Nuevas formulaciones de α-cianoacrilatos para aplicaciones biomédicas (página 2)

Figura 1. Estructura
general de los α–cianoacrilatos

El método
más utilizado para la síntesis
de los α-cianoacrilatos es la condensación de
Knovenagel entre el α-cianoacetato y el
formaldehído, en presencia de un catalizador
básico[18]. El
policianoacrilato, producto de
esa síntesis, es depolimerizado para obtener el
monómero reactivo. La densidad de los
monómeros está en el intervalo de (0.90-1.10)
g/cm3 a 20°C y su viscosidad es
baja, 2-4 cP a 25°C para los α-cianoacrilatos de
cadenas lineales no muy largas.

Los monómeros α-cianoacrílicos pueden
fraguar por tres mecanismos de polimerización diferentes:
radicálica, aniónica y zwitteriónica, siendo
las dos últimas vías las más favorecidas.
Iniciadores de la polimerización aniónica pueden
ser los aniones CH3COO-,
OH-, I-, etc., bases débiles
como los alcoholes y
el agua y los
aminoácidos presentes en los tejidos
vivos.

Como aspectos a mejorar en las formulaciones de los adhesivos
tisulares cianoacrílicos se destacan los siguientes:

·         la
baja biodegradabilidad de los compuestos de cadenas
alquílicas más largas dificulta su
utilización en las aplicaciones internas;

·         la
baja viscosidad del monómero puede producir corrimientos
del producto durante su aplicación;

·         la
poca flexibilidad del polímero  no es conveniente
para su aplicación en tejidos blandos;

·         la
insuficiente fortaleza adhesiva y la compatibilidad ósea
para las aplicaciones en tejidos duros.

A continuación se hace referencia a nuevas
formulaciones de los adhesivos α-cianoacrílicos
reportadas en la literatura y sus
aplicaciones médicas.

NUEVAS FORMULACIONES
Y APLICACIONES

Algunos autores han observado que cuando los
α-cianoacrilatos son utilizados en pequeñas
cantidades no tienen efectos perjudiciales en la curación
de fracturas adyacentes y no provocan respuesta inflamatoria en
el tejido óseo viable circundante ni en el tejido blando
adyacente, B. Lu y colaboradores  observaron
que dos semanas después de la fijación de fracturas
en tibias de ratones, internamente con alambres de Kirschner de 2
mm y reforzado en la superficie de fractura con
α-cianoacrilato de n-octilo, comienza la degradación
in vivo del adhesivo. Condrocitos y fibrocitos crecen
gradualmente  en las áreas aledañas al
material, el cual se degrada totalmente entre las 10 y las 12
semanas, sin observarse ningún efecto barrera que afecte
la curación de la fractura y reportando mejores resultado
en la fijación con respecto al grupo control, donde
sólo se realizó la fijación interna con los
alambres[19].

M.A. Shermak y colaboradores compararon la utilización
de microplacas y tornillos para la fijación ósea en
craneotomías en ratones, con la aplicación del
α-cianoacrilato de n-butilo. Ellos encontraron una cicatriz
normal, sin restos del adhesivo en los cráneos estudiados.
La cicatrización ósea y la respuesta inflamatoria
fueron similares en los dos grupos en
estudio[20]. Sin embargo, la baja
viscosidad de los monómeros puros dificulta su
utilización. Por otra parte la utilización de los
adhesivos, como único medio de fijación no reporta
la misma fortaleza que las fijaciones con placas y tornillos, ya
sean estables o biodegradables, por lo que no es aconsejable su
utilización en zonas sujetas a movimientos musculares
continuados.

M.C. Harper y colaboradores evaluaron la eficacia del
α-cianoacrilato de isoamilo  (α-cianoacrilato de
3-metilbutilo) viscoso en la fijación de una
osteotomía del cóndilo femoral en conejos,
aplicando el adhesivo en los bordes de la fractura y dejando
libre la región central de la superficie de fractura para
minimizar las barreras mecánicas que podían
interferir en la cicatrización. En este estudio, donde se
utilizó cada sujeto como su propio control, se obtuvo un
beneficio del 45% de eficacia en el tratamiento con el
adhesivo[21].

E. González y colaboradores evaluaron la eficacia
 de un adhesivo de α-cianoacrilato de etilo para la
fijación de flaps óseos en operaciones de
craneotomía. A pesar de que este producto no es de los
recomendados para su utilización médica, los
resultados en cuanto a las osteosíntesis fueron
satisfactorios en los 100 pacientes incluidos en el estudio, con
un seguimiento clínico y radiológico de 3 meses
después de la cirugía, sin que se evidenciaran
complicaciones relacionadas con el tratamiento. Los autores
consideran que este método es seguro,
rápido y fácil de realizar, brindando una
estabilidad inmediata del flan óseo y excelentes
resultados
cosméticos[22].

S. Bhat y colaboradores  demostraron la capacidad de los
adhesivos de α-cianoacrilato para el relleno de cavidades
óseas, observando que los α-cianoacrilatos de
metoxietilo y de isobutilo tiene mejores propiedades
mecánicas en esta aplicación que el
α-cianoacrilato de
isoamilo[23].

F.J. Papatheofanis  estudió la resistencia a la
tensión de las uniones adhesivas en hueso con varios
α-cianoacrilatos y utilizando un refuerzo de
partículas de hidroxiapatita. El observó que el
α-cianoacrilato de isobutilo muestra una
resistencia a la tensión de la unión adhesiva mayor
que el de metilo y etilo y que la adición de un 10% de
hidroxiapatita aumenta este parámetro, que luego decrece
con la adición de un 15% de
relleno[24].

Recientemente, S.B. Lee y colaboradores estudiaron la
adición a los adhesivos de α-cianoacrilato de
partículas cerámicas biocompatibles de
β-fosfato tricálcico para la formulación de
materiales
compuestos con una degradación posible de controlar, con
posibilidades de utilización en la reparación de
defectos óseos craneales y máxilo
faciales[25].

Por su parte, C.L. Linden y S.W. Shalaby  formularon
adhesivos de α-cianoacrilato de metoxipropilo y de
isobutilo, adicionándole plastificantes para aumentar la
viscosidad del producto y controlar mejor su aplicación.
Emplearon como aditivo el polioxalato de trioxietileno de alto
peso molecular. Estos autores concluyeron, que un factor
importante en la fortaleza de la unión adhesiva es que los
módulos del adhesivo y del sustrato sean similares. Para
la piel, debe
esperarse que un adhesivo que posea propiedades elásticas
resulte en una unión más fuerte, en
contraposición, el alto módulo del hueso cortical
se asemeja más al del polímero sin aditivos del
α-cianoacrilato de
isobutilo[26].

S. W. Meskin y colaboradores han demostrado la eficacia y
seguridad de la
utilización del  Liquid Bandage adhesivo de
α-cianoacrilato de n-octilo con parabenos
(para-hidroxibenzoato) en el recubrimiento de las heridas
en la córnea después de la cirugía de
cataratas, para prevenir la entrada de los fluidos oculares en la
herida. El adhesivo fue aplicado en una capa fina sobre la herida
utilizando una microesponja empapada con una o dos gotas del
mismo[27].

M.T. Duffy y colaboradores[28]
han estudiado la forma de mejorar el comportamiento
clínico de los α-cianoacrilatos en la cirugía
oftálmica sin suturas, utilizando como material de soporte
un copolímero de ácido poli-L-láctico y
poliglicólico. El estudio fue realizado en músculo
ocular y esclera de ratones. La unión adhesiva se
realizó con pequeños parches del material de
soporte, prehidratados en solución salina, a los cuales se
adicionaron dos gotas de α-cianoacrilato de n-octilo. La
utilización del soporte previene el escurrimiento del
adhesivo del sitio quirúrgico y mejora la unión
adhesiva.

Un cianoacrilato biodegradable ha sido desarrollado en los
últimos años por la corporación Closure
Medical Surgical Sealant Study Group, el cual está
compuesto por una mezcla de α-cianoacrilato de n-octilo y
α-cianoacrilato de butilolactoilo. Este adhesivo ha sido
empleado en estudios clínicos prospectivos aleatorizados
para la reconstrucción vascular y como agente
hemostático y sellante de la línea de la sutura
vascular[29],[30].
Anteriormente, Y.C. Tseng y
colaboradores[31] habían
desarrollado un producto de α-cianoacrilato de etoxietilo,
para ser utilizado en embolizaciones arteriovenosas,
adicionándole un copolímero biodegradable de
poli(láctico-caprolactona), lipiodol y un compuesto
radiopaco.

M.M. Eskandari[32] y
colaboradores han evaluado in vivo un sistema
biodegradable para la liberación controlada de
vancomicina,  utilizando  como  soporte una
esponja de gelatina y al α-cianoacrilato de n-butilo como
portador del agente terapéutico. K.M. McNally-Heintzelman
y colaboradores[33] evaluaron
sistemas
adhesivos-soportes porosos para la reparación de tejidos
blandos con resultados promisorios.

Como conclusiones de la revisión realizada se
observó que las nuevas formulaciones adhesivas, son
obtenidas por la adición de compuestos, tales como:
espesantes, plastificantes, partículas inorgánicas
de relleno (en materiales de reparación ósea),
materiales biodegradables de soporte y otros. Sin embargo, la
inclusión de aditivos en las formulaciones de los
α-cianoacrilatos es tarea compleja, ya que el
monómero es capaz de reaccionar con cualquier sustancia
iniciadora de la polimerización lo que disminuye la
estabilidad e las formulaciones.

New α-cyanoacrylate formulations for
biomedical applications

SUMMARY

Nowadays, new formulations of α-cyanoacrylic tissue
adhesives are being studying, which are used for repairing of
soft and hard tissues. They improve adhesive properties such as:
biodegradability, bone biocompatibility, flexibility – when
applied on soft tissues- and manipulation. A review of the
current scientific publications related to the new
α-cyanoacrylate formulations and its medical uses, is
presented.

Key words: Tissue adhesives, α-cyanoacrylates,
biodegradability, biocompatibility, medical applications.

Datos de la autora:

Dra. Rosa Mayelin Guerra
Bretaña

Dra. en Ciencias
Química

Investigadora Titular Centro de Biomateriales

Ciudad Habana

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