La ovulación es la liberación de óvulos
maduros desde el ovario de una mujer y es una
parte necesaria del proceso
completo de quedar embarazada. La anovulación es el
término médico utilizado cuando no ocurre la
ovulación en una mujer en la fase fértil de su
vida. La anovulación es por consiguiente la ausencia de
ovulación y la amenorrea es la ausencia de
menstruación.
La anticoncepción hormonal basa su alta efectividad en
la inhibición de la ovulación como mecanismo de
acción.
El desarrollo de
la anticoncepción hormonal en la década del 50 tuvo
su origen en el
conocimiento de que la ovulación es suprimida durante
el embarazo y la
progesterona es la responsable de este mecanismo. A fines de esa
década, la
investigación farmacéutica permitió
obtener la síntesis
de sustancias progestacionales que, administradas junto con otras
sustancias estrogénicas, inhibían la
ovulación -mereciendo la denominación de
anovulatorios- y por ende prevenir el embarazo; iniciando la era
de la anticoncepción hormonal.
La
anovulación
Es un trastorno con múltiples manifestaciones
clínicas, tales como amenorrea, alteraciones del ciclo
menstrual, hirsutismo e infertilidad. Las consecuencias a
largo plazo de la anovulación son de gran importancia para
el ginecólogo, por el impacto que puede tener sobre el
endometrio y el seno principalmente.
Para que la ovulación suceda se requiere una serie de
eventos
perfectamente coordinados entre el hipotálamo, la
hipófisis y el microambiente ovárico; cualquier
alteración en alguno de estos niveles puede conducir a la
anovulación.
Al final de un ciclo normal, los bajos niveles de
estrógenos, progesterona e inhibina inducen una respuesta
de retroalimentación positiva a nivel central,
permitiendo un aumento en la secreción de FSH. La producción de FSH es indispensable para el
crecimiento inicial del folículo; existen factores
autocrinos y paracrinos que aumentan la sensibilidad del
folículo a la gonadotropina, que permiten que el
microambiente ovárico, inicialmente androgénico,
pase a ser dominado por los estrógenos. La acción
conjunta de la FSH, los estrógenos y la activina inducen
la aparición de receptores para LH en las células de
la granulosa, preparando el folículo para el momento
ovulatorio. El aumento constante de estrógenos ejerce un
efecto de retroalimentación positiva a nivel hipofisiario,
induciendo la aparición del pico de LH, necesario para la
ruptura folicular, la expulsión del óvulo y la
formación del cuerpo lúteo. Si no hay embarazo, se
pierde la función
del cuerpo lúteo, que conduce a la disminución de
hormonas y al
comienzo de un nuevo ciclo.
Los factores autocrinos y paracrinos son indispensables para
el adecuado desarrollo folicular. En la fase folicular temprana
la activina juega un papel importante al estimular la
acción de la FSH sobre la aromatasa, además de
participar en la inducción de receptores para FSH y LH; en
forma simultánea suprime la producción de
andrógenos en la teca. En la fase folicular tardía
disminuye la producción de activina y aumenta la de
inhibina; esto promueve la secreción de andrógenos
en la teca en respuesta a LH e IGF-I, lo cual aumenta el sustrato
para la producción de estrógenos en las
células de la granulosa. En este momento el principal
papel de la activina es impedir la producción de
progesterona y por ende la luteinización prematura.
En consecuencia, la ovulación es el final de un
mecanismo complejo, por un lado gobernado por un sistema hormonal
que transmite señales
entre el sistema nervioso
y el ovario y por otro por factores autocrinos y paracrinos que
ayudan a coordinar las actividades secuenciales dentro del
folículo destinado a ovular. La alteración del
ciclo puede ser debida a algún trastorno en el papel que
desempeña alguna de estas sustancias o a una inhabilidad
de responder a las señales adecuadas.
Se puede decir que el ovario es, en principio, un
órgano productor de andrógenos. El cambio
cíclico del folículo depende de la capacidad que
tienen las células de la granulosa de convertir estos
andrógenos a estrógenos, gracias a la
aromatización. El aumento de los estrógenos produce
la señal adecuada para la ovulación. Esta
señal se puede perder por el aumento en la
producción extraglandular de estrógenos o por
estimulación inapropiada, llevando a la
anovulación. Esto implica que los niveles de
estrógenos se vuelven relativamente constantes y los de
andrógenos, producidos en el estroma y la teca, o se
mantienen o aumentan.
En las mujeres con ciclos ovulatorios, la mayor parte de los
estrógenos proviene de la producción ovárica
de estradiol y en menor proporción de la conversión
periférica de androstendiona a estrona y de la
conversión de testosterona y estrona a estradiol.
DEFECTOS CENTRALES
El eje hipotálamo-hipofisiario puede ser incapaz de
responder, incluso ante la presencia de los mecanismos de
retroalimentación intactos. Aunque no es fácil su
comprobación, la inadecuada función del
hipotálamo puede ser responsable de la falla ovulatoria.
Para que exista una adecuada liberación pulsátil de
las gonadotropinas, se requiere una correcta estimulación
por parte de la GnRH. Hay varias situaciones clínicas en
las cuales se presenta la inhibición de los pulsos de
GnRH, tales como estrés,
ansiedad, anorexia
nerviosa y pérdida rápida de peso; en estos
casos no existe el pico de las gonadotropinas por lo cual se
inhibe la ovulación.
Existe un síndrome claramente definido de
anovulación de origen central: la hiperprolactinemia. La
paciente atraviesa por un espectro de trastornos que se inician
con la fase lútea insuficiente, luego la
anovulación y finalmente, cuando hay supresión
total de la GnRH, con amenorrea. Este trastorno será
analizado con detalle en otro capítulo.
Las alteraciones centrales pueden ser subdivididas en dos
grandes grupos: las
disfunciones hipotálamo-hipofisiarias y las del sistema
nervioso central – hipotálamo.
Disfunción hipotálamo – hipofisiaria
El ejemplo clásico de la alteración
hipotalámica que lleva a desórdenes del ciclo
menstrual es el Síndrome de Kallman. Esta es una
alteración más frecuente en hombres, que cursa con
hipogonadismo hipogonadotrófico, acompañado de
anosmia o hiposmia. Es transmitido de diversas formas y causado
por una falla en la migración
de las neuronas productoras de GnRH desde la placa olfatoria.
Al no existir una adecuada producción de
gonadotropinas, la secreción de esteroides sexuales
también es baja. La penetrancia del defecto es variable,
por lo cual hay un espectro que va desde el infantilismo sexual,
hasta el desarrollo mamario escaso. Con frecuencia el motivo de
consulta es la amenorrea primaria.
El diagnóstico se sospecha cuando se
encuentran niveles anormalmente bajos de FSH y LH, con una pobre
respuesta a la
administración exógena de GnRH. Siempre se debe
descartar la presencia de una masa hipotalámica o
hipofisiaria, por lo cual se recomienda realizar TAC o resonancia
magnética nuclear.
Si la paciente desea fertilidad, se puede obtener
ovulación y embarazo en un alto porcentaje de casos
utilizando gonadotropina menopáusica humana.
Causas de hipopituitarismo
hipotalámico
·
Compresión o destrucción del hipotálamo por
tumores
·
Craneofaringioma
· Germinoma
(Pinealoma ectópico)
· Glioma
· Enfermedad
de Hand-Schuller-Christian
· Quiste
dermoide y teratoma en línea media
· Tumor del
seno endodérmico
· Tuberculosis y
sarcoidosis
·
Metástasis
· Trauma
cráneo-encefálico
Trastornos menos frecuentes que llevan a la anovulación
crónica y a la amenorrea de origen central se pueden
agrupar bajo el nombre de Hipopituitarismo
hipotalámico. Este término hace referencia a la
falla en la liberación de las gonadotropinas por ausencia
del estímulo de los factores liberadores
hipotalámicos. La deficiencia puede ser aislada o
comprometer la producción de todas las hormonas
hipofisiarias (panhipopituitarismo). La alteración del
hipotálamo puede ser secundaria a compresión,
infiltración o destrucción. Las principales
características clínicas de estas alteraciones son
la hiperprolactinemia por falta del efecto inhibidor de la
dopamina, los trastornos visuales y la diabetes
insípida. Son muchas las causas que pueden llevar a esta
disfunción hipotalámica.
El hipopituitarismo primario puede ser el resultado de
la ablación quirúrgica o radiológica, por la
presencia de tumores y lesiones infiltrativas, o por el infarto de la
hipófisis. En medicina
reproductiva el más importante es el infarto, con mayor
frecuencia secundario a hemorragias profusas en el post-parto,
conformando el Síndrome de Sheehan. Aunque raro, se puede
presentar también la necrosis en forma espontánea
en mujeres perimenopáusicas.
En el Síndrome de Sheehan hay manifestaciones
tempranas, siendo las más frecuentes la ausencia de
lactancia, la
pérdida de fuerza y la
hipotensión persistente.
Disfunción Sistema Nervioso
Central y el Hipotálamo
Se ha demostrado que el estrés puede inducir la
disfunción reproductiva. Se ha postulado que es secundario
al aumento del factor liberador de corticotropina y los opioides
endógenos. El aumento de estas sustancias se traduce en
una disminución, tanto en frecuencia como en amplitud, de
los pulsos de GnRH. Las características hormonales que
exhiben estas pacientes son similares al estado
prepuberal.
TRATAMIENTO DE LA ANOVULACIÓN
El tratamiento de la anovulación se orienta a corregir
la causa que la produce y, de no ser esto posible, se administran
los medicamentos necesarios para provocar la ovulación
(inducción de la ovulación).
Ante un cuadro de anovulación por problemas en
el hipotálamo, el primer paso será actuar de
inmediato sobre los factores que motivan el cuadro; por ejemplo
el estrés y el peso corporal, dos aspectos que, bien
controlados, ayudan a mejorar y hasta corrigen este cuadro.
Para tratar la hiperprolactinemia, se busca corregir el factor
que la origina, o bien, se administran drogas que
reducen la hormona (bromoergocriptina y carbolide, entre otras).
Cuando la hiperprolactinemia es producto de un
tumor de la hipófisis, se puede corregir con
medicación, pero a veces es necesario extirpar el tumor
quirúrgicamente.
La menopausia precoz, por su parte, suele ser un proceso
irreversible que, en general, no tiene tratamiento. En este caso,
el embarazo solo será alcanzado a través de una
donación de óvulos.
En lo que respecta a la poliquistosis ovárica, con la
reducción del peso corporal se mejora el cuadro
clínico y, usualmente, se consigue normalizar los ciclos
menstruales.
La inducción de la ovulación consiste en
administrar hormonas a la paciente, para lograr que el ovario
produzca y elimine un óvulo. El principal objetivo de
este tratamiento es reproducir artificialmente lo que ocurre en
forma natural, es decir, conseguir que el ovario elimine un solo
óvulo. Para ello se pueden usar dos tipos de medicaciones:
los antiestrógenos y las gonadotrofinas. Los primeros
actúan a nivel del hipotálamo, produciendo la
liberación de gonadotrofinas (LH y FSH) por parte de la
hipófisis. Las gonadotrofinas, por su parte, estimulan
directamente al ovario. El ovario puede responder en forma
exagerada a la estimulación produciendo la
liberación de varios óvulos con el consiguiente
riesgo de
embarazo múltiple. Por este motivo siempre que se estimula
al ovario con medicación se debe controlar exhaustivamente
la respuesta del mismo a través de la ecografía y
de la medición de estradiol en sangre. Cuando
existe riesgo de una respuesta exagerada del ovario se debe
suspender la estimulación para evitar el riesgo de
complicaciones.
Anovulatorios
"El hecho de que durante el embarazo,
a causa de los niveles elevados de estrógenos y
progesterona que se producen, se interrumpa, como consecuencia,
el desarrollo folicular y, por tanto, la capacidad de fecundación, hizo pensar a G. PINCUS en la
posibilidad de inducir "embarazos artificiales" como medio para
bloquear la ovulación. Como estrógenos de
síntesis se utilizan el etinilestradiol y el mestranol y,
como progestágenos, el acetato de medroxiprogesterona, los
derivados de la 19-nortestosterona y el noretinodrel, entre
otros. En esencia, se trata de mantener niveles elevados de
estrógenos y progesteronadurante 21 días cada mes,
de forma que se ejerza un bloqueo de la secreción de LH y
FSH".
Los anovulatorios son productos
farmacológicos cuyo principal efecto es el de inhibir la
ovulación; se les denomina también anticonceptivos orales.
Los numerosos preparados comerciales proceden de la
síntesis de esteroides de composición química semejante a
las hormonas femeninas foliculina y luteína. Esta
última, llamada también progesterona, ha dado
origen a la denominación de gestágenos de
síntesis con qué también se les conoce.
Los anticonceptivos
orales (AO) generalmente empleados consisten en la
combinación de un estrógeno y un
progestágeno, su mecanismo de acción a dosis altas
es el de prevenir la ovulación mediante la
inhibición de la secreción de la hormona
luteinizante (LH) y hormona folículo estimulante (FSH) y a
microdosis afecta las condiciones endometriales y
tubáricas que favorecen la capacitación, reacción acrosomal y
tal vez la implantación.
En los estudios
publicados desde 1960 hasta la actualidad se ha establecido que
el uso de AO, tiene efectos adversos tales como: aumento en la
concentración de HDL, incremento de apolipoproteína
B-100, resistencia a la
insulina, aumento de SHBG (globulina sérica transformadora
de hormonas), aterogénesis, alteración de los
factores de coagulación así como aumento en el
riesgo de enfermedad tromboembólica venosa entre
otras.
Los mecanismos de
acción
El claro efecto anovulatorio de los anticonceptivos hormonales
queda demostrado por el notable efecto bloqueante ejercido sobre
la producción hipotalámica de la hormona liberadora
de gonadotrofina (Gn-RH). Por un lado, se observa una fuerte
inhibición de la hormona folículo estimulante (FSH)
ejercida por el estrógeno exógeno y, por otro lado,
una inhibición del pico de la hormona luteinizante (LH)
por el componente progestínico del anticonceptivo.
Por ende, la administración de anticonceptivos
combinados inhibe el desarrollo folicular, la ovulación y
la formación del cuerpo lúteo. Esta
inhibición se ve reflejada en una marcada reducción
de la secreción de estradiol ovárico y la ausencia
de la producción de progesterona.
Respecto a los anticonceptivos con progestágenos solos,
el mecanismo de acción presenta una combinación de
acciones:
provocan un disbalance a nivel de la función
hipotálamo-hipofisaria y también a nivel del cuello
uterino; modifican, el moco cervical, que se torna espeso,
inhibiendo, la penetración espermática a la cavidad
uterina.
Se puede resumir el mecanismo de acción de los
anovulatorios en los siguientes puntos:
- Inhibición de la liberación de la GnRH a
nivel del hipotálamo, en la base del cerebro,
inhibiendo la liberación de FSH en la
hipófisis - Anulación del pico ovulatorio de la LH.
- Inhibición de la ovulación.
- Modificación de la motilidad de las trompas y de la
contracción uterina. - Alteración de la estructura
del endometrio - Alteración de la composición del moco
cervical, dificultando la penetración de los
espermatozoides. - Modifican el medio vaginal.
- Dificultan la implantación del cigoto en el
útero.
Influencia de las hormonas sexuales sobre el eje
hipotálamo-hipofisario (feed-back)
• Estrógeno
-A nivel de hipófisis:
efecto inhibitorio o estimulatorio concentración
dependiente:
üConcentraciones bajas de estrógenos aumentan la
liberación de FSH
üConcentraciones crecientes de estrógenos inhiben
la FSH (feed-back negativo) selección y emergencia de
folículo dominante
ü
üPico de estrógenos: aumentan la liberación
de gonadotrofinas (feed-back positivo)
–Estabilidad endometrial
–Potencia la
acción de la progestina(aumenta concentración
intracelular de Receptores de Progesterona)
•Progestina
– Reduce la frecuencia de los pulsos de GnRH (feed-back
negativo)
-Supresión de secreción de LH: impide la
ovulación si hubo desarrollo folicular
-Endometrio no receptivo(decidualizado con glándulas
atróficas)
-Moco cervical grueso e impermeableal transporte
espermático
-Alteración de peristalsis tubárica y de
secreción de líquido intratubárico
3. Los efectos
secundarios
Se manifiestan dos clases de efectos en el organismo
femenino:
ü La
alteración de la hipófisis puede determinar una
displasia de este órgano y graves alteraciones de su
función, de modo especial si el uso de estos
fármacos se prolonga más de dos años.
ü Pueden aparecer
alteraciones importantes del endometrio como consecuencia del
trastorno del equilibrio
hormonal.
Los progestágenos empleados durante largo tiempo causan
una atrofia del endometrio, efecto beneficioso en el tratamiento
de la endometriosis, pero que no es deseable en circunstancias
normales. Por el contrario, la utilización de a. con
predominio de estrógenos daría lugar a hiperplasia
del endometrio y hemorragias funcionales.
En otro artículo posterior (1965) el prof. Botella
señalaba otros efectos secundarios:
ü Trastornos
semejantes a los del embarazo, hipotensión, taquicardia y
alteraciones vasomotoras, náuseas y vómitos, y
aumento de peso.
ü Aumento de la
coagulabilidad sanguínea que puede favorecer la
aparición de trombosis y embolias.
ü En el caso de que
la mujer
estuviera embarazada previamente, el uso de estas drogas
podría provocar alteraciones virilizantes en embriones
femeninos.
Resumiendo la actitud de la
medicina frente a los anovulatorios, dice Botella que todo parece
indicar que estas drogas son poco tóxicas, a pesar de lo
indicado. Sin embargo, para evitar conclusiones falsas,
añade que "estamos en un clima artificial
de optimismo con respecto a estos medicamentos, y se echa de
menos un mayor criticismo en los resultados de su empleo… No
han de tardar en llegar las estadísticas adversas, las críticas
de los resultados y la evidencia -en una palabra- de que la
anovulación artificialmente mantenida durante mucho tiempo
no es del todo innocua para la mujer". En el mismo sentido se
expresaba un ginecólogo sueco: "Todavía no es
posible juzgar con plena seguridad lo que
significa para el sistema endocrino de la mujer una
inhibición ovulatoria de muy larga duración"
De modo semejante, el Dr.
Colmeiro Laforet, en una revisión de la literatura científica
acerca del tema, afirma como conclusión que estos
preparados, "aunque generalmente se toleran bien, no siempre son
inocuos, y, por tanto, puede resultar peligroso el emplearlos
indiscriminadamente; por este motivo, estimamos que es importante
que el mayor número posible de clínicos conozcan
sus riesgos"
Con respecto a las alteraciones
de la coagulabilidad sanguínea existe un riesgo de sufrir
trombosis, en relación con la función renal los
anticonceptivos parecen crear un estado de seudogestación
en el aparato renal. Llos estudios realizados en Inglaterra acerca
de la posibilidad de trombosis y embolias como efecto de la
ingestión de anticonceptivos orales han demostrado que la
frecuencia de estos accidentes
vasculares ha aumentado considerablemente. En resumen, podemos
decir que los datos
médicos acerca de los esteroides anovulatorios son
contradictorios, aunque lentamente se va formando una
opinión sólida que afirma los peligros inmediatos
de su uso y que mira con preocupación los efectos a largo
plazo.
Autor:
Julisa Fiorella Avalos Mendoza
 Página anterior | Volver al principio del trabajo | Página siguiente  |