelos brindan la posibilidad de obtener fácilmente
valores confiables y comparables de los coeficientes de
sorción de suelos [28].
Otro trabajo interesante es el publicado por Sverdrup et
al [29], que generaron un conjunto de datos para predecir la
toxicidad de hidrocarburos
aromáticos policíclicos (PAHs) en organismos
presentes en los suelos. Los PAHs, como por ejemplo naftaleno,
naftileno, acenafteno, fluoreno, etc, son contaminantes que se
han constituido en un problema relacionado a los suelos, y
eventualmente la aplicación de modelos QSAR's
podría solucionar este problema [29]. Para ello, se
realizaron experimentos con
16 PHAs para determinar la toxicidad LC50
(concentración con 50% de reducción de
sobrevivencia), con las especies f. Fimeraria de 23 a 26
días de edad. Sobre la base de un subconjunto de 8
sustancias, se hizo la regresión de la toxicidad
LC50 y EC10 (reducción del 10% en la
reproducción) con la lipofilicidad (log
Kow) de las sustancias en cuestión, y se
notó una relación negativa con la lipofilicidad de
las sustancias consideradas.
Según el gráfico mostrado la solubilidad
en agua vs la toxicidad para PAHs altamente lipofílicos
muestra una fuerte relación negativa con el log
Kow. Por comparación de las QSAR estimadas para
valores umbrales de tóxicos con datos reportados sobre
solubilidad de agua, los autores [29] concluyeron que 6 de las 8
sustancias con log Kow > 5,2 no presentan efectos
tóxicos, debido a las limitaciones de solubilidad.
Además, indican que las relaciones entre la toxicidad y la
solubilidad pueden ser investigados con una base más
general usando modelos de predicción QSAR. Al desarrollar
un modelo de esta clase tomaron en cuenta aspectos de
incertidumbre en el cual se indica que las predicciones de
toxicidad dependen fuertemente de cómo son seleccionados
los valores de log Koc y log Kow. para cada
sustancia individual.
Los valores calculados de Kow para PAH's
altamente liofílicos introduce una incertidumbre adicional
para estas sustancias y el hecho de que algunos autores hayan
sugerido que los valores de log Kow no son fuertes
predictores de sorción de suelos [27,28] para sustancias
altamente lipofílicas, hacen que la confiabilidad en estos
datos sea cuestionable. Y más aun, se piensa que otros
conjuntos de
datos fisicoquímicos darían diferentes resultados
en las estimaciones de la toxicidad, aunque estas diferencias
serían mínimas.
Los resultados obtenidos mostraron que 8 PAHs con alta
lipofilicadad (log Kow > 5.6) no son
tóxicos, mientras que 8 PAHs con moderada lipofilicidad
(log Kow 3.3-5.2) sí lo son. Una
relación significante fue obtenida entre el log
Kow y la toxicidad en agua. Las 8 sustancias que no
presentaron toxicidad demuestran que la baja solubilidad en agua
de estos compuestos descarta la existencia del efecto
tóxico.
La predicción de los coeficientes de
sorción en suelos de contaminantes orgánicos por el
modelo índice característico de raíz (CRI),
fue desarrollado por Saςan et al
[30], a través de un modelo predictivo simple de QSAR para
la determinación de coeficientes de sorción de
compuestos bifenílicos policlorados (PCBs), fenoles
clorados, etc., considerados contaminantes tóxicos y
carcinogénicos.
El modelo de índice característico de
raíz (CRI) trabaja sólo con datos provenientes de
la estructura molecular de sustancias, sin introducir
ningún dato experimental para estimar el coeficiente de
sorción del suelo, por aplicación de la
técnica de QSPR. El cálculo CRI comienza con la
supresión de los átomos de hidrógeno del
esqueleto de una molécula. A cada átomo no
hidrogenado le es asignado un valor delta, el mismo que es
calculado por la ecuación (5). El CRI es la suma de
raíces características positivas, obtenido a partir
de las características polinomiales de la matriz, con
entradas calculadas a partir de la introducción de la información
electrónica (valores atómicos d n ).
( 54 )
donde, i, j, …….., h corresponden a los
átomos no hidrogenados consecutivos.
Las características de las raíces de los
polinomios fueron calculadas usando el programa POLYNO.EKD, el
cual es un subprograma del programa EUREKA; el análisis de
regresión lineal fue llevado a cabo con EXCEL v.5; los
datos de adsorción de suelos normalizado por materia
orgánica (Kom) fueron tomados de la literatura
y se convirtieron a log Koc a través de un
factor apropiado [30]. Una primera aproximación entre el
modelo CRI y el coeficiente de adsorción del suelo de
PCB's, CB's y CP's es [30]
(
55 )
r2 = 0.9571; s = 0.22; F = 912
El modelo propuesto se determinó con 36
compuestos y con una muy buena correlación, por lo cual se
considera muy preciso para predecir coeficientes de
sorción de suelos de compuestos vinculados.
APLICACIÓN DE LOS MÉTODOS
QSAR/QSPR EN ADSORCIÓN DE SUSTANCIAS SOBRE OTRO TIPO DE
MATERIALES
SÓLIDOS
Entre las variadas aplicaciones de las relaciones QSPR,
hay una muy interesante aplicación en estudios de
adsorción, y es la que realizaron Sun et al [31], quienes
estudiaron el comportamiento de adsorción de compuestos
organo-estañados (RmSnX4-m, R grupos unidos al
Sn con enlaces C-Sn y X sin enlaces C-Sn) sobre sedimentos de
estuarios. Los compuestos del tipo RSnX y
R2SnX2 son utilizados como estabilizadores
térmicos de PVC y como catalizadores en la producción de poliuretanos.
Los compuestos organo-estañados son considerados
"tóxicos", por lo que se requiere realizar estudios
medioambientales por los métodos tipo QSAR a fin de
evaluar su actividad toxicológica. El trabajo de
los autores se centra en el estudio de la adsorción de 8
especies organo-estañados, realizando cálculos QSPR
entre el coeficiente de adsorción y 8 parámetros
(fisicoquímicos y topológicos), el cual incluye 2
nuevos índices de conectividad molecular 1c r (MCI con radio corregido)
y 1c b (MCI con longitud de
enlace corregido), además de 1c , 1c n ,s *, s
°, TSA, П (MCI, MCI de valencia,
constante de Hammett, constante de Taft, el área total de
una molécula lipofílica y la constante Leo del
fragmento, respectivamente).
Los nuevos descriptores se calcularon con las siguientes
ecuaciones:
( 56 )
( 57 )
( 58 )
donde: d y d r son valores de delta y delta de
valencia, rc es el radio covalente del átomo de
C, r es el radio del átomo en estudio (Sn), Z*, Z son el
número de electrones y el número atómico,
respectivamente, h es el número de átomos de
hidrógeno. s * y s ° son las constantes de Hammett y Taft
(suma de valores de sigma de los grupos sustituyentes unidas al
átomo de estaño), respectivamente, TSA es la
superficie total de una molécula lipofílica y Π
es la constante Leo del fragmento. Para compuestos
organoestañados tanto TSA como Π resultan ser la suma
de grupos sustituyentes ligados al átomo de
estaño.
Las isotermas de adsorción de estos compuestos
fueron descritos por dos modelos: el de Freundlich
(ecuación 33) y el de Langmuir (ecuación 59). Sin
embargo, el comportamiento de la adsorción de la
mayoría de los metales pesados
sigue la isoterma de Langmuir [31].
( 59 )
donde Cs es la concentración del
soluto en el sedimento, Cw es la concentración
del soluto en la fase acuosa, K es el coeficiente de
adsorción, M y n son constantes.
Los parámetros log Kow y TSA son
altamente eficaces para predecir los comportamientos de
adsorción para compuestos contaminantes orgánicos
no polares [31]. Los MCI's también dan una muy buena
correlación. Los dos nuevos índices de conectividad
propuestos son muy efectivos en los estudios de QSAR para
determinar la toxicidad de los compuestos
organo-estañados. A su vez, los parámetros
electrónicos σ*, σ°,
muestran correlaciones satisfactorias con el log K
[31].
De las varias aproximaciones, la de tipo
triparamétrica dio la mejor correlación entre log
K, s *, P y
1c r.
( 60 )
r = 0.9571; F = 54.552
Se demostró que el log K es controlado
principalmente por s *, y en menor
medida por 1c r. Por lo
tanto, el mecanismo de adsorción es principalmente de
intercambio iónico con una pequeña
contribución lipofílica [31].
Una aplicación distinta a la anterior es la
empleada en el estudio de los fenómenos de teñido
de fibras. Timofei et al [32] realizaron cálculos de
adsorción de tintes sobre celulosa
usando el análisis de MLR y las NN. Fueron utilizados 21
compuestos diazo aniónicos en base a la siguiente
estructura:
Figura 4. Estructura base para la
construcción de compuestos
diazo
Los parámetros QSAR tridimensionales fueron
derivados de las coordenadas cartesianas de las moléculas
de tinte. Entre los descriptores utilizados se encuentran la
longitud de la cadena conjugada de la molécula de tinte
(n), que fue considerado para una posible atracción
física
entre sistemas electrónicos (P
) de la molécula de tinte y la fibra, los volúmenes
de Van der Waals (VW); los parámetros
químico-cuánticos, tales como el momento dipolar,
la energía HOMO (EHOMO) y la energía
LUMO (ELUMO). También se emplearon
parámetros estéricos, tales como una forma
molecular denominado "metámetro"
(λf, f = 1,2,3)
derivado de coordenadas cartesianas de la molécula de
tinte, el parámetro elipsoidal (a,b,c) que tiene que ver
con la forma y representan los semiejes de la elipse triaxial y
que considera a la molécula en la aproximación de
"esferas rígidas".
Finalmente, se tuvieron en cuenta los efectos de
hidrofobicidad expresados como el coeficiente de partición
octanol/agua (log Kow). Los autores [32] consideraron
el análisis de regresión lineal múltiple con
21 compuestos y consideraron variables estructurales l 1, l
2, l
3, n, VW, μ,
EHOMO, ELUMO y
log P, obteniendo la siguiente ecuación óptima para
la afinidad del tinte, donde  está expresado en
kJ/mol:
( 61 )
n = 21; r = 0.768; s = 2.99
En la aproximación NN, la cual tiene la capacidad
de proveer términos no lineales y productos
cruzados para la modelización QSAR, las moléculas
"outliers" fueron examinadas externamente, y esta ecuación
no presenta colinearidad, ni multicolineralidad y su validez fue
evaluada por los procedimientos de "leave one out" y de
"validación cruzada", con el fin de tener una idea acerca
de la capacidad predictiva del modelo. Para realizar los
cálculos se consideraron los mismos compuestos que para
realizar la MLR y los criterios utilizados para
comparación con el análisis MLR son los
coeficientes de correlación (r), la validación
cruzada r2 (Q2) y la raíz cuadrada
de error medio, definido por:
( 62 )
donde Ak es el k-ésimo entrenamiento o
valor experimental de afinidad del tinte, Âk es
la k-ésima salida o valor calculado de la afinidad del
tinte y n es el número de compuestos. La normalización de valores de descriptores
fue realizada de acuerdo a la siguientes
ecuación:
( 63 )
donde xi es el valor de entrada, y
xmin y xmax son sus datos mínimos y
máximos sobre el conjunto completo de datos. El rango de
valores incide en la corrección de pesos, de un conjunto
aleatorio de valores entre –0.5 y +0.5.
Los resultados obtenido a partir del "conjunto de
entrenamiento", con 14 de los 21 compuestos considerados por el
NN1, dan resultados mejores y más precisos. El NN2 es el
otro modelo y también da una mejor correlación que
el MLR. Los valores predichos de la afinidad de los tintes por la
celulosa determinados por procedimiento "leave one out" y
"validación cruzada", en los modelos planteados con el
método NN, incluyendo un tercer modelo (NN3), resultan ser
los más apropiados en comparación al modelo
descrito por MLR [32].
Timofei et al [33] hicieron una revisión de
estudios QSAR para la determinar la afinidad del tinte por las
fibras de celulosa (teñidos), tomando en cuenta algunos
argumentos experimentales por aplicación de las técnicas
QSAR/QSPR en la adsorción de tintes. Sin embargo, se sabe
que existen dificultades para predecir la sorción de
tintes de algunos materiales de celulosa, debido a la ausencia de
un modelo molecular para la sorción y la
localización exacta del enlace de la tintura con la fibra.
La característica macroestructural más obvia de una
fibra que afecta el teñido de la misma es su superficie
específica, aunque el teñido no puede tener lugar
dentro de la región cristalina de la fibra que no
está confinada en la superficie externa.
La superficie interna accesible incluye las vacancias o
espacios vacíos entre las microfibrillas y el espacio
entre fibrillas elementales, lo que hace que el ingreso de las
moléculas de tinte no sea impedido por su tamaño.
La adsorción de tinte sigue el comportamiento o modelos
como el de Freundlich, de Langmuir ó de Nerst.
La eficiencia de las
técnicas QSAR en el teñido ligado a la celulosa
está basada en la hipótesis de las
interacciones específicas tinta-fibra, las interacciones
electrostáticas de la tintura y polímeros
eléctricamente cargados, básicamente, las fuerzas
de Van der Waals, las interacciones hidrofóbicas que
resultan de la transferencia de algún soluto no polar de
soluciones
acuosas, la transferencia de cargas complejas que son formadas
entre moléculas, con electronegatividades fuertemente
diferentes, y la superficie plana que permite un gran contacto
con la superficie.
Los parámetros electrónicos que fueron
observados por la presencia de los dobles enlaces conjugados, los
parámetros estéricos que han sido relacionados con
la difusión del tinte en la fibras, los parámetros
estructurales que han sido encontrados y que contribuyen a los
efectos intermoleculares en el teñido de los textiles (Van
der Waals, enlaces de hidrógeno, hidrofobicidad), la
coárea de los sistemas electrónicos p , entre otros, son variables válidas
para la aplicación de QSAR en la adsorción de
tintes sobre celulosa y, como se ha hecho notar, esta amplia
variedad de parámetros resulta de la variedad de datos de
las propiedades fisicoquímicas de teñidos y la
complejidad de la estructura de la fibra de celulosa. En el
proceso de teñido varios intermediarios en equilibrio
pueden ser considerados y el coeficiente de partición del
tinte entre el baño y la fibra, podrían ser
considerados también como una constante termodinámica final de equilibrio
dinámico.
Los autores [33] hacen referencia a algunos trabajos
sobre el estudio de las relaciones entre tintura y fibras, donde
utilizan diferentes herramientas
matemáticas, como ser, cuadrados
mínimos parciales (PLS), la regresión lineal
multivariable (MLR), el análisis de componentes
principales (PCA), la regresión de análisis
principal de componentes (PCRA), el método neural networks
(NN), la diferencia topológica mínima (MTD), de los
cuales se mencionan sus capacidades y sus respectivos alcances.
Sin embargo, el método CoMFA 3D-QSAR es el más
empleado para estas aplicaciones de un grupo de
interacciones tinta-fibra. Cuatro clases de afinidades de tintes
por las fibras de celulosa fueron obtenidos:
- Adsorción de antraquinonas sobre fibras
de celulosa, para los cuales se aplicaron varios métodos
QSAR, utilizando MLR y PCRA, llegando a la conclusión de
que los parámetros más importantes de las
moléculas de tintura son la longitud de la cadena
conjugada y el número de grupos donores de protones, con
los cuales se alcanzaron buenas correlaciones. También
se aplicó el método MTD, con variaciones nada
importantes. Con el estudio CoMFA se alcanzó un
coeficiente de correlación alto, llegando a la
conclusión de que la interacción electrostática es el factor más
importante que contribuye a la interacción
tinte-fibra. - Adsorción de compuestos monoazo
aniónicos sobre fibras de celulosa, para los cuales
se aplicaron métodos estadísticos como el MLR,
PCRA y MTD, se efectuaron correlaciones con índices de
lipofilicidad cromatográfica RM, realizado en
dos únicas sub-series: una, teniendo un grupo
sulfónico acoplado (12 compuestos) y la otra, con
dos grupos sulfónicos acoplados (18 compuestos).
Los coeficientes de correlación fueron menores a los
obtenidos por el método CoMFA que toma en cuenta los
efectos electrostáticos, estéricos, y las
contribuciones de energías LUMO y HOMO. - Adsorción de compuestos diazo sobre
fibras de celulosa (21 compuestos), se consideraron estudios
por MLR y NN tomando en cuenta parámetros
estéricos, electrónicos e hidrofóbicos,
encontrando una buena capacidad predictiva, aunque la
aplicación del método CoMFA nuevamente suministra
una información que revela la mayor importancia de campo
electrostático respecto del efecto estérico.
Estos compuestos al igual que los monoazo, son mejores agentes
de teñido para la celulosa, si la carga del grupo
sulfónico puede ser reducida, y eso implicaría
también la reducción en la
solubilidad. - Adsorción de tintes (derivados de
4-aminoazobencenos) sobre celulosa, fueron estudiados por
MTD y MLR que explican la varianza de los valores de afinidad,
obteniendo buenas correlaciones y finalmente un estudio de
CoMFA le da mayor relevancia al efecto estérico que al
campo electrostático.
Finalmente, los estudios QSAR demostraron que son buenos
para la predicción de características estructurales
favorables para el teñido y los estudios CoMFA
determinaron que las interacciones fueron las más
relevantes para la predicción de la interacción
tinte-fibra.
Otra aplicación referida a los teñidos es
la que realizaron Timofei y Schüürmann [34], que
desarrollaron un modelo QSAR para una serie de azo-compuestos
aniónicos (30 compuestos) aplicados a la fibra de celulosa
por análisis comparativo de campo molecular (CoMFA).
Fueron comparados dos tipos de tintes (neutral y aniónico)
ya que ciertos estudios anteriores [33] demostraron la apreciable
similitud entre las interacciones tinte-fibra con las del tipo
receptor-ligando. Como una alternativa de estudio, las
aproximaciones QSAR, y CoMFA fueron utilizadas para predecir las
propiedades de adsorción de tintes de una serie de
compuestos azo.
Un modelo para estimar la afinidad del tinte fue
determinado en base a descriptores mecano-cuánticos, como
son las energías del orbital molecular ocupado más
alto en energía (HOMO), el orbital molecular ocupado
más bajo en energía (LUMO), la acidez molecular de
la fase gas (D H) del compuesto, la longitud molecular (L)
derivada de estructuras
moleculares optimizadas, y el coeficiente de partición
octanol/agua (log Kow). Las geometrías de las
moléculas fueron optimizadas y se determinaron las
conformaciones más bajas en energía. Asimismo
fueron utilizadas tres reglas de alineamiento de átomos
con los cuales fueron construidas las estructuras y
empíricamente optimizadas usando el campo de fuerzas y
cargas parciales.
Figura 5. Estructura de la
molécula base para compuestos aniónicos
azo
donde X e Y son átomos o fragmentos (por ejemplo,
-S-, -CONH-, respectivamente). Como datos se utilizaron, la
afinidad experimental del tinte
(Δμo) y los
descriptores mencionados en el párrafo
anterior se incluyeron en la modelación (modelo 1), por el
método CoMFA.
Los modelos se construyeron de acuerdo a los
alineamientos de los átomos, una manera de organizar los
grupos sutituyentes X e Y. Fueron considerados 6 alineamientos:
En el modelo 1, fueron construidos y optimizados
empíricamente usando campos de fuerza y las cargas
parciales de Gasteiger-Marsili; en el modelo 2, las estructuras
fueron construidas y optimizadas usando empíricamente el
campo de fuerza y las cargas parciales, empleando el modelo de
Gasteiger-Huckel, que está basado en el empleo de la
electronegatividad. Los modelos por alineamiento 1-5, utilizaron
moléculas neutras y para el 6 se emplearon estructuras
aniónicas. Cada estructura fue optimizada con el programa
MOPAC y las cargas parciales atómicas se obtuvieron a
partir del método semiempírico AM1. Los efectos
estéricos y los correspondientes campos
electrostáticos fueron calculados usando una
hibridación sp3 para el átomo de
carbono con
una carga de prueba de –1.
La siguiente ecuación es un resumen de modelo
realizado por regresión lineal:
( 64 )
donde X1 es cualquiera de los cinco
descriptores considerados en el trabajo y X2 es otro
descriptor, por ejemplo el volumen de Van der Waals
(Vw).
Según los autores [34], utilizando descriptores
que describieron correlaciones con la afinidad del tinte y que
han sido establecidos por regresión lineal
múltiple, se encontraron mejores modelos incorporando las
energías de orbitales moleculares HOMO como un
parámetro simple o junto con el parámetro de Van
der Waals. En algunos modelos la introducción de las
energías HOMO y LUMO junto a los métodos CoMFA, los
campos estérico y electrostático, incrementan la
calidad de los mismos. En el caso de la energía HOMO la
correlación tiene un significado físico, si es que
el tinte actúa como un donor de electrones en la interfase
celulosa/agua.
Haciendo otras consideraciones adicionales, se llega a
la conclusión de que la adsorción de tintes sobre
fibras de textiles tiene lugar sólo si las fuerzas de
atracción son dominantes en las proximidades de la
superficie de la fibra. Las dos formas de moléculas de
tinte (neutral y aniónica) son comparadas y se verifica
que la estructura neutra da mejores resultados
estadísticos que las especies aniónicas
CONCLUSIONES
Como se ha intentado destacar a lo largo de esta
revisión, los métodos QSAR/QSPR tienen una vasta
cantidad de aplicaciones en áreas muy distintas. En el
presente caso, tan sólo hemos mencionado algunos estudios
realizados sobre cálculos de energías de
adsorción, las capacidades de adsorción de carbones
activos, en
suelos, en fibras y otros cálculos de parámetros y
propiedades y el estudio de teñidos.
Definitivamente, consideramos que estos métodos
se constituyen en una herramienta muy importante para realizar
predicciones de muchos fenómenos de la clase tratada
aquí (i.e. sorción). Por ejemplo, según lo
tratado en esta revisión, la aproximación QSAR/QSPR
es importante para el estudio de las capacidades de
adsorción y tienen mucha relevancia en la faz predictiva,
por el simple hecho de que no ha sido posible encontrar datos
experimentales de la mayoría de estas sustancias.
Más aún, si se refiere a compuestos
orgánicos volátiles (VOCs) y tóxicos que
ocasionan enfermedades
sintomáticas, no directas, el empleo de estas
técnicas teóricas adquieren mayor
relevancia.
La adsorción de compuestos químicos sobre
materiales sólidos resulta ser un fenómeno harto
complejo, especialmente la adsorción sobre carbón
activado con porosidad heterogénea o en el caso de los
suelos, que es otro sistema heterogéneo, siendo una mezcla
de arcillas, óxidos, materia orgánica, etc. En
ambos casos, los procesos
dependen de las propiedades del adsorbato y del
adsorbente.
Utilizando los métodos estadísticos ya
mencionados, como análisis multivariado o algún
otro, como las NN y en base a los resultados correctamente
obtenidos, es posible intentar mejorar el
conocimiento y la interpretación de los mecanismos
involucrados en las diversos etapas del proceso de
adsorción.
Asimismo, vale la pena mencionar la existencia de muchos
programas de
computación que realizan los
cálculos de los descriptores, cálculos de dinámica molecular, cálculos
mecano-cuánticos, cálculos QSPR, cálculos
Monte Carlo, y otros afines. De lo que sí estamos seguros, es que
no se puede juzgar cuál es el mejor ó cual es el
más correcto. Los diferentes autores suelen apelar a
distintos programas de cálculo, obteniendo resultados
satisfactorios con todos ellos, por lo que se puede deducir es
saber elegir los medios
adecuados para cada problema en particular.
El modelo obtenido, ya sea por regresión lineal
múltiple, por NN, o el análisis de mínimos
cuadrados parciales, etc, son todos aceptables y como se
habrá podido observar, cada una de estas herramientas
estadísticas actúan de mejor o peor
manera, de acuerdo a los descriptores elegidos para el estudio,
por lo que consideramos la importancia de saber elegir los
descriptores adecuados de los muchos que uno puede considerar. Es
decir, optimizando el número de descriptores para un
determinado modelo y que este modelo tenga básicamente el
mejor coeficiente de correlación y una baja
desviación estándar. Luego de esta etapa, es
importante validar el modelo, de manera que en la etapa
predictiva de las propiedades los datos obtenidos sean
confiables. De especial valor son aquellas predicciones para las
sustancias de las cuáles se carecen de valores
experimentales.
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Heriberto
Castañeta1,
Eduardo A. Castro2*
1Departamento de Química, Facultad de
Ciencias Puras
y Naturales, Universidad Mayor
de San Andrés, Campus Universitario, Calle 27, C.P.303,
Cota-Cota, La Paz, Bolivia
2INIFTA, Departamento de Química,
Facultad de Ciencias Exactas, Universidad Nacional de La Plata,
Diag.113 y 64, Suc.4, C.C. 16, La Plata, Buenos Aires,
Argentina
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