Inmunodeficiencias: SCID, ADA y respuesta inmune en el caso del SIDA (página 2)

El tratamiento se limita prácticamente al adecuado
empleo de
antibióticos. Debe vacunarse contra neumococo, germen
productor de muchas infecciones paranasales y de pulmón en
estos pacientes. En caso de transfusión se debe emplear
sangre
deficiente en IgA, para evitar la sensibilización de los
pacientes, que puede convertirse en un riesgo serio
cuando nuevamente se requiera de una transfusión.

La deficiencia de IgA  puede presentarse en forma
primaria y genéticamente determinada; en otros casos
está asociada a la ataxia telangiectásica
(enfermedad multisistémica caracterizada por deterioro
neurológico progresivo) por defecto del cromosoma 18, o
ser secundaria a la
administración de drogas como la
fenitoína, la penicilamina y el oro, o
consecuencia de una malignidad linforreticular. Se encuentra
asociada a anemia
perniciosa, enfermedad de Still, enfermedad celiaca, diabetes juvenil,
tiroiditis a lupus eritomatoso sistémico.

Anomalías de las células
T

En la figura contigua se muestran las principales
anomalías de las células T. Los pacientes que
carecen de las mismas, o aquellos en los que su funcionamiento es
anormal, son susceptibles a las infecciones oportunistas. Como en
los seres humanos el buen funcionamiento de las células B
depende en gran medida de las células T, las
anomalías de estas últimas originan también
una inmunodeficiencia de tipo humoral; dicho de otra forma, las
anomalías de las células T dan lugar a una
inmunodeficiencia combinada en la que resultan afectadas tanto la
inmunidad humoral como la celular.

Existen muchas causas diferentes que pueden provocar
anomalías de las células T, desde la ausencia de
linfocitos hasta los déficit enzimáticos, pasando
por el déficit de moléculas de CPH. En todos los
casos el funcionamiento de las células es anormal, lo que
conduce a una inmunodeficiencia combinada de las células T
y B.

Inmunodeficiencia
combinada grave, SCID (severed combined
immunodeficiency)

La anomalía hereditaria de la inmunidad celular mas
grave es la que padecen los niños
SCID, que contraen enfermedades recurrentes
desde el momento de su nacimiento (al contrario de lo que ocurre
con los niños con ALX). Estos niños suelen
desarrollar diarreas
prolongadas provocadas por rotavirus o por infecciones
bacterianas del tracto intestinal, así como
neumonías, que muchas veces están causadas por el
protozoo Pneumocystis carinii. La ubicua levadura
Candida albicans crece con facilidad en su boca o en su
piel.

Cuando se le vacuna con organismos vivos, como el virus de la polio
o el bacilo de Calmette-Guérin, desarrollan infecciones
progresivas por estos organismos habitualmente inocuos, que les
conducen a la muerte. La
SCID es incompatible con la vida, y los niños afectados
suelen morir en el transcurso de los dos primeros años de
vida, a no ser que el defecto sea corregido mediante un
transplante de médula ósea. Cuando se procede a un
transplante de este tipo los niños se convierten en
quimeras linfocitarias y pueden sobrevivir y llevar una vida
normal.

Los niños con SCID poseen muy pocos linfocitos
sanguíneos (menos de 3000/mL). Su tejido linfoide
también carece de ellos o contiene muy pocos. El timo
presenta aspecto fetal y solamente contiene las células
endodérmicas del estroma procedentes de la tercera y
cuarta bolsa faríngea. Las células
madre linfoides, que en los seres humanos suelen colonizar el
timo a las seis semanas de gestación, no llegan a
aparecer, por lo que el timo no se convierte en un órgano
linfoide.

El SCID es mas frecuente en los varones que en las
niñas (3:1), ya que mas del 50% de los casos son debidos a
un defecto de un gen perteneciente al cromosoma X. En
consecuencia las células madre linfoides no son capaces de
recibir una serie de señales
necesarias para que crezcan y maduren. El resto de los casos de
SCID son debidos a genes recesivos situados en otros cromosomas.

La mitad de estos casos son debidos a un déficit
genético de adenosina desaminasa (ADA) o de
nucleósido de purina fosforilasa (PNP). El déficit
de estas enzimas
degradantes de las purinas provoca la acumulación de
metabolitos que resultan tóxicos para las células
madre linfoides, principalmente dATP y dGTP. Estos metabolitos
inhiben la enzima ribonucleótido reductasa, necesaria para
la síntesis
de DNA y, por tanto para la replicación celular. Como
todas las células de los mamíferos contienen ADA y PNP no parece
lógico que estos defectos afecten solamente a los
linfocitos. Parece que la razón de este fenómeno es
el déficit relativo de 5'-nucleotidasa propio de las
células linfoides; en otras células, esta enzima
contrarresta el déficit de ADA o PNP y evita la
acumulación de dAMP y dGMP.

El tratamiento de elección para la SCID es el
transplante de médula ósea a partir de un donante
totalmente histocompatible, generalmente un hermano sano.
Aproximadamente el 70% de los pacientes carecen de un hermano
histocompatible, en cuyo caso se suele transplantar médula
ósea de uno de los padres, que al menos presenta un
alotipo idéntico, habiéndose obtenido éxito
mediante este sistema en
algunas ocasiones. Recientemente se han obtenido buenos
resultados transfectando linfocitos del paciente con
déficit de ADA con un vector retrovírico en el que
se había insertado previamente el gen de la enzima. Este
ha sido el primer tratamiento génico que se ha conseguido
llevar a cabo con éxito.

David- una vida en un
mundo sin microorganismos

Casi con toda certeza, el enfermo afectado de una
inmunodeficiencia combinada grava ICG mas conocido fue un
niño de Texas a quien el público conocia por su
nombre de pila, David. Se le había una ICG al nacer, y el
diagnostico precoz era sombrío. Los bebés que nacen
con esta enfermedad suelen morir de diversas infecciones al cabo
de varias semanas o meses. Sin embargo, David no murió
durante su primera infancia, ya
que se le trasladó a un ambiente libre
de microorganismos y fue protegido de todo contacto de agentes
infecciosos. Las fotos que se le
hicieron nos lo mostraban mientras estaba sentado solo en el
interior de una burbuja de plástico.

Cuando David cumplió 12 años, salió de
este ambiente libre de microorganismos para someterse a un
transplante de médula ósea, donada por su hermana,
para que pudiera recuperar su sistema inmunitario. Sin embrago,
al cabo de pocos meses, murió. El virus, que normalmente
no produce cáncer, se encontraba en la médula
ósea donada por su hermana. Sin embargo, en el deficiente
sistema inmunitario de David, la infección el virus tuvo
fatales consecuencias.

David, "niño burbuja", viviendo en su
cámara estéril para evitar cualquier riesgo de
infección ya que su sistema inmune no produce defensas al
tener una mutación en el gen que codifica para la enzima
adenosina desaminasa

Deficiencias enzimáticas responsables
de inmunodeficiencia combinada grave

Deficiencia de adenosina desaminasa

La deficiencia de la desaminasa de adenosina constituye un
defecto enzimático responsable de aproximadamente la mitad
de los casos de SCID. El daño
inmunológico es producido por un defecto en el cromosoma
20. La desaminasa de adenosina cataliza la desaminación de
la adenosina para producir iosina, y de la desoxiadenosina para
producir desoxinosina. En la carencia de la enzima hay una
acumulación en la sangre de adenosina y de
desoxiadenosina; esta última sustancia es especialmente
tóxica para el timo y para algunas poblaciones de
linfocitos. El estudio del mecanismo de acción
de esta deficiencia ha llevado a la producción de sustancias inhibidoras de la
ADA, como la pentostatina, que a nivel experimental esta dando
magnífico resultado como inmunosupresor y que
eventualmente podría llegar a ser utilizada en el control de la
respuesta inmune en transplantes y en algunas enfermedades
autoinmunes.

Deficiencia de nucleósido de purina fosforilasa

Se caracteriza por un cúmulo de purina que resulta
toxica a nivel del timo y para L periféricos. Frecuentemente se encuentra
asociada  al síndrome de Nezelof. El defecto
está en el cromosoma 14. Los niveles de ácido
úrico en plasma y sangre están muy disminuidos. La
muerte ocurre
por la diseminación de infecciones virales eruptivas.

Inmunodeficiencias
secundarias

Las inmunodeficiencias secundarias son aquellas que aparecen
como consecuencia de factores extrínsecos o ambientales.
Por ejemplo, la mayor parte de los fármacos que se
utilizan en la quimioterapia contra el cáncer
son citotóxicos para las células T. A nivel
mundial, probablemente la principal causa de inmunodeficiencia
infantil es la desnutrición, que da lugar a un marcado
déficit de células T y a la consiguiente
susceptibilidad frente a las infecciones oportunistas. La
excreción de inmunoglobulinas hacia el intestino que se
produce en las enfermedades inflamatorias intestinales
también puede dar lugar a una inmunodeficiencia humoral.
Las quemaduras pueden provocar grandes pérdidas de
inmunoglobulinas a través de la piel dañada. Las
infecciones pueden provocar inmunodeficiencia cuando los
organismos parasitan las células del sistema inmunitario,
como ocurre el caso del SIDA.

SIDA

El HIV  se aisló por primera vez en 1983 a partir
del nódulo linfático de un paciente. El agente es
un retrovirus lo cual significa que posee un genoma RNA que se
convierte en una copia de DNA con la misma información genética;
el proceso ocurre
en el interior de la célula
infectada. En África en
1985 se aisló de uno de los pacientes un virus que estaba
muy estrechamente relacionado con el anterior y fue denominado
HIV 2, mientras que el original, aislado en 1983 fue llamado
HIV1.

El HIV afecta a varios tipos de células humanas, pero
sus efectos mas devastadores se producen sobre las células
T4 cooperadoras. Estos linfocitos realizan un papel
fundamental en los procesos
inmunológicos, ninguna de las dos respuestas inmunitarias,
la medida por células y la humoral, puede operar de manera
eficaz sin ellos. La disminución del número de
células T4 , o su practica desaparición,
es la causante de la inmunodeficiencia letal conocida como
SIDA.

El proceso infeccioso

La infección comienza cuando el HIV penetra en el
cuerpo de un nuevo hospedador y termina con la muerte del enfermo
a causa del SIDA. Entre ambos procesos se distinguen las
siguientes etapas:

1.- El HIV penetra en el sistema
circulatorio-linfático de un nuevo hospedador.
Allí entra en contacto directo con las células
susceptibles y comienza la infección.

2.- Una proteína de la superficie de la envoltura
vírica se un a un receptor proteico de la célula
diana, el receptor CD4. La proteína CD4 desempeña
un papel crucial en la habilidad que tienen los linfocitos
T4  para reconocer el antígeno. Todas las células
incluidas los macrófagos y las células
dendríticas, que contienen el receptor CD4 pueden ser
infectadas por HIV. La unión entra la proteína
vírica y el CD4 permite que la envoltura vírica se
funda con la membrana de los linfocitos, haciendo que el RNA
vírico y la transcriptasa inversa penetren en la
célula hospedadora.

3.- El RNA vírico se transcribe a DNA mediante la
acción de la transcriptasa inversa y se incorpora en el
genoma de la célula hospedadora, donde permanece como un
provirus. Una vez que el provirus se encuentra integrado en el
DNA de la célula hospedadora, la infección persiste
a lo largo de la vida de la célula infectada y se hereda
en la progenie de dicha célula cuando esta se divide. Esta
etapa parece irreversible; los científicos no han podido
hallar ningún sistema para eliminar el provirus del genoma
de la célula hospedadora. Si el provirus no puede ser
eliminado, la persona nunca
podrá curarse de la infección del HIV.

4.- La infección del HIV mata los linfocitos T4
, pero no esta claro el mecanismo exacto de se
acción. Algunos linfocitos T4 infectados,
particularmente aquellos que se dividen rápidamente
durante una respuesta inmunitaria, mueren originando numerosas
partículas víricas, sin embargo, esto es muy poco
frecuente y no puede explicar la muerte de tantas células
T. Una teoría
propone que el HIV codifica superantígenos, lo que
produciría una estimulación masiva de los
linfocitos, que finalmente destruye las células por
agotamiento. Saber por que mueren las células T no
solamente aumentaría nuestros conocimientos acerca del
virus sino que, además, ayudaría a los
investigadores a desarrollar nuevas terapias contra el SIDA.

5.- El número total de los linfocitos
T4   circulantes disminuye
drásticamente. Las personas normales poseen más de
500 células T4 cooperadoras por cada
milímetro cúbico de sangre, pero lo enfermo con un
padecimiento avanzado tienen muy pocas. Cuando el número
de  linfocitos T4 cae por debajo de 200 por
mm3, se desarrollan los primeros
síntomas de la disfunción inmunitaria y la persona
puede contraer infecciones oportunistas de la piel o de las
membranas. Cuando el número de linfocitos es menor a 100
por mm3, en los adultos sucede a los 10
años de iniciarse la infección, los pacientes
sufren una inmunodeficiencia de consecuencias mortales.

Síndrome clínico

No es lo mismo estar infectado por el HIV que tener SIDA. En
1993 el CDC reviso la definición del síndrome
añadiendo  la ya larga lista de datos
clínicos para el diagnóstico del SIDA lo siguiente: un
recuento de CD4 inferior a 200 por mm3,
tuberculosis
pulmonar, neumonía recurrente y cáncer
cervical invasivo. Aunque el tiempo que
transcurre entre la infección por HIV  y la
progresión hasta el SIDA puede ser largo, los estudios
clínicos indican que prácticamente todos los
individuos infectados por HIV desarrollarán tarde o
temprano el SIDA.

Una persona que haya sido infectada recientemente por el HIV
puede sufrir una breve enfermedad que recuerda a la mononucleosis
infecciosa, pero la mayoría no presenta ningún
problema durante muchos años. Solamente las pruebas
serológicas que revelan la presencia de anticuerpos frente
al HIV pueden identificar a los portadores asintomáticos
del virus.

A medida que la infección HIV destruye el sistema
inmunitario una persona puede sufrir infecciones
sistémicas incontrolables y de consecuencia letales. Por
lo tanto, la causa de la muerte de un enfermo de SIDA suele ser
la complicación de una infección existente o una
infección secundaria. Cualquier organismo patógeno
puede ser el factor terminal del SIDA.

Los agentes patógenos más peligrosos para los
enfermos de SIDA son aquellos que solamente pueden ser
controlados por la inmunidad celular. Entre ellos se encuentra
Pneumocystis carnii, Toxoplama gondii, Cryptococcus
neoformans, Histoplama capsulatum y los citomegalovirus.
Todos ellos son patógenos oportunistas que habitualmente
solo producen infecciones graves en personas cuyas defensas
inmunológicas se encuentran dañadas.

El SIDA también ha dado lugar al resurgimiento de la
tuberculosis,
otra infección que normalmente es controlada por medio de
la inmunidad celular.

Los niños que padecen SIDA son vulnerables a un
espectro de patógenos aún más amplio que los
adultos y sucumban a las infecciones para las cuales la inmunidad
celular o humoral es crítica. Por lo tanto, las infecciones
bacterianas normales, como la meningitis estreptocócica
son comunes en los pacientes pediátricos de SIDA, pero
inusuales en los adultos.

El HIV parece ser también un patógeno del
sistema nervioso
central. Las partículas víricas cruzan la
barrera hematoencefálica y causan un deterioro en la
función
mental conocido como demencia del SIDA. La demencia puede
producirse en las primeras o en las últimas etapas de la
enfermedad, y con cierta frecuencia incapacita a personas cuyos
recuentos de células T4 y estado de
salud general son
todavía buenos. La inmensa mayoría de bebés
infectados con el HIV parecen sufrir un retraso en su desarrollo
neurológico.

Otra manifestación conocida en el aumento de la
probabilidad
de desarrollar ciertos tipos de cáncer, particularmente un
tipo poco común que afecta a los vasos sanguíneos y
que se denomina sarcoma de Kaposi. Los canceres que afectan al
sistema linfático, el recto y la lengua
también son más frecuentes de lo normal en
pacientes con SIDA.

Transmisión

El HIV tiene tres mecanismos principales de
transmisión

1.- Mediante contacto sexual con una persona infectada que lo
transfiere a través de sus fluidos: sangre, semen o
secreciones vaginales.

2.- Por medio de sangre infectada; generalmente a
través de las transfusiones o al compartir jeringuillas de
utilización intravenosa con una persona infectada.

3.- Desde la madre al hijo durante el embarazo,
transmisión por la sangre a través de la placenta,
en el momento del parto, o
durante el periodo de la lactancia.

Prevención

La primera droga que
resultó altamente efectiva fue la azidotimidina AZT. El
AZT interfiere la transcripción inversa que produce DNA
vírico a través de RNA. La droga prolonga
claramente la vida en los paciente que presentan un avanzado
estado de SIDA, y parece ralentizar la progresión de la
enfermedad la progresión de la enfermedad se administra
con prontitud. La didesoxiinosina ddl fue descubierta en 1992 y
la desoxicitidina DDC salió al mercado en 1993.
Esta dos drogas son menos toxicas que el AZT pero también
tienen efectos secundarios.

Quizá más crucial que el tratamiento de los
enfermos de SIDA sea la prevención. El arma mas poderosa
sea una vacua pero hasta el momento no se vislumbra su
descubrimiento. No se ha desarrollado ninguna vacuna contra los
retrovirus y pero aún los antígenos superficiales
del HIV mutan rápidamente, lo que haría que una
vacuna quedara obsoleta apenas fuera desarrollada.

En la búsqueda de una vacuna contra el HIV los
investigadores están concentrados en el estudio de tres
cuestiones básicas

-         
Primera ¿Qué tipo de respuesta inmunitaria
podría proteger contra la infección del HIV?

-         
Segunda ¿Cómo se podría resolver el problema
de la variación vírica?

-         
Tercera ¿Qué partes del HIV se podrían usar
en la fabricación de la vacuna y cómo se han de
presentar al sistema inmunitario?

La investigación básica sobre la
patogénesis del HIV, sus genes y variaciones
antigénicas pueden ser algún día de utilidad para
responder a dichas preguntas.

Dado que hasta ahora no existe la posibilidad de prevenir o
curar el SIDA, los esfuerzos para controlar la pandemia deben
centrarse en minimizar la transmisión del virus a
través de campañas que promuevan la práctica
del sexo seguro y la
realización de programas contra
la droga. 

Bibliografía

– Ingraham, John.1999. Introducción a la
microbiología. Ed Reverte. Barcelona. Paginas
consultadas: 442, 684 y 685.

–Roitt Ivan, Borstoff Jonathan y Male David.1998.
Inmunología. Editorial Harcourt Brace. 4ª
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– Rojas M., William y Cano R., Luz Elena. 1999.
Inmunología. Corporación para investigaciones
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– Sande M. A. y Volberdig P.A. 1992. Manejo
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Edición. Ciudad de México.
Páginas consultadas: 3

Autor:

Duliz, Narváez, Ríos, Reyes,
Sánchez