Visión actual del papel del ácido fólico en la nutrición humana (página 2)

A esto hay que añadir que los átomos de
nitrógenio N 5 y N 10 pueden captar unidades de
átomos de carbono.
Como vemos pues, el término folatos engloba una amplia
variedad de compuestos.

Fig 2. Ácido
dihidrofólico y tetrahidrofólico

La biodisponibilidad media de los folatos alimentarios
se encuentra en torno al 50%,
debido a la necesaria conversión a monoglutamatos previa
a su absorción. La del ácido fólico, en
cambio, es
casi del 100%. De esta forma se ha definido el término
de equivalente dietético de folato (dietary folate
equivalent, DFE), para así establecer la
biodisponibilidad real de los diferentes compuestos. En EE.UU.
además se establece una diferencia entre la
biodisponibilidad del folato según se esté o no
en ayunas lo cual parece afectar en un 10% dicha
biodisponibilidad. En Europa en
principio no se tiene en cuenta dicha diferencia.

1microgramo DFE = 1 microgramo folato alimentario= 0.5
microgramo ácido fólico (PGA)

TABLA 1

Ingesta recomendada de folato (82)

Folato (microg/día)

1 microg FE = 1 microg folatos alimentarios = 0.5
microg ácido fólico

a) En mujeres que estén planificando un
embarazo se
recomienda un a infesta adicional diaria de 400 microg en forma
de suplementos o alimentos
enriquecidos, b) se asume que las mujeres seguirán
tomando la ingesta adicional diaria de 400 microgramos en forma
de suplementos o alimentos enriquecidos al menos durante las
primeras ocho semanas de gestación

Hay que tener en cuenta que las proteínas de la leche al
combinarse con el folato van a acelerar la absorción de
la vitamina (6,7)

Los alimentos ricos en folato se citan en la tabla
2

Biodisponibilidad.

Los folatos de los alimentos, antes de ser absorbidos,
son hidrolizados de poliglutamatos (que es como se encuentran
la mayoría de los folatos en los alimentos y medios
biológicos) a monoglutamatos por medio de una conjugasa
intestinal (exopeptidasa), la gamma glutamil carboxi peptidasa.
El transporte
activo de los monoglutamatos a través de las células
de la mucosa intestinal en el yeyuno proximal es dependiente
del pH y sigue
una cinética de saturación, viéndose
estimulado por la presencia de glucosa y
sodio, con las que se absorbe mediante un mecanismo de
cotransporte (9). Alrededor de un 20-30% del folato se absorbe
mediante difusión pasiva, siendo ésta la
vía que actúa preferentemente cuando se
administran dosis farmacológicas de la vitamina (al ser
cantidades altas). En sangre, se
encuentra preferentemente en forma de 5-metiltetrahidrofolato
(5-MTHF) que se une de forma inespecífica a
albúmina, alfamacroglobulina y transferrina. Antes de
ser depositados en los tejidos, los
monoglutamatos se conjugan a poliglutamatos por medio de la
enzima folilpoliglutamato-sintetasa. Estos poliglutamatos o
bien se almacenan intracelularmente o pasan a ácido
5,6,7,8 tetrahidrofólico (THF) que es la forma activa
(ver fig2) como coenzima.

Fig.3 Forma metilada y reducida del
ácido fólico como pentaglutamato.

El adulto sano posee alrededor de 22 mg de folato y la
homeostasis
de éste se produce por un ciclo
enterohepático.

Fig 4. Metabolismo
del ácido fólico

La eliminación urinaria es del 10 al 20% del
folato absorbido siendo despreciable la vía fecal (ver
Fig. 4).

El THF funciona como transportador intermediario de
unidades de un carbono en cierto número de reacciones
enzimáticas, captando los grupos
hidroximetilo, metileno y formilo y volviéndolos a
ceder. Los distintos compuestos (ver Fig. 3) THF-C se
diferencian por su grado de oxidación. Participan en la
síntesis
del ADN y en el
metabolismo de los aminoácidos. En este último
caso, su participación en el ciclo metabólico de
la metionina le confiere un papel importante en el
funcionamiento del sistema
nervioso, ya que la S adenosilmetionina (SAM), la forma
activa de la metionina, es el principal dador de grupos metilo
para la síntesis de la colina. Ver Fig 5

Fig.5 (82). Relaciones
metabólicas del folato. MS: metionina sintetasa;
5MTHF:

5 metil-tetrahidrofólico; THF:
tetrahidrofólico; SAM :S-adenosil-metionina

En la síntesis del ADN, el folato participa en
varios pasos, En la síntesis de pirimidinas, el 5,10
metilen –THF metila el d-urilato a timidilato. En la
síntesis de purinas, el 10-formil-THF cede dos
átomos de carbono en las posiciones C2 y C8 a la
estructura
anular. El folato, además participa en el catabolismo de
histidina a ácido glutámico y en la
interconversión de serina y glicina. Son, pues, donantes
de carbono en la síntesis de serina además de
tener un papel importante en la síntesis de las bases de
purina y pirimidina. Por tanto es fundamental en la
síntesis del ADN, siendo, de este modo, esencial para la
rápida

división de las células y la
formación de órganos y tejidos en el desarrollo
temprano.

1. Alimento	Microgramos/100g alimento (porción comestible)
   Verduras y hortalizas Grelos Coles Judías verdes Espinacas, acelgas Tomate Remolacha Fruta Plátano Naranja Melón Fresa, frambuesa y fresón Frutos secos Pistachos Cacahuetes Almendras Legumbres Garbanzos Lentejas Leche y productos lácteos Queso brie, camembert, Roquefort, cabrales Carnes y vísceras Hígado Riñones Carne de vacuno y pollo Pescado Salmón Pez espada, bonito y atún	110 79 60 140 28 90 22 37 30 20 58 110 96 180 35   50 192 77 10 26 15

    

2. Tabla 2 Alimentos ricos en folato
   (82)

   El estudio de la influencia de los factores
   genéticos sobre las necesidades nutricionales, en
   el caso del folato adquiere cierta relevancia.

   La MTHFR (metil tetrahidrofólico
   reductasa) presenta dos mutaciones que interfieren en el
   metabolismo, y por tanto en las concentraciones de
   folato. Así la primera mutación se trata de
   una mutación en el C677T de la MTHFR (13). Los
   homocigotos para este defecto expresan una variante
   termolábil de la enzima. La actividad
   enzimática está reducida comparada con la
   normalidad. Los
   valores plasmáticos de folato están
   ligeramente disminuidos y, por tanto, dada la
   relación inversa homocisteína – folato, los
   de homocisteína se hallan elevados
   (15-20micromoles /l)

   Se ha demostrado que entre un 5% y un 15% de la
   población occidental es
   homocigótica para esta mutación puntual
   (C677T) en el gen de la 5,10 metilenetetrahidrofolato
   reductasa 8MTHFR, que se localiza en el cromosoma 1p36.3.
   Para algunos autores (10,11,12)esta mutación esta
   asociada a un incremento de defectos en el tubo neural,
   con una ligera hiperhomocisteinemia y probablemente con
   un incremento en el riesgo
   de enfermedades cardiovasculares en adultos.
   Con respecto a los heterocigotos son mucho más
   frecuentes (40-45% de la población) si bien en
   este caso carece de relevancia clínica.(14,
   15)

   La segunda mutación es debido al
   polimorfismo A1298 C de la MTHFR. Esta mutación
   (16) da lugar a una menor actividad de la MTHFR y hoy por
   hoy es poco conocida aunque sí parece que
   interacciona de alguna forma con la anterior
   mutación.

   

   Hay que reseñar sin embargo que algunos
   autores tales como Inmaculada Martín y Lucock (70)
   comprobaron que la homocisteína guarda una
   relación no causal con la aparición de los
   defectos en el tubo neural. Por tanto, puede que otros
   factores distintos de la homocisteína, los folatos
   o la vitamina B12, estén implicados en la
   etiología de dichos defectos y que el mecanismo
   por el que los folatos previenen su aparición
   aún está por descubrirse.

3. Factores
   Genéticos

   Existen multitud de causas de la deficiencia de
   folato (17), que dicho sea de paso es el déficit
   vitamínico más frecuente , como podemos
   comprobar a continuación.

   

   A todo ello se unen las limitadas reservas en el
   organismo. La deficiencia mantenida de folato provoca en
   último extremo anemia
   megaloblástica, que se manifiesta a los 4
   ó 5 meses, debido a una alteración en la
   maduración de las células de la
   médula ósea y que provoca unos cambios
   llamados megaloblásticos que afectan a todas las
   series medulares (granulociticas, plaquetaria y
   eritroide.) En la deficiencia de folato, el fallo
   está en una síntesis inadecuada de ADN, que
   carece de timidilato, que se forma gracias a la enzima
   timidilato sintetasa. Esta requiere de la forma
   bimetilada del folato, el N5, 10 metilen-THF,

   encargado de convertir el deoxiuridilato
   monofosfato en timidilato. Cuando la forma bimetilada del
   folato es escasa, el deoxiuridilato monofosfato y
   trifosfato se acumulan y se incorporan al ADN por medio
   de la ADN polimerasa al no ser ésta capaz de
   distinguirlos. El ADN tendrá gran cantidad de
   deoxiuridilato, y ésto le impedirá
   funcionar adecuadamente, presentando una fase de
   síntesis mucho más prolongada que en
   condiciones de suficiencia de folato. Otro mecanismo
   responsable de la anemia es la hemólisis
   intramedular, que se produce por la imposibilidad de los
   macrocitos de abandonar la médula. Estos
   macrocitos tienen una vida media muy inferior a los
   hematíes normales. Las alteraciones madurativas se
   traducen en un asincronismo madurativo
   núcleo-citoplasma, es decir, una maduración
   adecuada del citoplasma con suficiente cantidad de
   hemoglobina y un retraso en la maduración nuclear.
   Esto se traduce en una división celular lenta, por
   lo que el tamaño se hace mayor
   (megaloblástico) ocasionando la salida a sangre
   periférica de glóbulos rojos inmaduros con
   un volumen corpuscular medio superior a 100
   micras.

   La serie granulocítica también se
   afecta, pudiéndose observar en la médula
   ósea metamielocitos y neutrófilos en banda
   gigantes y en sangre periférica neutrófilos
   muy segmentados. Los megacariocitos se afectan asimismo,
   apareciendo más inmaduros y segmentados,
   pudiéndose contar 8, 10 o más
   lóbulos. Por tanto, en la anemia
   megaloblástica, en sangre periférica
   observaremos macrocitosis con poiquilocitosis, punteado
   basófilo, anillos de Cabot y disminución
   del número de reticulocitos. Respecto a la serie
   granulocítica en sangre periférica
   observamos leucopenia y polisegmentación
   neutrófila. Puede existir también
   trombopenia moderada (18)

   Debido a la estrecha interrelación que
   existe entre el metabolismo del folato y el de la
   vitamina B12, la anemia
   megaloblástica aparece cuando existe deficiencia
   de una o de ambas vitaminas. A veces es difícil la
   distinción clínica entre los dos estados
   carenciales, siendo imprescindible realizar un diagnóstico preciso de la carencia
   que se padece antes de administrar una u otra vitamina.
   De hecho, el tratamiento con ácido fólico a
   pacientes con déficit de cianocobalamina enmascara
   muchas de las manifestaciones de este déficit,
   manteniéndose así el deterioro del sistema nervioso que puede llegar a ser
   peligroso

   Una revisión bibliográfica
   reciente (68) concluye que actualmente no hay evidencia
   suficiente para afirmar que una deficiencia materna de
   vitamina B12 incremente el riesgo de defectos en el tubo
   neural, y menos aún para preconizar su
   utilización preventiva con este propósito y
   así la única justificación al
   incluirlo en preparados farmacológicos destinados
   a la prevención de defectos del tubo neural
   sería la de evitar el enmascaramiento de la anemia
   megaloblástica.

   
   

    

   

   Fig. 6 Mecanismos moleculares
   afectados por folatos

   Esquema Lucock et al (71)

4. Déficit clínico y Anemia
   megaloblástica

Enfermedades y
déficits subclínicos. Ver Fig.
6

Alteraciones del sistema nervioso
central

El THF se encuentra también presente en el
cerebro y en el
líquido cefalorraquídeo (LCR), donde participa en
múltiples reacciones. Las concentraciones de folato se
regulan allí por homeostasis mediante la barrera
hematoencefálica. La concentración de folato en el
LCR es de 2 a 3 veces superior a la del plasma. La SAM
(S-adenosil-metionina) es el principal dador de grupos de metilo
en 35 reacciones de transmetilación, entre ellas la
síntesis de colina y de adrenalina. La colina a su vez
participa en a síntesis de acetilcolina,
fosfolípidos y esfingomielina. La implicación de
las bajas concentraciones de folato en el deterioro cognitivo se
puede deber tanto a un mecanismo vascular como a otros de origen
no vascular. En el cerebro está prácticamente
inhibida la transulfuración, que es la vía de
eliminación de tHcy (concentración de
homocisteína total) cuando están aumentados sus
valores. Por
tanto, es más fácil la acumulación de tHcy
en el cerebro que en otros tejidos. La homocisteína,
además de su efecto vascular, compite con los receptores
del glutamato, presentando una afinidad mucho mayor. Como es
sabido, la sobreexcitación de estos receptores tiene un
efecto neurotóxico.

Defectos del tubo neural.

1. El déficit de folato en la gestante no
   produce en ella manifestaciones clínicas, aunque
   sí pueden tener, y muy graves, consecuencias sobre
   el feto,
   ocasionándole defectos del cierre neural. Se deben a
   un fallo total o parcial del cierre del tubo neural. Este
   cierre comienza alrededor del vigésimo día de
   gestación en al menos tres localizaciones distintas:
   cerebro posterior, prosmesencéfalo y rostral del
   prosencéfalo, y se va extendiendo hasta completarse.
   La espina bífida comprende una serie de
   malformaciones combinadas de la médula espinal y la
   columna vertebral, debidas a un defecto de cierre del tubo
   neural y sus cubiertas. Este trastorno se clasifica en
   función de la localización del
   cierre defectuoso, y diferenciamos así entre
   anencefalia, meningomielocele, meningocele y
   cranioquisquisis. Entre las causas de la espina
   bífida se encuentran posibles agentes
   teratógenos como la diabetes
   en la madre, la hipertermia, el alcohol,
   el tener otro hijo con esta malformación y la
   deficiente de folatos, la cual ocasiona un doble perjuicio
   sobre este proceso
   por vía directa, al no poder
   desarrollarse con normalidad la división celular, y
   por vía indirecta, vía tHcy. Diversos
   estudios han relacionado concentraciones bajas, pero no
   deficitarias, de folato tanto sérico como
   plasmático con una mayor prevalencia de defectos del
   tubo neural. El riesgo de estos defectos disminuye de una
   forma casi lineal conforme se aumenta la ingesta de folato
   de la madre durante la fase periconcepcional (de 100 a 400
   microgramos / día (19) , tanto de folatos
   alimentarios (20) como de suplementos (21). Asimismo,
   aunque los datos
   son escasos, hay diversos estudios de casos controles que
   han encontrado valores de tHcy superiores en caso de
   abortos repetidos (22) y defectos del tubo neural que en
   controles (23,24). En el estudio de Vollset et al (25),
   realizado en mujeres noruegas, los valores elevados de tHcy
   se relacionaron con complicaciones en el embarazo y
   parto.
   Aunque el mecanismo de acción de la tHcy no está del
   todo esclarecido, parece ser que, además de
   citotóxico es, tal y como ya apuntamos,
   neurotóxico. Asimismo, las mutaciones
   genéticas mencionadas anteriormente parecen
   constituir un factor de riesgo adicional. La homocigosidad
   para la mutación 677 (CT) de la MTHFR
   (metil-tetrahidrofolato-reductasa) es un factor de riesgo.
   Otro estudio realizado en niños con defectos del tubo neural y
   sus padres demostró que la heterocigosidad combinada
   para las dos mutaciones de la MTHFR tiene un riesgo similar
   a la homocigosidad para la mutación 677 (CT)
   de la MTHFR, y por tanto es un factor de riesgo adicional.
   En dicho estudio, el riesgo relativo se duplicaba respecto
   a los controles.

   Con respecto a mujeres epilépticas que
   están en tratamiento se ha encontrado una tasa
   superior de nacimientos con defectos del tubo neural a la
   población general; ello es debido al tratamiento con
   antiepilépticos que toman, sin embargo, en estas
   mujeres la suplementación de folatos no ha sido
   capaz de disminuir el número de nacimientos con
   defectos en el tubo neural.

   1. Depresión

   La hipótesis de la relación entre
   la deficiencia de folato y la depresión
   tiene sus orígenes en Herbert, que experimentó
   personalmente los efectos de una dieta pobre en folato,
   apareciendo al cabo de los cuatro meses modificaciones en las
   funciones
   mentales y en la conducta
   (18). Posteriormente, (26) se observó que el 56% de
   los pacientes que presentaba anemia megaloblástica
   también tenía síntomas
   maníaco-depresivos. Además del efecto
   neurotóxico producido por los valores elevados de
   tHcy, la deficiencia de SAM enlentece las reacciones de
   transmetilación en el sistema nervioso central, por lo
   que no se sintetizan neurotransmisores. En pacientes
   depresivos se han encontrado concentraciones reducidas de SAM
   (27). Ello parece ser debido a que existe relación
   entre el metabolismo del folato y el de la serotonina. Una de
   las hipótesis
   apunta a la tetrahidrobiopterina como enlace entre los dos
   metabolismos (27). La evidencia disponible, hoy por hoy
   limitada, sugiere que el folato puede tener potencial papel
   como complemento o suplemento al otro tratamiento usual para
   la depresión.(81)

   Demencia senil. La demencia es la
   principal causa de deterioro cognitivo en el anciano.
   Diversos estudios han puesto de manifiesto que tanto los
   pacientes con enfermedad de Alzheimer como
   aquellos con demencia vascular presentan concentraciones
   plasmáticas bajas de folato y vitamina B12, lo que
   conduce a valores elevados de tHcy. Los valores elevados de
   tHcy han sido propuestos como un factor de riesgo
   independiente de la demencia vascular (28,29) y
   también parecen implicados en la fisiopatología
   de la demencia tipo Alzheimer
   (30,31). En el estudio realizado por Snowdon et al (32) en
   monjas norteamericanas, los indicadores neuropatológicos de
   enfermedad de Alzheimer

   postmortem fueron correlacionados con las
   concentraciones séricas de folato obtenidas en vida
   antes del diagnóstico de la enfermedad,
   obteniéndose correlaciones significativas. En su
   estudio, Clarke et al (30) encontraron una fuerte
   asociación negativa entre los valores de folato
   sérico y el riesgo de presentar la demencia tipo
   Alzheimer. Esto ha sido confirmado recientemente por el
   estudio de Seshadri et al (33), en el que los valores
   elevados de tHcy fueron un factor de riesgo para el
   desarrollo posterior de la demencia tipo Alzheimer. Es
   posible que las concentraciones elevadas de tHcy sean un
   marcador temprano y sensible de deterioro cognitivo
   (34)

   Cáncer

   Ya hemos visto lo esencial que son los folatos en la
   síntesis, metilación y reparación del
   ADN. La hipometilación es una de las
   características observadas en la carcinogénesis
   en humanos. Se han descrito asociaciones entre el estado
   global de metilación y las etapas premalignas en
   algunos tumores tales como hígado, estómago
   (35), ovario(36), y cuello uterino (37)

   La alteración den la expresión
   génética se ha comprobado por el aumento del
   ARNm en algunos protooncogenes (38). En ratas se ha observado
   una hipometilación localizada dentro del gen supresor
   del p53, debido a una disminución de las
   concentraciones plasmáticas de folato (39).

   Los resultados de los estudios animales
   entran en conflicto
   y sugieren que el efecto del folato en la neoplasia depende
   de factores tales como el modelo del
   animal y del tumor, el tipo, sincronización, dosis y
   longitud de uso del agente carcinógeno, la etapa de la
   carcinogénesis y el nivel y la forma de administración de folatos. Los estudios
   epidemiológicos examinaron la asociación entre
   los folatos y el
   cáncer de cérvix, de colon-recto,
   pulmón, esófago y cerebro y sugieren que el
   estado
   bajo en folatos puede desempeñar un importante papel
   en el proceso temprano neoplásico.

   Relación con cáncer de colon y
   recto. Varios son los mecanismos que provocan esta
   mayor incidencia: la disminución de la
   ingestión, la disminución de la
   absorción y por el propio tratamiento de la enfermedad
   con sulfasalazina, inhibidor de la absorción del
   folato. En algunos estudios se afirma que la
   suplementación con folato en enfermos con colitis
   ulcerosa reduce el riesgo de displasia colorrectal (38).
   Otros estudios relacionan las concentraciones de folato con
   los adenomas colorrectales, señalando una
   disminución de la concentración del folato
   intraeritrocitario en pacientes con adenomas rectales (40).
   En otro estudio (41), la suplementación con
   ácido fólico provocó una mejoría
   en la metilación de las células del epitelio
   colorrectal en pacientes diagnosticados de cáncer de
   colon (algunos ensayos
   sugieren que las dosis suprafisiológicas de folato
   pueden invertir la hipometilación del ADN en la mucosa
   colo rectal de individuos con neoplasia colo-rectal (80), ).
   Existen algunos estudios donde algunos autores (42)
   desaconsejan la suplementación con ácido
   fólico por provocar el crecimiento tumoral. En general
   los estudios sugieren una reducción del
   aproximadamente 40% en el riesgo de cáncer colorectal
   en individuos con tasas de folato alto comparado con los que
   lo tienen bajo. Los estudios en animales han demostrado que
   la dosis y la sincronización de la intervención
   con folato son críticos en la prevención segura
   y eficaz, los niveles de folato excepcionalmente altos y
   la
   administración de folatos después de que
   los focos neoplásicos se establezcan en la mucosa
   colorectal promueven más que suprimen la
   carcinogénesis. Por tanto se sugiere (73) que el
   folato posee efectos modulatorios duales sobre la
   carcinogénesis en función de la
   sincronización y dosis de la intervención con
   folato. La deficiencia en folato tiene un efecto inhibitorio
   mientras que la suplementación con folato tiene un
   efecto que promueve la progresión de neoplasias
   establecidas. En contraste, la deficiencia de folato en
   tejido epitelial parece predisponer a la neoplasia y los
   niveles modestos de suplementación con folato suprimen
   el desarrollo de tumores en dichos tejidos. Por tanto la
   sincronización y la dosis óptimas en la
   intervención con folato deben ser establecidas para la
   prevención segura y eficaz en seres
   humanos.

   Cáncer de mama. Las dietas
   ricas en vegetales y frutas parecen disminuir el riesgo,
   mientras que la ingestión baja de vegetales y el
   consumo
   alto de alcohol aumentan, según unos autores (43, 44)
   el riesgo de dicha enfermedad, mientras que otros autores no
   confirman esta relación (45,46)

   Displasia y cáncer de
   útero. Algunos autores plantean que la
   displasia cervical está relacionada con valores bajos
   de folato y que esta displasia podría ser reversible
   al responder a dosis altas de folato (10mg/día) (46).
   Asimismo, algunos autores sostienen que el aumento de la
   ingestión de folatos puede disminuir el riesgo de
   cáncer de útero. (47,48)

   En otros cánceres tales como el cáncer
   de pulmón, cáncer de esófago y
   estómago todavía no hay datos
   relevantes.

   También conviene hacer mención al
   metotrexato, medicamento ampliamente utilizado en enfermedades
   autoinmunes, cuyo mecanismo de acción es debido a que
   es un inhibidor de la dihidrofolato reductasa (DHFR).
   Así hoy por hoy se estudian otros inhibidores del DHFR
   inhibiendo otros caminos folato dependientes. Hoy en Europa
   se ha aprobado el Tomudex, que actúa inhibiendo la
   timidilato sintetasa y que estaría indicado para el
   cáncer de colon.(76) y el Pemetrexed, (74) inhibidor
   de la timidilato sintetasa, de la dihidrofolato reductasa y
   del glucinamida formiltransferasa está en
   estudio.

   Las recomendaciones para reducir el riesgo de
   cáncer incluyen la sustitución de alimentos
   bajos en folatos por frutas y en los países donde no
   hay fortalecimiento de ácido fólico
   obligatorio, consumición creciente de ácido
   fólico mediante suplementos así como una
   ingestión adecuada de vitamina
   B-6 y B-12.

   Aterosclerosis.

   La implicación del folato en la
   fisiopatología de la aterosclerosis es a través
   de la tHcy, si bien no está del todo esclarecido. La
   deficiencia del folato es capaz de inducir
   hiperhomocisteinemia la cual, está considerada hoy
   como un factor de riesgo independiente en las enfermedades
   cardiovasculares, coronias y cerebrovasculares (28)
   así como en la aterosclerosis (79). Aunque en la
   última década se ha reducido la mortalidad
   debido a la difusión de medidas de salud pública,
   para el año 2020 esta enfermedad seguirá
   ocupando el primer lugar de causa de muerte en
   los países occidentales.

   Alteraciones en el metabolismo de la
   homocisteína fueron identificadas por primera vez en
   1962 (49) al analizar la orina de niños con retraso
   mental, planteándose entonces el concepto de
   homocisteinuria. Dos años después se pudo
   atribuir esta homocisteinuria a un defecto congénito
   en la enzima cistationina –beta-sintetasa, que cursaba
   además con valores plasmáticos muy elevados de
   homocisteína y episodios tromboembólicos. De
   hecho, el 50% de los niños que presentaban este cuadro
   clínico fallecían por enfermedad cardiovascular
   (50) en 1969 McCully (51) describió la enfermedad
   vascular en estos pacientes, la cual incluía entre
   otros cambios, proliferación de las células
   musculares lisas, estenosis arterial y cambios
   hemostáticos. Desde entonces han sido múltiples
   los esfuerzos realizados para profundizar en el
   conocimiento de la fisiopatología de la
   hiperhomocisteinemia como factor de riesgo independiente o
   asociado a la enfermedad cardiovascular (28, 52,53) si bien
   algunos autores plantean sus dudas (54,55,56)

   Algunos ensayos tratan de investigar si la terapia
   multivitamínica con ácido fólico y
   vitamina B12 reducirán el riesgo para esta
   enfermedad.

   Lo que sí está claro es que los
   valores altos de homocisteína inducen lesión
   sostenida de las células endoteliales de las arterias,
   proliferación de las células del músculo
   liso arterial y aumentan la expresión/actividad de los
   participantes claves en la inflamación, la aterogénesis y
   la vulnerabilidad vascular de la placa de ateroma. De igual
   manera el efecto de los niveles altos de homocisteína
   afecta a la estructura vascular de la pared y al sistema de
   coagulación de la sangre (78)

   Nuevos estudios (79) muestran que la
   disfunción endotelial está en función de
   la biodisponibilidad del óxido nítrico y que la
   hiperhomocisteinemia depende fundamentalmente de las especies
   radicales de oxígeno. La comprensión de las
   interacciones complejas entre la homocisteína, los
   radicales, NO y el folato ofrece perspectivas prometedoras en
   el tratamiento individual de la enfermedad
   vascular.

   De igual manera parece que tanto la
   homocisteína como el estrés oxidativo, dos factores
   alternativos de la enfermedad vascular, pueden
   desempeñar un papel en la patogenesia de la
   hipertensión primaria o esencial (77).
   Aunque el mecanismo exacto de esta enfermedad no se ha
   aclarado, puede ser relacionado con la debilitación de
   la función endotelial y del músculo liso. La
   hiperhomocisteinemia limita la biodisponibilidad del
   óxido nítrico, aumenta el estrés
   oxidativo, estimula la proliferación de las
   células vasculares del músculo liso, y altera
   las características elásticas de la pared
   vascular. La evidencia acumulada sugiere que la
   disminución de la tensión oxidativa con los
   antioxidantes o la corrección de la
   hiperhomocisteinemia con las vitaminas B más
   ácido fólico, podría ser útil
   como terapia para la hipertensión esencial si bien hoy por
   hoy no se considera probado. No obstante ya se empieza a
   investigar mediante este mecanismo nuevos agentes
   terapéuticos.

2. Analítica

• Métodos
  morfológicos:

La deficiencia de folato conduce a una
hipersegmentación de neutrófilos y finalmente a
anemia megaloblástica. Tras contar 100 neutrófilos,
la presencia de más de un 5% que contenga 5 o más
lóbulos ( media de lóbulos superior a 3.6) es
indicativa de hipersegmentación.

• Métodos bioquímicos.

1. Radioinmunoanálisis. Es el método
   de referencia. Se trata de un análisis competitivo entre ligandos, en
   el cual el folato plasmático del paciente se mezcla con
   cantidades constantes de fólico y ambos compiten por
   unirse a la proteína fijadora del folato (FBP), que
   también se encuentra en cantidad constante. Cuanto mayor
   sea la cantidad de folato en la muestra
   hemática, menor será la unión del
   fólico marcando a la FBP y viceversa. Previamente, es
   preciso liberar el folato endógeno de su unión
   con las distintas proteínas transportadoras presentes en
   plasma. En este radioinmunoanálisis, la
   separación de la radioactividad fijada de la no fijada
   se realiza mediante separación magnética y
   decantación del sobrenadante.
2. Análisis mediante captación
   iónica. En este método, la matriz de
   fibra de vidrio de
   la celdilla de reacción se ha cubierto de un compuesto
   de amonio cuaternario de elevado peso molecular, que confiere
   una carga positiva y capacidad de capturar compuestos de
   carga negativa. Durante el análisis, se forman
   complejos cargados negativamente, utilizando un reactivo de
   afinidad soluble compuesto de una proteína
   folato-ligante unida a anticuerpos monoclonales y ligados a
   su vez a carboximetilcelulosa. Existe un método
   automatizado de inmunoanálisis de fluorescencia
   polarizada comercializado por IMX Abbott.
   • Folato en suero o plasma: la técnica del
     folato sérico se puede hacer con suero o plasma,
     este último obtenido por sangre anticoagulada con
     EDTA tripotásico, citrato sódico u oxalato
     potásico. El suero o plasma debe ser separado de los
     hematíes lo antes posible, y siempre antes de las 24
     h. El suero se puede almacenar durante una semana entre 2 y
     8 ºC, o congelado a –20ºC durante un mes.
     Las muestras de plasma no se deben almacenar más de
     una semana en ningún caso.
   • Folato intraeritrocitario: la muestra de sangre
     total para esta técnica anticoagulada con los
     anticoagulantes citados anteriormente se puede almacenar a
     temperaturas de entre 2 y 8ºC, pero sólo
     durante 24h.

   1. Variable	Valor
      Concentración de folato plasmático Valores plasmáticos de homocisteína Concentración de folato eritrocitario Tasa de segmentación de neutrófilos	< 3ng/ml (<6.8nmol/l) >8ng/ml (18.1 nmol/l) <140ng/ml(317nmol/l) igual o mayor de 3.5

      1. Las concentraciones de folato
         sérico son muy variables y dependen de la
         ingestión diaria. Personas sin deficiencia
         pueden presentar valores plasmáticos bajos
         y personas con deficiencia los pueden tener
         normales. No obstante, unos valores
         séricos bajos suelen representar la
         primera etapa del balance negativo en folatos y
         preceden al déficit tisular. El folato
         intraeritrocitario es mucho más estable,
         sólo está disminuido cuando hay una
         ingestión baja, malabsorción,
         aumento de necesidades o interacción medicamentosa
         mantenida durante meses. Esta
         determinación representa la segunda etapa
         en el déficit de folato y, en el caso de
         estar disminuido, guarda una estrecha
         relación con las concentraciones tisulares
         de folato y la anemia
         megaloblástica.

      2. Concentraciones circulantes de
         folato
      3. Valores de referencia
   2. Valores de referencia para el
      diagnóstico de deficiencia en
      folato

   Los valores plasmáticos de folato se
   consideran indicadores de la ingestión reciente de
   folato. Según diversos autores se consideran normales
   valores superiores a 6ng/ml y un déficit importante
   con valores inferiores a 3ng/ml

   Los valores de folato eritrocitario se consideran
   indicadores de las reservas de la vitamina en el organismo,
   ya que el glóbulo rojo capta el folato durante su
   formación en la médula ósea y mantiene
   la concentración constante durante sus 120 días
   de vida de promedio. La concentración eritrocitaria de
   folato se correlaciona con los valores hepáticos de
   reserva, y disminuye al cabo de unos meses de deficiencia
   mantenida. Se consideran concentraciones normales las
   superiores a 150 ng/ml, aunque algunos autores rebajan esta
   cifra a 125ng/ml

   En relación con la prevención de los
   defectos del tubo neural (82) se establece unos valores de
   referencia en función de la probabilidad
   de una gestación con algún defecto
   congénito, considerando estos autores que el menor
   riesgo va asociado a valores eritrocitarios de folato
   superiores a 400ng/ml

   Intervalores de concentraciones de folato
   eritrocitario y riesgo de defectos del tubo neural
   (NTD)

   

3. Muestras. Se pueden utilizar muestras de sangre
   total, suero o plasma; en cualquier caso deben ser obtenidas en
   ayunas y una vez extraída la sangre. La muestra debe
   preservarse de la luz.