La toxicidad de estos medicamentos ha sido constantemente
revaluada por amplios estudios, no obstante los efectos directos
sobre el sistema
inmunológico no han sido tenido muy en cuenta. Se conoce
que tanto el grupo
arsenical presente en el Melarsoprol, como la acción
enzimática inhibitoria del DFMO afectan de alguna manera
el sistema inmunológico. La inmunotoxicologia nos brinda
herramientas
necesarias para determinar a que grado se da esta
afección.
Sin embargo un estudio directo en la zona afectada no es
posible, por lo que es necesario implementar un modelo animal,
que sea capaz de reproducir en las mismas condiciones tanto la
enfermedad como la respuesta al tratamiento. El ratón es
uno de los modelos
biológicos de mayor utilización en biomedicina
debido que muchos de sus comportamientos fisiológicos son
a escala similares
al del cuerpo
humano.
En primera fase esperamos determinar que efectos directos
generan los fármacos en el sistema inmune del
ratón, para después hacer una extrapolación
a humanos. Según las características del
medicamento se podría esperar una respuesta en el sistema
inmune tal como depresión
del sistema o estimulación del mismo, al igual que cambios
morfofisiologicos de órganos como el bazo, el timo o los
ganglios linfáticos.
No queremos poner en duda la eficacia de los
medicamentos en el tratamiento de la Tripanosomiasis Africana,
puesto que estos son los únicos fármacos
disponibles para los pacientes en fase avanzada de la enfermedad,
sino en cambio
incentivar a las industrias
farmacéuticas a producir medicamentos que reduzcan al
mínimo los efectos colaterales. Si nuestros resultados
demuestran que los medicamentos son inmunotoxicos, el tratamiento
con estos medicamentos debe ser reevaluado, por el riesgo que
implica en una zona tan susceptible para una persona
inmunocomprometida. No obstante uno de los objetivos
principales es aplicar diversas técnicas
inmunocitoquimicas en el análisis de toxicidad por fármacos y
de tal forma evaluar al ratón como modelo animal en
pruebas de
inmunológicas.
Justificación
Las industrias farmacéuticas producen una gran
diversidad de medicamentos para el tratamiento de todo tipo de
enfermedad y problema medico. Para poder sacar al
mercado cualquier
fármaco es necesario presentar un estudio riguroso de las
posibles contraindicaciones y efectos colaterales que ocasione el
medicamento en el organismo de los pacientes a los que se les
suministre, además de que sea comprobada
científicamente su eficiencia.
El continente Africano se encuentra muy susceptible frente a
muchas enfermedades
de carácter mortal, debido al altísimo
grado de pobreza, desnutrición y contaminación ambiental a la que se ven
sometidos gran parte de la población de este continente. Solo el
VIH y la
Tuberculosis
son los culpables de miles de muertes al año en África. El
acceso de tratamiento es limitado y costoso, por lo que cientos
de personas mueren a causa de la falta del mismo.
La enfermedad del sueño al igual que otras 12
infecciones parasitarias y bacterianas son denominadas las
enfermedades del rezago que afectan a 2700 millones de personas
que subsisten con menos de $2.00 USD por día. El mayor
impacto de estas enfermedades es la manera en que promueven la
pobreza, estigmatizan e inhiben el crecimiento
económico y social de los individuos y sus familias.
El 90 % de la carga de estas enfermedades se encuentra en
África.
Solo existen 13 medicamentos para el tratamiento de estas
enfermedades del rezago. El melarsoprol y el DFMO son los
fármacos utilizados en el tratamiento de la
Tripanosomiasis Africana, no obstante sus efectos colaterales son
muy peligrosos para los pacientes. El grupo arsenical del
Melarsoprol es muy toxico en el organismo y puede llevar a
la muerte del
paciente durante el tratamiento. El DFMO es el medicamento
alternativo puesto que no presenta una elevada toxicidad. Estos
dos medicamentos son utilizados en la fase avanzada de la
enfermedad, cuando existe ya un daño
neurológico; la tasa de supervivencia en esta etapa es muy
baja.
La necesidad de realizar un estudio inmutoxicologico de estos
fármacos radica en el hecho de que en zonas tan
susceptibles como África, donde la gente esta expuesta
directamente a infecciones bacterianas y parasitarias
recurrentes, la única defensa que poseen es su sistema
inmunológico. Si las personas que sobreviven al
tratamiento con melarsoprol o DFMO presentan como efectos del
tratamiento una supresión del sistema inmunológico
o cualquier tipo de daño morfofisiologico del mismo, se
encontraran inmunocomprometidos frente una infección
oportunista, reduciéndose aun mas la tasa de supervivencia
frente a la enfermedad.
Al igual es importante encontrar un modelo animal adecuado
para análisis inmunotoxicológicos de
fármacos, y desarrollar técnicas inmunocitoquimicas
e inmunohistologicas que permitan observar los cambios directos
del sistema inmune cuando se pone en contacto con este tipo de
xenobioticos. Al igual se requiere de análisis e investigaciones
exhaustivas en el tema puesto que la inmunotoxicología es
una rama científica muy reciente y se debe implementar e
innovar técnicas de este tipo de análisis
toxicológicos.
Planteamiento del
Problema
El Melarsoprol y el DFMO son los únicos medicamentos
disponibles en el mercado para el tratamiento de la
Tripanosomiasis Africana. Debido a que son utilizados ya en una
fase muy avanzada de la enfermedad, donde el parasito ya se
encuentra en el líquido cefalorraquídeo y afecta
todo el SNC.
El Melarsoprol es un fármaco a base de arsénico
con una alta toxicidad, siendo 3 a 10 % mortal para muchos
pacientes que se someten al tratamiento. El DFMO es un inhibidor
enzimático muy utilizado en terapia para el cáncer
y es el único medicamento alternativo al melarsoprol
utilizado para la enfermedad del sueño.
El arsénico (As) es un metal pesado muy toxico para el
organismo; al llegar a ser ingerido o expuesto las
manifestaciones clínicas recurrentes en su mayoría
son mortales, el sistema digestivo
es el que mas se ve afectado por este metaloide. No obstante una
concentración baja de arsénico en el organismo
puede generar una inmunosupresion o una muy alta una
inmunoestimulacion además de otros daños en
órganos. A pesar de que el Melarsoprol contiene un
antagonista arsenical (BAL) que mitiga la toxicidad del
medicamento este aun ocasiona fuertes efectos sobre la salud del paciente, siendo
el sistema inmunológico uno de los afectados. Al igual el
DFMO (α-difluorometil ornitina) es
uno de los inhibidores más eficientes de la ornitina
descarboxilasa. Según estudios en modelo con ratones el
DFMO presenta una acción supresora del Timo y puede
reducir el número de leucocitos, eritrocitos y plaquetas
(Campbell RA, Kurtz GL, Norton-Reel – 1991)
Si ambos medicamentos generan en distintas manifestaciones
efectos adversos sobre el sistema inmune, la posibilidad de
tratamientos exitosos disminuye. El problema radica en que se
desconoce en que nivel y de que manera se esta afectando el
sistema inmunológico en el tratamiento de la enfermedad
del sueño. Si ocurre inmunoestimulacion la
hipersensibilidad y las alergias al medicamento pueden ser
mortales; si ocurre inmunosupresion el paciente estaría
inmunocomprometido y susceptible para infecciones oportunistas.
Los daños fisiológicos pueden llegar a ser
severos.
La ausencia de modelos biológicos que permitan
reproducir un evento fisiológico extrapolable a humanos
esta aun en estudio. Se han determinado varios modelos animales para el
análisis inmunotoxico de xenobioticos o fármacos,
pero aun no se tiene claro cual de estos brinda mejores
resultados. Se espera de algún modo que el ratón un
modelo biológico muy utilizado en biomedicina asimile de
igual manera que pasaría en un humano los medicamentos y
que los efectos que estos generan en un organismo, sean los
mismos a escala en el ratón.
En fin, el proyecto nace a
partir de la necesidad de establecer el nivel de inmunotoxicidad
de estos fármacos; uno porque son medicamentos destinados
a personas de muy bajos recursos que
esperan un tratamiento efectivo y sin tantos efectos colaterales
y en segundo lugar establecer que tipo de análisis
inmunocitoquímico o inmunohistológico en un modelo
animal adecuado seria el que arrojaría resultados mas
precisos para determinar que tanto se puede ver afectado el
sistema inmune, ya que los análisis
inmunotoxicológicos representan una herramienta importante
para la farmacología en la determinación de los
efectos colaterales de un medicamento.
Marco
Teórico
La Tripanosomiasis Africana
La Tripanosomiasis Humana Africana, conocida popularmente como
enfermedad del sueño, se llego a considerar
prácticamente erradicada a finales de los años 60.
En las décadas siguientes, la disminución de
recursos, los grandes desplazamientos de población y la
paralización de programas de
control debido a
los conflictos
existentes han posibilitado un resurgimiento de la enfermedad que
ha llegado a alcanzar proporciones epidémicas. En los
años 90, en algunos poblados del Congo, MSF detectó
que el 70 % de la población estaba infectada. En la
actualidad, se estima que hay medio millón de
infectados.
Es una enfermedad parasicológica terminal dependiente
de vector. Los parásitos involucrados son protozoos
pertenecientes al género
Trypanosoma, transmitidos a los humanos por picaduras de
la mosca Tse-tse (Género: Glossina) las
cuales se infectaron al alimentarse de humanos o animales que
hospedaban los parásitos patogénicos humanos. Las
moscas tse-tse se encuentran en África
sub-sahariana. Solo ciertas especies transmiten la enfermedad.
Diferentes especies tienen diferentes habitats. Principalmente se
encuentran en la vegetación costera de ríos y lagos
(G. palpais), en selva en galería (G. fusca)
y en la sabana (G. morsitans).
La enfermedad del sueño se encuentra solo en
África sub-sahariana en regiones donde hay moscas tse-tse
que pueden transmitir la enfermedad. Por razones inexplicables
hasta ahora, hay muchas zonas donde se encuentran las moscas pero
no así la enfermedad. Las poblaciones rurales que habitan
en regiones donde ocurre la transmisión y las cuales
dependen de la agricultura,
pesca,
cría o caza de animales son las mas expuestas a la
picadura de la mosca y en consecuencia a la enfermedad.
La enfermedad del sueño generalmente esta presente en
áreas rurales remotas donde los sistemas de salud
son débiles o inexistentes. La enfermedad se disemina en
pequeños asentamientos. Los desplazamientos de
poblaciones, guerras y
pobreza son factores muy importantes que conducen a un aumento en
la transmisión. La enfermedad progresa en áreas
cuyo tamaño puede ir de una aldea a una región
entera. Dentro de un área determinada, la intensidad de la
enfermedad puede variar de una aldea a la siguiente.
La Tripanosomiasis Humana Africana tiene dos formas
dependiendo el parásito involucrado: el Trypanosoma
brucei gambiense (T.b.g.) es encontrado en África
Central y África Occidental. Esta forma representa
más del 90% de los casos reportados de enfermedad del
sueño y causa una infección crónica. Una
persona puede ser infectada por meses o incluso años sin
mayores signos o
síntomas de la enfermedad. Cuando los síntomas
aparecen el paciente frecuentemente ya se encuentra en una etapa
avanzada de la enfermedad, cuando el sistema nervioso
central está afectado; el Trypanosoma brucei
rhodesiense (T.b.r.) se encuentra en África Oriental y
la región Sur del continente. Esta forma representa menos
del 10% de los casos reportados y causa infección aguda.
Los primeros signos y síntomas se aprecian después
de unos pocos meses o semanas. La enfermedad progresa
rápidamente e invade el sistema nervioso
central.
Un equipo del IRD estudió, en particular, la función de
la diversidad genética
del hospedador en la respuesta a la infección por T.b.
gambiense (desarrollo o
no de la enfermedad). Habiendo sido descartada la
experimentación humana, se desarrollaron métodos
genéticos, epidemiológicos y estadísticos,
agrupados bajo el término de epidemiología
genética, con el fin de identificar regiones
cromosómicas y/o mutaciones del ADN involucradas
en el desarrollo de la enfermedad. Los investigadores utilizaron,
en particular, los estudios de asociaciones, con el fin de
determinar la influencia de ciertas mutaciones en el ADN de genes
que codifican por proteínas
particulares del sistema inmunitario (las citoquinas) en la
aparición de la enfermedad. Este tipo de estudio consiste
en comparar la frecuencia de una mutación en individuos
afectados y en individuos sanos. Cuando la frecuencia de una
mutación es significativamente más elevada en los
individuos enfermos que en los individuos sanos, esta
mutación se asocia con un riesgo más elevado de
desarrollar la enfermedad. A la inversa, una frecuencia
significativamente menor se traduce un efecto protector de la
mutación.
Los dos estudios realizados en dos focos distintos de la
enfermedad – respectivamente en Sinfra, Costa de Marfil, y en
Bandundu, República Democrática del Congo (1)-
revelaron tres asociaciones entre una mutación del ADN y
el desarrollo de la enfermedad. En función de su
posición en ciertos genes de citoquinas, las mutaciones
estudiadas resultaron capaces de inducir, en el individuo que
las porta, un riesgo mayor de desarrollar esta tripanosomiasis
humana, o por el contrario un efecto protector.
Las asociaciones descubiertas entre estas mutaciones y la
enfermedad requieren ser confirmadas en poblaciones y medios
diferentes. En la actualidad, se llevan a cabo principalmente
nuevos estudios de epidemiología genética, con el
fin de validar los efectos de la predisposición
genética previamente observados. Los resultados obtenidos
permitirán mejorar el conocimiento
de las interacciones entre el hospedador y el parásito, en
particular mediante la identificación de marcadores
genéticos de riesgo. Será de esta manera posible
prever, a un plazo mayor, la implementación de medios
originales de lucha contra la enfermedad del sueño.
Sólo dos medicamentos están actualmente
disponibles para el tratamiento de la etapa avanzada de la
Enfermedad del sueño, que es sumamente fatal de no ser
tratada a tiempo. Uno,
la eflornithina (DFMO), es activo sólo contra la forma de
África occidental de la enfermedad, causada por
Trypanosoma brucei gambiense, mientras el otro, un
melaminofenil arsenical llamado melarsoprol, es activo contra
ambas especies T. gambiense y la variante de África
Oriental, Trypanosoma brucei rhodesiense. La resistencia a
melarsoprol aumenta en el campo y no hay actualmente
ningún tratamiento alternativo para la etapa tardía
T. rhodesiense infección.
Farmacos Antiparasitarios
Ehrlich concibió la idea de que
era posible encontrar colorantes que destruyeran patógenos
sin dañar las células
hospedadoras, y sus primeros logros los alcanzó antes
frente a parásitos que frente a bacterias, a
comienzos de la década de 1930, modificando arsenicales
orgánicos y suramina frente a los tripanosomas,
antimoniales frente a las esquistosomiasis y plasmoquina frente
al paludismo.
Entre las características
generales de los antiparasitarios destacan las
siguientes:
- Están formados por muy pocos
elementos: carbono,
hidrógeno, oxígeno y nitrógeno. El azufre
está presente como parte de una estructura
de anillo (nifurtimox, levamisol). El flúor, el cloro,
el yodo y el fósforo aparecen en fármacos
antihelmínticos fenólicos y organofosforados. Los
elementos inorgánicos son raros, pero el arsénico
y los antimoniales están presentes en el tratamiento de
las tripanosomiasis y leishmaniasis,
respectivamente. - Las estructuras
químicas anulares son muy comunes. El anillo de benceno
está presente en casi la mitad de todos los
antiparasitarios. Muchos otros tienen anillos nitrogenados
(anillos de pirimidina, imidazol, quinolina o
piperazina). - Como sustitutos en los anillos
aparecen con frecuencia los grupos metilo,
metoxi, hidroximetil y amino. Los grupos con nitrógeno
son muy comunes (metronidazol), mientras que los sulfidrilo no
existen entre los fármacos antiparasitarios.
Los parásitos, con mayor
complejidad, de protozoos a artrópodos, presentan siete
áreas principales en el metabolismo
útiles como dianas de acción: síntesis
de cofactores, síntesis de ácidos
nucleicos, síntesis de proteínas, síntesis
de la membrana, función microtubular, metabolismo
energético y función neuromuscular (sólo en
los helmintos y artrópodos). De forma general, la
mayoría de los fármacos antiprotozoarios afectan al
metabolismo biosintético, mientras que los
antihelmínticos afectan al metabolismo energético o
la función neuromuscular.
El Melarsoprol
El Melarsoprol (Mel B) es un arsenical orgánico, es el
2-p-(4,6-diamino-1,3,5-triazin-2-ilamino)-fenil-4-hidroximetil-1,3,2-ditioarsolan.
El Melarsoprol se forma condensando un tripanosomicida arsenical
trivalente toxico (óxido de melarsén) con un
antagonista del arsénico (BAL). En el producto, la
actividad tripanosomicida es conservada mientras que la toxicidad
del arsénico es mitigada. Su modo de acción esta
probablemente relacionado a una acción reciproca con los
grupos sulfihidrilo de las enzimas
esenciales para el metabolismo de los tripanosomas. El
Melarsoprol entra en los tripanosomas en parte por la
difusión pasiva a través de la membrana del
parásito, y en parte por la respuesta activa mediada por
el transportador adenosina, TbATl.
Fue sintetizado hace más de 50 años y su uso se
restringe a la segunda fase (neurológica) de la
enfermedad, tanto para infecciones por T.b.
gambiense como por T. b. rhodesiense. Es
un medicamento peligroso y debido a su insolubilidad la
administración es extremamente dolorosa. Es tan
tóxico que derrite las jeringas de plástico y
mata uno de cada 20 pacientes tratados. A pesar
de los graves efectos colaterales y de la resistencia creciente
del parásito a la droga (en
algunas regiones de África 25 a 30 % de los pacientes
presentan resistencia) el Melarsoprol continua siendo el
medicamento más usado para tratar la fase avanzada de la
enfermedad del sueño.
El efecto colateral mas serio de la terapéutica con
melarsoprol, que se presenta usualmente al final de la primera
semana de tratamiento, es una encefalopatía reactiva que
puede ser mortal. Los pacientes en los estadios más
avanzados de la enfermedad son los más gravemente
afectados. Si las inyecciones intravenosas se ponen demasiado
aprisa, se presentan vomito y dolores abdominales como
cólicos. Las reacciones de hipersensibilidad se pueden
mitigar con corticosteroides. La etiología es desconocida,
pero las observaciones apoyan un proceso
inmunológico más bien que la toxicidad de la
medicina.
Fig 1: Estructura química del
Melarsoprol
La α-difluorometil ornitina (DFMO)
La α-difluorometil ornitina (DFMO)
es uno de los inhibidores más eficientes de la ornitina
descarboxilasa. Al ser descarboxilada por ornitina descarboxilasa
produce un intermediario electrofílico que reacciona con
un centro nucleofílico del sitio activo de la enzima para
formar un enlace covalente. Esta reacción produce
inactivación irreversible de la enzima.7 Así, la
deficiencia de poliaminas afecta la síntesis de DNA, RNA y
proteínas. En ratones, la DFMO tiene una acción
supresora del timo (glándula en donde ocurre la
maduración de los linfocitos T). Ocasionalmente
puede producir un decremento en el número de leucocitos,
eritrocitos y plaquetas.
El DFMO es eficaz como un agente
quimioterapeutico para enfermedades hiperproliferativas,
incluyendo el cáncer y/o procesos
infecciosos. El DFMO generalmente era usado para ejercer efectos
de citoestatica sobre células y tejidos de
mamíferos, y su eficacia como un agente
terapéutico es muy modesta. EL DFMO presenta
limitación de tratamiento (pero reversible) y genera
ototoxicidad en altas dosis. Este efecto secundario, con su
actividad mínima terapéutica, contribuyó a
la pérdida de interés
por muchos clínicos en el desarrollo del DFMO como agente
terapéutico para el tratamiento del cáncer. Sin
embargo, posteriormente mostraron que el DFMO sirve para inhibir
el desarrollo de cáncer inducido por cancerígeno en un número
significativo de modelos de roedor, y el interés en
desarrollar este compuesto como un agente preventivo ha
aumentado. La exposición
razonada para la inhibición de ornitina descarboxilasa
como un agente qumiopreventivo para el cáncer; el
fármaco ha sido reforzado en años recientes porque
ha mostrado que esta enzima puede ser transactivada por el c-myc
oncogen en ciertos tipos de célula/tejido y coopera con el oncogen RAS
en la transformación maligna de tejidos
epiteliales.
La eflornitina es la única alternativa eficaz y sin
efectos secundarios demostrados para el tratamiento de la
tripanosomiasis africana. Pero el tratamiento es difícil
de administrar porque requiere de inyecciones intravenosas y de
servicios de
enfermería durante 24 horas, imponiendo una
carga adicional a un sistema de salud público ya muy
limitado y frágil en países donde la enfermedad es
endémica. Es una alternativa más segura y eficaz
para la fase avanzada del T.b.gambiense.
Sus propiedades contra tripanosomas se descubrieron
fortuitamente y debido a la gran capacidad para sacar a los
pacientes del coma se lo llamó Remedio de la
Resurrección. Sin embargo, su producción se interrumpió en 1995
porque no era lucrativo. La enfermedad afecta fundamentalmente a
las poblaciones pobres que no pueden pagar por el medicamento. En
2001, después de algunos años de fuerte presión
pública internacional liderada por Médicos sin
Fronteras (MSF) y por la
Organización Mundial de la Salud (OMS), el fabricante
original reinició la producción de Eflornitina para
atender las necesidades estimadas de cinco años y para
contribuir financieramente con los programas de investigación de la OMS para la enfermedad
del sueño. Además de esto, el fabricante
también consintió en transferir tecnología y dar
asesoría técnica para posibles productores
continuos del medicamento.
Fig 2: Estructura química del DFMO
(El radical R determina la estructura final de la
molécula)
El Arsénico
El arsénico (As) es un metal
ampliamente utilizado en la actualidad con fines
terapéuticos, como es el tratamiento de ciertas
enfermedades tropicales, como la tripanosomiasis africana o
enfermedad del sueño, zoonosis
transmitida por el Trypanosoma gambiense (Oeste de
África) y Tripanosoma rhodesiense (Este de
África) a través de un vector como la mosca
Tsé-Tsé (Glossina palpalis), cuyo
tratamiento es un compuesto arsenical denominado Melarsoprol
(Schoefield, 1985). El descubrimiento de este fármaco se
remonta a 1916, en que los científicos de Bayer inventaron
un fármaco eficaz para tratar esta enfermedad tropical.
Este medicamento también frente a ciertas formas de
leucemia promielocitica. Hasta la introducción de la penicilina, el
arsénico era muy importante en el tratamiento de la
sífilis.
El Arsénico es uno de los más toxicos elementos
que pueden ser encontrados. Debido a sus efectos tóxicos,
los enlaces de Arsénico inorgánico ocurren en
la tierra
naturalmente en pequeñas cantidades. Los humanos pueden
ser expuestos al Arsénico a través de la comida,
agua y
aire. La
exposición puede también ocurrir a través
del contacto con la piel con
suelo o agua
que contenga Arsérnico.
Los niveles de Arsérnico en la comida son bastante
bajos, no es añadido debido a su toxicidad, pero los
niveles de Arsénico en peces y
mariscos puede ser alta, porque los peces absorben
Arsénico del agua donde viven. Por suerte esto esta es
mayormente la forma de Arsénico orgánico menos
dañina, pero peces que contienen suginificantes cantidades
de Arsénico inorgánico pueden ser un peligro para
la salud humana.
La exposición al Arsénico puede ser más
alta para la gente que trabaja con Arsénico, para gente
que bebe significantes cantidades de vino, para gente que vive en
casas que contienen conservantes de la madera y gente
que viven en granjas donde el Arsénico de los pesticidas
ha sido aplicados en el pasado.
La exposición al Arsénico inorgánico
puede causar varios efectos sobre la salud, como es
irritación del estómago e intestinos,
disminución en la producción de glóbulos
rojos y blancos, cambios en la piel, e irritación de los
pulmones. Es sugerido que la toma de significantes cantidades de
Arsénico inorgánico puede intensificar las
posibilidades de desarrollar cáncer, especialmente las
posibilidades de desarrollo de cáncer de piel,
pulmón, hígado, linfa.
A exposiciones muy altas de Arsénico inorgánico
puede causar infertilidad y abortos en mujeres, puede causar
perturbación de la piel, pérdida de la resistencia
a infecciones, perturbación en el corazón y
daño del cerebro tanto en
hombres como en mujeres. Finalmente, el Arsénico
inorgánico puede dañar el ADN. El Arsénico
orgánico no puede causar cáncer, ni tampoco
daño al ADN. Pero exposiciones a dosis elevadas puede
causar ciertos efectos sobre la salud humana, como es
lesión de nervios y dolores de estómago.
Los efectos encontrados en el sistema inmune son
• A
concentraciones bajas aumenta la respuesta inmunitaria.
• A
concentraciones altas inmunosupresion.
•
Inhibe la respuesta de células formadoras de placa en
modelos animales.
•
Inhibe la proliferación de linfocitos en sangre
periférica en humanos.
La inmunotoxicología
Las funciones del
sistema inmunitario son proteger al cuerpo de agentes infecciosos
invasores y realizar una labor de vigilancia inmunitaria frente a
la aparición de células tumorales. El sistema
inmunitario consta de una primera línea de defensa que es
no específica, y que puede iniciar directamente reacciones
de efectores, y de una parte específica adquirida en la
que los linfocitos y anticuerpos poseen la capacidad
específica de reconocer el antígeno y reaccionar a él.
La función principal del sistema inmunitario es
defender al organismo de las bacterias, los virus, los
parásitos, los hongos y las
células neoplásicas. Se encargan de esa defensa, de
una manera perfectamente sintonizada, diversos tipos de
células y sus mediadores solubles. El sistema de defensa
del huésped puede dividirse en general en resistencia no
específica o innata e inmunidad específica o
adquirida, ésta mediada por los linfocitos (Roitt,
Brostoff y Male 1989).
Se ha definido la inmunotoxicología como " la disciplina que
estudia los hechos que pueden desembocar en efectos no deseados
como resultado de la interacción de los xenobióticos con
el sistema inmunitario. Esos hechos no deseados pueden deberse a
1) un efecto directo y/o indirecto del xenobiótico (y/o de
su producto de biotransformación) sobre el sistema
inmunitario, o 2) una respuesta inmunológica del
huésped al compuesto y/o su o sus metabolitos, o a
antígenos del huésped modificados por el compuesto
o sus metabolitos" (Berlin y cols. 1987).
Cuando el sistema inmunitario actúa como diana pasiva
de las agresiones químicas, el resultado puede ser una
reducción de la resistencia a las infecciones y a
determinadas formas de neoplasia, o una desregulación/
estimulación inmunitaria que puede agravar la alergia o la
autoinmunidad. Cuando el sistema inmunitario responde a la
especificidad antigénica del xenobiótico o del
antígeno del huésped modificado por el compuesto,
la toxicidad puede ponerse de manifiesto en forma de alergias o
enfermedades autoinmunitarias.
Se han desarrollado modelos animales para investigar la
inmunosupresión inducida por sustancias químicas, y
algunos de esos métodos se han validado (Burleson, Munson
y Dean 1995; IPCS 1996). Para la realización de ensayos se
adopta un enfoque en tres niveles a fin de hacer una selección
adecuada entre el enorme número de pruebas de que se
dispone. En general, el objetivo del
primer nivel es identificar los inmunotóxicos potenciales.
Si se identifica una inmunotoxicidad potencial, se realizan
ensayos de un segundo nivel para confirmar y caracterizar mejor
los cambios observados. Las investigaciones de tercer nivel
comprenden estudios especiales sobre el mecanismo de
acción del compuesto. En esos estudios con animales de
laboratorio se
han identificado varios xenobióticos como
inmunotóxicos que producen inmunosupresión.
La inmunotoxicología es una área
multidisciplinar; integrada en primer ligar obviamente por la
toxicología y la inmunológica, y
también por otras ciencias como:
la epidemiología, la alergología, fisiología, Medicina ocupacional y salud
laboral,
biología
celular y molecular, veterinaria
etc. Por otro lado es bien conocida la existencia de relaciones
bidireccionales entre los sistemas neuroendocrinológico e
inmunológico. De hecho, la función de estos dos
grandes sistemas fisiológicos esta regulada mediante
dichas relaciones.
La modulación
que ejerce el sistema neuroendocrinológico sobre la
actividad del sistema inmunológico y la regulación
que ejerce este sobre al función de aquel, conlleva
implicaciones toxicologicas importantes. De hecho, un
xenobiótico puede alterar el sistema inmune de forma
indirecta a través de cambios en el sistema
neuroendocrino, o bien de forma directa. Lo mismo sucede en el
sistema neuroendocrinologico, un toxico puede actuar sobre dicho
sistema directamente o bien a través de modificaciones en
el sistema inmunológico.
Los xenobióticos al alterar el sistema
inmunológico pueden producir diferentes efectos:
inmunosupresión o bien inmunoestimulación. En el
primer caso se pude originar un descenso de la resistencia frente
a infecciones, también puede afectar negativamente ante el
desarrollo de algunos tumores, etc., mientras que en el segundo
caso, podemos encontrar un aumento de las reacciones
alérgicas e hipersensibilidad y procesos autoinmunes, con
las consiguientes patologías.
La base de datos
sobre los trastornos de la función inmunitaria en los
humanos por efecto de sustancias químicas ambientales es
limitada (Descotes 1986; National Research Council, Subcommittee
on Immunotoxicology 1992). En los estudios clínicos y
epidemiológicos encaminados a investigar el efecto de esas
sustancias sobre la salud humana se han utilizado poco los
marcadores de inmunotoxicidad. Como esos estudios tampoco han
sido frecuentes, su interpretación no suele permitir extraer
conclusiones inequívocas, debido por ejemplo al
carácter no controlado de la exposición. Por esa
razón, en la actualidad las decisiones sobre peligros y
riesgos se
basan en evaluaciones de la inmunotoxicidad en roedores que
después se extrapolan a los seres humanos.
Las reacciones de hipersensibilidad, en especial el asma
alérgico y la dermatitis por
contacto, son importantes problemas de
salud laboral en los países industrializados (Vos, Younes
y Smith 1995). El fenómeno de la sensibilización
por contacto se investigó en primer lugar en la cobaya
(Andersen y Maibach 1985), que hasta hace poco ha sido la especie
preferida para los ensayos de predicción. Hay muchos
métodos de ensayo con
cobayas, y los más utilizados son el ensayo de
maximización y la prueba de oclusión de Buehler.
Estos ensayos con cobayas y los nuevos métodos que se han
desarrollado en los ratones, como las pruebas de inflamación de la oreja y el ensayo de
ganglios linfáticos locales, proporcionan al
toxicólogo los instrumentos necesarios para evaluar el
peligro de sensibilización cutánea. Muy distinta es
la situación en lo que se refiere a la
sensibilización del tracto respiratorio: no hay por el
momento métodos bien validados o ampliamente aceptados
para identificar los alergenos respiratorios químicos,
aunque en la cobaya y el ratón se ha avanzado en el
desarrollo de modelos animales para la
investigación de la alergia respiratoria de origen
químico.
Análisis Inmunotoxicologicos
La evaluación
del estado
inmunitario de los seres humanos se realiza principalmente
utilizando sangre periférica para analizar sustancias
humorales como las inmunoglobulinas y el complemento, así
como los leucocitos de la sangre para determinar su
composición de subconjuntos y la funcionalidad de las
subpoblaciones. Suelen ser los mismos métodos que se
utilizaban para investigar la inmunidad humoral y mediada por
células, así como la resistencia no
específica de pacientes en los que se sospechaba una
inmunodeficiencia congénita. Para los estudios
epidemiológicos (por ejemplo, de poblaciones con
exposición profesional), los parámetros deben
seleccionarse sobre la base de su valor
predictivo en poblaciones humanas, de modelos animales validados
y de los mecanismos biológicos en que se basan los
marcadores (véase la Tabla 33.6). La estrategia con
que se debe plantear la detección de efectos
inmunotóxicos tras una exposición (accidental) a
contaminantes ambientales u otros tóxicos depende en gran
medida de las circunstancias, como por ejemplo del tipo de
inmunodeficiencia que cabe esperar, del tiempo transcurrido entre
la exposición y la evaluación del estado
inmunitario, del grado de exposición y del número
de individuos expuestos.
El proceso de evaluar el riesgo inmunotóxico de un
determinado xenobiótico en los humanos es sumamente
difícil y muchas veces imposible, debido en gran parte a
la presencia de diversos factores de confusión, de origen
endógeno o exógeno, que influyen en la respuesta de
los individuos al daño tóxico. Así sucede
principalmente en los estudios que investigan el papel de la
exposición química en las enfermedades
autoinmunitarias, donde los factores genéticos
desempeñan un papel decisivo.
Tabla Nº 1: Clasificación de los
ensayos con arreglo a los marcadores inmunitarios (Tomado de
Ellen K. Silbergeld. Toxicología: Herramientas y
Enfoques. Enciclopedia de Salud y Seguridad en el
Trabajo)
Como raras veces se dispone de datos suficientes
sobre los seres humanos, la evaluación del riesgo de
inmunosupresión inducida por sustancias químicas se
basa en la mayoría de los casos en estudios sobre
animales. La identificación de los xenobióticos
inmunotóxicos potenciales se realiza principalmente en
estudios controlados con roedores. Los estudios de
exposición in vivo constituyen a este
respecto el planteamiento óptimo para estimar el potencial
inmunotóxico de un compuesto, pues el sistema inmunitario
y sus respuestas tienen un carácter multifactorial y
complejo. Los estudios in vivo son cada vez más
valiosos para determinar los mecanismos de la inmunotoxicidad.
Además, al investigar los efectos del compuesto utilizando
células de origen animal y humano pueden generarse datos
para establecer comparaciones entre especies, que pueden
utilizarse en el llamado " enfoque de paralelogramo" para mejorar
el proceso de evaluación del riesgo: si se dispone de
datos correspondientes a las tres esquinas del paralelogramo
(animal in vivo y animal y humano in vitro) puede
ser más fácil predecir el resultado en la esquina
restante, es decir, el riesgo en los seres humanos.
Bibliografía
Ø Zirar Sihan B.,
Gibaud Stéphane, Camut Alexandra, Astier Alain.
Pharmacokinetics and tissue distribution of the antileukaemic
organoarsenicals arsthinol and melarsoprol in mice.
Laboratoire de Pharmacie Clinique. Universite Henri Poincare.
Nancy, France. 2006.
Ø
Aparicio Pilar, Rodríguez Esperanza, Gárate Teresa,
Molina Ricardo, Soto Alicia, Alvar Jorge. Terapéutica
Antiparasitaria. Centro Nacional de
Medicina Tropical. Servicio de
Parasitología. Centro Nacional de Microbiología. Instituto de Salud Carlos
III. Madrid.
España.
2003.
Ø
Tellez G. Lldenfoso. Carga de la Enfermedad de las
Enfermedades del Rezago. XIII Congreso Panamericano de
Infectologia. Republica Dominicana. 2007.
Ø A.M.
Checkley, J. Pepin, W.C. Gibson, M.N. Taylor, H.R.
J"ager, D.C. Mabey. Human African trypanosomiasis:
diagnosis, relapse and survival after severe
melarsoprol-induced encephalopathy. Hospital for Tropical
Diseases. University College Hospital, London, 2007.
Ø Alibu Vincent,
Richter Christina, Voncken Frank, Marti Gabriela, Sanjay Shani,
Kunz R. Chrsitina, Seebeck Thomas, Brun Reto, Clayton
Christine. The role of Trypanosoma brucei
MRPA in melarsoprol susceptibility. Universitat
Heidelberg, Basel, Switzerland. 2005.
Ø Rodgers Jean,
Bradley Barbara, Kennedy GE Peter. Combination chemotherapy
with a substance P receptor antagonist (aprepitant) and
melarsoprol in a mouse model of
human African tripanosomiasis. Institute of Comparative
Medicine, University of Glasgow Veterinary School, Glasgow, UK.
2007.
Ø Ellen K.
Silbergeld. Toxicología: Herramientas y Enfoques
Capitulo 33. Enciclopedia de Salud y Seguridad en el
Trabajo.
Ø
Ochoa R. Monica, Leal G. Lidia I. Mendez Jose D., Papel de las
poliaminas en la inmunosupresión. Unidad de
Investigación Médica en Enfermedades
Metabólicas, Hospital de Especialidades, Centro
Médico Nacional Siglo XXI, Instituto Mexicano del Seguro Social.
Mexico DF. 2001.
Ø
Meyskens Frank L., Gerber Eugene W. Development of
Difluoromethylornithine (DFMO) as a Chemoprevention Agent.
Departments of Medicine (Hematology/Oncology) and Biological
Chemistry and the Chao Family Comprehensive Cancer Center,
University of California, Irvine, Orange, California. 1999
Ø
Lobos V. Maria G., Especiacion De
Arsénico Mediante Acoplamiento De Cromatografía Liquida-Foto oxidación
Uv-Generación De Hidruros-Fluorescencia Atómica
(Hplc-Uv-Hg-Afs) Y Su Aplicación A Muestras Ambientales De
Ecosistemas
Marinos Y Terrestres. Pontificia Universidad
Católica De Valparaíso. Facultad De Ciencias
Basicas Y Matematicas. Instituto De Quimica.
Valparaíso-Chile. 2003
Ø
Bataller S. Ramón,
Balaguer M. José V. Toxicologia Clinica.
Universidad de Valencia. España. 2004
Ø
Guerrant Richard L., Walter David H.,
Wellwe Meter F., Enfermedades Infecciosas Tropicales.
Editorial Elsevier. España. 2002
Ø
Torres V. Adriana- Respuesta del sistema
inmune a tóxicos Departamento de Toxicologia. COSIPROM
(Comité de Salud Integral del Programa de
Metales).
Ø
Lafuente G. M., Paternaín Jose L., Hardisson Arturo.
Riesgos toxicologicos por la exposición a metales.
Revista de
Toxicología, año/vol 18, numero 003.
Asociación Española de Toxicología.
Pamplona-España. 2001. Pág. 139-141
Información de los autores
Cesar Augusto Speck Hernandez
Christopher A. Hernández Parra
Eliana Alviarez
Lina Marcela Triana Uribe
Programa de Biología
Facultad de Ciencias Básicas
Universidad del Tolima
Ibagué-Tolima
Colombia
Proyecto Realizado el 13 de Noviembre de 2008
Universidad del Tolima
Programa de Biología
Proyecto de Investigación
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