- Resumen
- Respuesta
inmunológica - Secreción
de citoquinas - Tratamientos
antivirales - Estrategias
vacunales contra la hepatitis
C - Aplicación
de la inmunización con ADN en el
desarrollo
de vacunas
contra el VHC - Referencias
bibliográficas
Patogenicidad, tratamientos y estrategias
vacunales contra el virus de la
Hepatitis C.
1.1 Resumen
La Organización Mundial de la
Salud ha estimado
que aproximadamente de 170 a 200 millones de personas alrededor
del mundo tienen Hepatitis C crónica. No se dispone en la
actualidad de una vacuna efectiva contra el virus de la Hepatitis
C (VHC). A este aspecto contribuye la elevada heterogeneidad del
virus, así como la carencia de un modelo animal
conveniente, ya que las únicas especies que se infectan
por el virus son el chimpancé y el hombre; lo
cual ha limitado el establecimiento de los
parámetros inmunológicos que correlacionan con la
protección frente a la infección. Particularmente,
se considera que la respuesta inmune celular contribuye a
controlar el virus en primera instancia y potencialmente conduce
a la inflamación hepática durante la
enfermedad crónica. Por otro lado, la respuesta humoral
contra este patógeno se desarrolla lentamente, y
generalmente en la infección primaria es débil. Los
tratamientos de mejores resultados, entre ellos el
interferón (IFN) combinado con ribavirina, se caracterizan
por su agresividad, altos costos de
producción y una efectividad en menos del 50 % de los
casos. Algunos candidatos vacunales, basados
principalmente en antígenos de la región estructural
del VHC, evaluados en clínica, han demostrado la capacidad
de inducir una respuesta celular y de anticuerpos
específica funcional. Una de las nuevas
tecnologías que resultan esperanzadoras en la
vacunación, es la inmunización con ácido
desoxirribonucleico (ADN). Las vacunas de ADN pueden ser una
forma segura de simular in vivo la expresión de
proteínas que están asociadas a una
infección natural.
1.2 Patogenicidad
Mecanismos de persistencia
viral
El mecanismo por el cual el virus de la Hepatitis C
(VHC) evade el sistema inmune,
persiste, y causa inflamación crónica del
hígado no se encuentra completamente dilucidado. Una de
las hipótesis consiste en que la repuesta
inmune contra el VHC es incapaz de eliminar el virus de los
hepatocitos infectados una vez que se haya establecido la
infección; hipotéticamente debido a una
insuficiente inducción de la respuesta inmune primaria
durante la infección aguda (Cooper y cols., 1999) o
debido a la incapacidad para mantener altos niveles de la
respuesta de linfocitos T en la cronicidad (Gerlach y
cols., 1999). Generalmente, la intensidad de la respuesta
inmune inicial depende de la carga antigénica, las
señales co-estimulatorias, el
tipo de células
presentadoras de antígenos (APC, del inglés
Antigen Presenting Cell) y la diferenciación y el
patrón de citoquinas de las células T auxiliadoras
(Th del inglés T-helper).
Existen varios reportes que indican que las
proteínas individuales del VHC pueden suprimir activamente
la respuesta contra la infección en el hospedero. La
expresión de la proteína de la nucleocápsida
(core) en virus vaccinia recombinante (vvR) es capaz de suprimir
la generación de una respuesta específica de
células T citotóxicas en ratones (Large y
cols., 1999). Adicionalmente esta proteína puede
impedir la adecuada función de
los linfocitos T CD4+ y/o la producción de citoquinas proinflamatorias
por las células dendríticas o los macrófagos
(Soguero y cols., 2002). Varios estudios han evidenciado
que existe una interacción entre las moléculas de
core extracelulares (no asociadas a los viriones) y el receptor
del complemento gC1qR, cuyo ligando (C1q) juega un papel
crítico en el establecimiento de la respuesta inmune
innata (Widell y cols., 2002). Se ha observado
además que la proteína parece estar involucrada en
la modulación
de procesos
celulares que pudieran jugar un papel en la patogénesis.
En tal sentido, se evidenció una interacción con el
dominio
citoplasmático del receptor de linfotoxina-β, la
inducción de carcinoma hepatocelular en ratones
transgénicos así como la afectación de la
transcripción y la apoptosis (Moriya y cols., 1998;
Lai y Ware, 2000). Resultados experimentales mostraron que esta
proteína inhibió la activación de la
apoptosis vía factor nuclear NF-κβ mediada por
Fas y el factor necrosante de tumores-α
(TNF-α, del inglés
Tumor Necrosis
Factor–α)
(Marusawa y cols., 1999). Este efecto puede
ser ventajoso para el virus porque permite que los hepatocitos
del hospedero sobrevivan a la apoptosis, lo cual trae como
resultado la infección sostenida. Por otro lado se
encontró que la proteína core activaba los
promotores de los genes exógenos y endógenos de la
enzima 2´-5´oligoadenilato sintetasa
(2´-5´OAS) inducibles por el interferón (IFN),
y que dicha activación por el core fue mediado por
elementos respuesta estimulados por el IFN. Estos resultados
sugieren que la proteína core puede activar la vía
del 2´-5´OAS/RNasa L, y de esta manera disminuir los
niveles de ácido ribonucleico (ARN) virales.
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