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Conglomerados de Sulfuro en la Síntesis del Hem (Bioquímica) (página 2)




Partes: 1, 2


El presente trabajo recoge información reciente de diversas publicaciones y trabajos realizados con el propósito de brindar información muy detallada para aquellas personas interesadas en conocer la causa de la anemia sideroblastica. Además este trabajo refleja una base biográfica de esta patología.

Objetivos

  • Analizar y comprender la nueva via de los Centros o conglomerados de Sulfuro de Hierro para la síntesis del grupo HEM de la hemoglobina.

  • Conocer la importancia del hierro para la síntesis del HEM.

  • Explicar las reacciones de la síntesis del grupo HEM de la hemoglobina

  • Conocer los mecanismos de regulación para la síntesis del HEM

  • Analizar y explicar la composición, estructura y función del grupo HEM de la hemoglobina

  • Explicar los mecanismos por lo que los Centros de Sulfuro de Hierro y las proteínas Reguladoras de Hierro Tipo 1, intervienen en la regulación de la síntesis del HEM

  • Explicar los mecanismos patógenos que origina la deficiencia o alteración en la síntesis del HEM

Marco referencial

El hierro es el cuarto elemento más abundante en la tierra, su absorción ocurre en el duodeno y yeyuno superior, el ácido clorhídrico favorece la reducción de este catión a la forma ferrosa. El transportador de metales divalentes-1 DMT1, interviene en el transporte de hierro desde la luz intestinal al entericito, una vez que el hierro entra a la célula, la ceruloplasmina se encarga de oxidar el Fe+2 a Fe+3, para que así sea captado por la apotransferrina, que se transforma a transferrina. Su transporte es realizado por la transferrina (TF).

La captación celular del hierro se efectúa mediante un receptor de transferrina (RTf). el hierro excedente se almacena en el citoplasma unido a la ferritina.

Proteínas Reguladoras Del Hierro

Las proteínas reguladoras de hierro (conocidas por sus siglas en inglés, IRP), son proteinas citoplasmáticas capaces de unirse a los elementos de respuesta al hierro o IRE (del inglés iron responsive elements) de los ARN mensajeros (ARNm) de las proteínas implicadas en el metabolismo del hierro, para así controlar la síntesis del receptor de transferrina, DMT1 y de ferritina.

Esta proteína posee un conglomerado o centro del sulfuro de hierro (4Fe-4S) que le permite cambiar entre dos actividades diferentes en dependencia del nivel de hierro celular.

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Así, cuando la concentración del hierro es baja, IRP-1 no es limitado por el hierro y es capaz de atar a extremo 5' del RNA del mensajero de la ferritina en un sitio llamado el elemento regulador del hierro, un proceso que bloquea la traducción del mRNA. Inversamente, cuando la concentración del hierro es alta, y la célula necesita ferritina, el IRP-1 ata el hierro y llega a ser incompetente para atar el mRNA de la ferritina, dejándolo disponible para la traducción.

Conglomerados De Sulfuro De Hierro

Las proteínas con centros o conglomerados de sulfuro de hierro llevan a cabo funciones importantes en diferentes procesos de transporte de electrones y en reacciones enzimáticos. En las células eucariota se conocen proteínas con centro Fe/S en la mitocondria (aconitasa, subunidades del complejo respiratorio I, II, III), en el citosol (glutamato sintasa, Isopropil malato sintasa, Leu I, IRP-1).

Los centros Fe/S, son grupos prostéticos, los mas comunes encontrados en proteínas son (2Fe/2S, 4Fe/4S, 3Fe/4S).

En las mitocondrias se produce el ensamblaje de las proteínas Fe/S endógenas a partir de centros Fe/S, así como también esta implicada en la síntesis de centros de Fe/S destinados a proteínas citosolicas.

Proteínas Participan En La Síntesis De Los Centros De Fe/S En Humanos

PROTEINA

FUNCION

hNFS 1

(mit/cit/nuc)

Cistein desulfurasa

IscU1 (cit)

IscU2 (mit)

Unen el Hierro al Centro de Fe/S

hNFU1

Maduración del centro Fe/S

Adrenodoxina

Participa en reacciones redox

Adrenodoxina reductasa

Reduce Yah 1

hISA1

Incorpora los centros de Fe/S a las apoproteinas

hABC7

Transportador ABC de los centros de Fe/S hacia el citosol.

Frataxina

Homeostasis del Hierro; biosíntesis de los centros Fe/S

BCAT

Exportación del centro Fe/S al citosol

(Mit: mitocondrial / cit: citoplasmatico / nuc: nuclear)

Síntesis Del Grupo Hem

En las células vivas el HEM se sintetiza por una vía que ha sido objeto de muchos estudios. Los dos materiales que participan son la Succinil CoA, proveniente del ciclo del acido citrico de las mitocondrias, y el aminoácido Glicina.

En esta reacción también se necesita el fosfato de piridoxal (vitamina B6), para activar a la Glicina.

Antes de esto, los centros de sulfuro de hierro se exportar de la mitocondria para formar parte de proteínas y controlarlas, como la Proteína Reguladora de Hierro Tipo 1, que a su vez regula a otra enzima llamada ALA2 (Aminolevulinato eritroide), que cumple una función clave en la síntesis del HEM.

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Marco teórico

1. HIERRO

1.1. Antecedentes

El hierro (Fe) es el cuarto elemento más abundante en la tierra después del oxígeno, el silicio y el aluminio. Es un oligoelemento ampliamente distribuido en la naturaleza y que en el organismo desempeña funciones vitales, puesto que participa prácticamente en todos los procesos de óxido-reducción. Este elemento se encuentra formando parte esencial de las enzimas del ciclo de Krebs, en la respiración celular y como transportador de electrones en los citocromos. A su vez, está presente en numerosas enzimas involucradas en el mantenimiento de la integridad celular, tales como catalasas, peroxidasas y oxigenasas.

Este micronutriente cumple un rol esencial en el transporte de oxígeno, ya que se combina con proteínas para formar la hemoglobina, forman parte de las células sanguíneas que transportan oxígeno a los distintos tejidos del organismo. También forma parte de la mioglobina que es la responsable del color rojo de los músculos y del almacenamiento de oxígeno por los mismos.

La deficiencia de Fe constituye uno de los trastornos nutricionales de mayor extensión a

nivel mundial.

Aproximadamente el 20% de las mujeres, el 50% de las mujeres embarazadas y el 3% de los hombres presentan deficiencia de hierro. Las causas de deficiencia de hierro son: escaso aporte de hierro dietético, anomalías en el tracto gastrointestinal y pérdida de sangre.

1.2. Propiedades químicas del hierro (Fe)

El hierro se puede encontrar en dos formas químicas. En su forma sólida, existe en forma de metal o en compuestos que lo contienen. En solución acuosa, el hierro se encuentra en dos estados de oxidación, Fe2+ (forma ferrosa), y Fe3+ (forma férrica).

Una propiedad especial del hierro es su facilidad para cambiar entre estas dos formas, lo que le permite actuar como catalizador en la reacciones redox, donando o aceptando electrones. Algunas de las principales actividades biológicas de las sustancias que contienen hierro en relación con el oxígeno y con el metabolismo energético dependen de la propiedad reactiva del elevado potencial redox. Esta reactividad del hierro puede ser extremadamente peligrosa, es por esto que se encuentran estrictamente controladas en el organismo, gracias a la captación del metal por una proteína transportadora o por la presencia de otras moléculas con características antioxidantes. Hay que agregar que el hierro, en el ambiente reductivo celular, también tiene efectos dañinos, pues reacciona no-enzimáticamente con peróxidos.

1.3. Absorción del Hierro (Fe)

La absorción del hierro ocurre en el duodeno y yeyuno superior del sistema gastrointestinal. En el estómago, si bien no se produce la absorción de este elemento, el mismo contribuye a dicho proceso, a través de la secreción de ácido clorhídrico y enzimas, que ayudan no solo a liberar al hierro de la matriz alimentaría sino también a solubilizarlo, ya que el ácido clorhídrico favorece la reducción de este catión a la forma ferrosa.

El transportador de metales divalentes-1 (DMT1, conocido anteriormente como Nramp2 o DCT1) es una proteína de membrana de una sola cadena que tiene 12 regiones transmembranosas. Interviene en el transporte de hierro desde la luz intestinal al enterocito y en el resto de las células interviene en al paso del endosoma al citoplasma.

El DMT1 es una proteína que era conocida anteriormente por las siglas en inglés Nramp2 (natural resistance associated macrophage protein) o DCT1( divalent cation transporter ); es el primer transportador de hierro caracterizado al nivel molecular en mamíferos. Esta transfiere el hierro a través de la membrana apical de la célula absortiva y hacia su interior a través de un proceso acoplado a protones, por lo que se plantea que actúa en 2 puntos diferentes: como transportador responsable de la absorción de hierro en el intestino y en la movilización del mineral a partir de los endosomas durante el ciclo de la transferrina, donde transporta el hierro liberado hacia el citoplasma de los precursores eritroides.

Tiene la singularidad de no ser específico para el hierro, sino que además transporta desde la luz intestinal al interior celular otros metales pesados como manganeso, cobalto, cobre, zinc, cadmio y plomo. Sin embargo, no transporta calcio ni magnesio.

La expresión de esta proteína es regulada por las reservas corporales de hierro, pero también responde al nivel de hierro dietético, y puede ser controlada por mecanismos pos-traduccionales , ya que contiene un IRE en su región 3'UTR, lo que es indicativo de que puede degradarse en el contexto de un pool de hierro libre elevado, como ocurre con el mensajero del RTf 1.

1.3.1 Absorción del hierro no-hem

El hierro inorgánico por acción del ácido clorhídrico del estómago pasa a su forma reducida, hierro ferroso (Fe 2+), que es la forma química soluble capaz de atravesar la membrana de la mucosa intestinal. Para absorberse debe, en una primera etapa, encontrarse en forma soluble, ya que las formas insolubles no pueden ser absorbidas y son eliminadas juntamente con las heces

La absorción del hierro no-hem depende de la solubilidad en la parte alta del intestino delgado, y de cómo los otros elementos provenientes de la dieta afecta la solubilidad del metal. También, la absorción del hierro no-hem es proporcional a la cantidad de inhibidores y potenciadores de la solubilidad. Dentro de los potenciadores de la absorción, también llamados agentes reductores dietarios o Dietary Reducing Agents (DRA), tenemos el ácido ascórbico, el ácido cítrico, los cuales forman quelatos de hierro de bajo peso molecular, facilitando así la absorción del metal en el duodeno.

Este efecto de los agentes dietarios se ve facilitado por el citocromo B duodenal. Inversamente, la absorción de hierro es inhibida por fitatos y taninos. Los fitatos están presentes principalmente en el trigo y otros cereales, mientras que los taninos son frecuentes en el té.

La absorción del hierro ocurre principalmente en el duodeno y parte superior del yeyuno. La membrana de la mucosa intestinal tiene la facilidad de atrapar al hierro y permitir su paso al interior de la célula, debido a la existencia de un receptor específico en la membrana (DMT1).

Una vez que el hierro entra a la célula, la ceruloplasmina se encarga de oxidar el Fe+2 a Fe+3, para que así sea captado por la apotransferrina, que se transforma a transferrina.

El hierro que excede la capacidad de transporte intracelular es depositado como ferritina, de la cual una parte puede ser posteriormente liberada a la circulación.

 

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Figura. Mecanismos implicados en el transporte de Fe hacia los entericitos duodenales.

1.3.2. Absorción del hierro hemo:

Este tipo de hierro atraviesa la membrana celular como una metaloporfirina intacta, una vez que las proteasas endoluminales o de la membrana del enterocito hidrolizan la globina. Los productos de esta degradación son importantes para el mantenimiento del hemo en estado soluble, con lo cual garantizan su disponibilidad para la absorción. En el citosol del enterocito, la hemoxigenasa libera el Hierro de la estructura tetrapirrólica y pasa a la sangre como hierro inorgánico, aunque una pequeña parte del hemo puede ser transferido directamente a la sangre portal.

Aunque el hierro hem representa una pequeña porción del hierro total de la dieta, su absorción es mucho mayor (20 – 30%) y está menos afectada por los componentes de DRA: esta. No obstante, al igual que la absorción del hierro no-hem, la absorción del hem es favorecida por la presencia de carne en la dieta, posiblemente por la contribución de ciertos aminoácidos y péptidos liberados de la digestión, que lo mantienen soluble y por lo tanto, disponible para la absorción. Se habla que la absorción del hierro hem es ayudada o potenciada por un "factor carne", que aún no esta del todo elucidado. Sin embargo, el ácido ascórbico tiene poco efecto sobre la absorción del hemo. Por su parte, el calcio disminuye la absorción de ambos tipos de hierro por interferir en la transferencia del metal a partir de la célula de la mucosa, no así en su entrada a ésta.

1.4. TRANSPORTE DEL HIERRO

1.4.1 Entrada en la circulación sistémica

En este paso intervienen "exportadores" de hierro como la hefestina y la ferroportina-1. La hefestina es una proteína análoga a la ceruloplasmina que se encuentra en la membrana del enterocito. Se ha localizado en el brazo largo del cromosoma X (Xq11-12). Los ratones sla con deficiencia en hefestina padecen anemia hipocrómica y son capaces de absorber Fe de la luz intestinal, pero tienen disminuida la excreción al intestino. La consecuencia de ambos efectos es la acumulación de Fe en el entericito.

1.4.2. Transporte plasmático

Realizado por la transferrina (TF) que es una glicoproteína sintetizada en el hígado con dos lugares de unión para el hierro. Interviene también en el transporte de Fe en el fluido extracelular. El gen se encuentra localizado en 3q21. La ausencia de transferrina detectable en plasma constituye la atransferrinemia.

1.5. METABOLISMO DEL HIERRO

La captación celular del hierro se efectúa mediante un receptor de transferrina (RTf). La Transferrina tiene dos sitios de enlace. Los sitios ubicados cerca del C-terminal y N-terminal tienen gran afinidad por el Fe 3+. Sin embargo, el N-terminal también podría unirse a otros metales como: Cr, Cu, Mn, Cd, Zn y Ni.

El receptor de transferrina es una glucoproteína con un peso molecular de 180 kDa, que está constituido por dos subunidades iguales de 95 kDa, cada una de las cuales posee 760 aminoácidos y están unidas por dos puentes disulfuro. Cada subunidad posee un sitio de unión para la transferrina. Estos receptores se encuentran anclados en la membrana a través de un dominio transmembrana, que actúa como péptido señal interno (Pomka, 1999).

La concentración de estos receptores es máxima en los eritroblastos (80 % del total de los receptores del cuerpo), que son los progenitores nucleados de los hematíes, donde el hierro es captado por las mitocondrias para ser incluido en las moléculas de protoporfirina durante la síntesis del grupo hem.

La afinidad del RTf es sustancialmente mayor para la transferrina diférrica que para la apotransferrina, siendo sus constantes de disociación (Kd) de 1,1x10-8 M y 4,6x10-6 M respectivamente. Sin embargo, la concentración plasmática de transferrina es del orden de 30-40x10-6 M; esta situación implica que a dicha concentración los RTf de la superficie celular se encuentran saturados.

Por ello la captación celular del hierro está regulada por el número de RTf presentes en la superficie, valor que dependerá del estado intracelular para el hierro. Así por ejemplo, aquellos tejidos metabólicamente activos, donde aumentan los requerimientos intracelulares de hierro existirá un mayor número de RTf en la superficie celular, valor que aumentará ya sea a través de la síntesis de nuevos RTf o por aumento en la velocidad de translocación de dicho receptor. De esta manera aproximadamente 1/3 de la masa total de los RTf está presente en la superficie de la célula (135-138).

Una vez que la transferrina que posee hierro (TfFe) se une al RTf en la superficie de la célula, el complejo RTf-TfFe es captado por la célula por endocitosis. En este proceso la fracción citoplasmática del receptor juega un rol esencial en el proceso de internalización del complejo RTf-TfFe, estando este proceso de internalización regulado por la activación de la proteína quinasa C. Dentro del endosoma existe un cambio de pH a valores cercanos a 5,5 mediado por una bomba de protones ATP-dependiente, que produce una disminución de la afinidad de la transferrina por el Fe.

También existe una unión de Cl- a un sitio de fijación de aniones del complejo que facilita la separación del Fe, como así también existe un proceso reductivo del hierro férrico a su forma ferrosa, que disminuye aún más la afinidad de la transferrina por este metal. Este último proceso puede estar mediado por el ácido ascórbico o enzimáticamente a través de una enzima endosomal NADH dependiente. Recientemente se ha demostrado que los grupos fosfato y pirofosfato también facilitan la liberación del hierro unido a la transferrina. Este efecto se ha observado no solo a pH ácido sino también a pH de 7,4, evidenciando de esta forma un mecanismo secundario de liberación del hierro del complejo RTf-TfFe. Por otra parte, se ha observado que la liberación del primer átomo de hierro por la transferrina diférrica produce un cambio en la estabilidad del complejo RTf-TfFe como consecuencia de la interacción transferrina-receptor que desestabiliza la unión del átomo de hierro restante, facilitando de esta manera la liberación del mismo.

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Figura . Ciclo de la Transferrina (Liberona, 2003)

Posteriormente, la fracción del endosoma que contiene hierro se separa y el hierro de su interior es transferido al citoplasma de la célula, este proceso aparentemente podría estar mediado por la bomba de protones ATP-dependiente. Una vez que el hierro se encuentra en el citoplasma éste se une a proteínas fijadoras de hierro o a ligandos de bajo peso molecular. Este hierro, posteriormente se podrá unir a las proteínas reguladoras de hierro, integrarse a las estructuras de las proteínas que poseen hierro o formar parte de los depósitos celulares de este metal.

La otra parte del endosoma que contiene el complejo apoTf-RTf se dirige al aparato de Golgi para ser empacado junto a RTf recién sintetizados. Estas vesículas se dirigen a la membrana de la célula con la que se fusionan poniendo en contacto los complejos apoTf-RTf con el espacio extracelular. A pH del espacio extracelular (7,4) disminuye sustancialmente la afinidad del RTf por la apoTf y esta última es liberada para que pueda cumplir nuevamente sus funciones. Este ciclo dura aproximadamente unos 10 minutos y el mismo puede repetirse unas 100 veces hasta que la transferrina o su receptor sean degradados.

1.6. ALMACENAMIENTO INTRACELULAR DEL HIERRO

1.6.1. Ferritina

El hierro se almacena en el citoplasma unido a la ferritina,consta de 12  dimeros  que forman  un dodecaedro de manera que se consigue una doble función: detoxificación y disponibilidad inmediata de hierro intracelular.

Cada molécula de ferritina consta de los monómeros son de tipo H (pesadas) ó L (ligeras).

  • La subunidad H tiene un peso molecular de 21.100, está codificada en un gen localizado en 11q12, y tiene un sitio de unión para la ceruloplasmina. Está implicada en la oxidación del hierro ferroso La ausenciade subunidad H produce la hiperferritinemia con catarata congénita.

  • La subunidad L tiene un peso de 19.700 está codificada por un gen que se localiza en 19q13 y no tiene sitio de unión de la ceruloplasmina. Está implicada en la formación del núcleo de hierro de la ferritina

El hígado  y el bazo almacenan  ferritina. La ferritina se  localiza  en  prácticamente todas las células  del cuerpo y lípidos tisulares. La ferritina plasmática  correlaciona con los almacenes  totales  del cuerpo  por lo que  su medida  es Dx en desordenes  del metabolismo del Fe.

La ceruloplasmina es una glicoproteína que contiene el 95% del cobre encontrado en el plasma. Se piensa que es la ferroxidasa que produce el paso de Fe2 + a Fe3 +, y que no tiene ningún papel directo en el transporte del cobre. Está codificada por un gen que se encuentra en 3q21-24 cuyas mutaciones dan lugar a la aceruloplasminemia

La biosíntesis de la ferritina es controlada por la concentración del hierro en la célula. Interesantemente, este control está en el nivel de la traducción. Una proteína conocida como la proteína reguladora del hierro (IRP) o proteína de unión al elemento de respuesta al hierro

1.7. PROTEÍNA REGULADORAS DEL HIERRO

Con el descubrimiento de las proteínas reguladoras de hierro (conocidas por sus siglas en inglés, IRP) capaces de unirse a los elementos de respuesta al hierro o IRE (del inglés iron responsive elements) de los ARN mensajeros (ARNm) de las proteínas implicadas en el metabolismo del mineral, se amplió el horizonte para comprender los complejos mecanismos del mantenimiento de la homeostasia del hierro

Asi la disponibilidad de hierro intracelular está controlada por las proteínas reguladoras de hierro: IRP-1 e IRP-2 que son represores traducionales de la síntesis del receptor de transferrina, DMT1 y de ferritina.

Esta proteína posee un conglomerado o centro del sulfuro de hierro (4Fe-4S) que le permite cambiar entre dos actividades diferentes en dependencia del nivel de hierro celular.

En el citoplasma, las proteínas IRP se unen a una región específica de los RNA mensajeros que reciben el nombre de IRE (elementos con respuesta al hierro). Ambas proteínas disminuyen la tasa de síntesis de los genes encargados de la absorción, transporte y almacenamiento de Fe.

Los IRE son estructuras lazo-tallo localizadas en las regiones 5' o 3' no traducidas de los ARNm (5' o 3' UTR) que codifican las proteínas que intervienen en el metabolismo del hierro.

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Fig. 1. Representación esquemática de la regulación del metabolismo del hierro. IRE: elemento de respuesta al hierro; IRP: proteína reguladora de hierro; RTf : receptor de transferrina : DMT 1: Transportador   de metales divalentes 1

Las IRP trabajan en conjunto con estos elementos para monitorear y responder a los cambios en la cantidad de hierro que hay en el ambiente intracelular conocido como compartimiento pool de hierro lábil.

A través de la interacción de las IRPs con los IREs, la incorporación de hierro vía transferrina aumenta por estabilización del ARNm del RTf , mientras el almacenamiento como ferritina disminuye por bloqueo de la traducción del ARNm de esta proteína. Estos eventos resultan en un aumento del pool de hierro lábil. Inversamente, la incorporación de transferrina disminuye y el nivel de ferritina aumenta cuando la concentración intracelular de hierro es elevada

Así, cuando la concentración del hierro es baja, IRP-1 no es limitado por el hierro y es capaz de atar a extremo 5' del RNA del mensajero de la ferritina en un sitio llamado el elemento regulador del hierro, un proceso que bloquea la traducción del mRNA. Inversamente, cuando la concentración del hierro es alta, y la célula necesita ferritina, el IRP-1 ata el hierro y llega a ser incompetente para atar el mRNA de la ferritina, dejándolo disponible para la traducción (Bowen, 2001).

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1.7.1. CONGLOMERADOS DE SULFURO DE HIERRO

  • a) Generalidades

Las proteínas con centros o conglomerados de sulfuro de hierro llevan a cabo funciones importantes en diferentes procesos de transporte de eletrones y en reacciones enzimaticas. Dichas proteínas están presentes en todos los organismos y son muy sensibles ha oxidarse. En las células eucariota se conocen proteínas con centro Fe/S en la mitocondria (aconitasa, subunidades del complejo respiratorio I, II, III), en el citosol (glutamato sintasa, Isopropil malato sintasa, Leu I, IRP-1).

Los centros Fe/S, son grupos prostéticos, los mas comunes encontrados en proteínas son (2Fe/2S, 4Fe/4S, 3Fe/4S).

La biosíntesis de estos centros no se conoce con detalle, las primeras investigaciones de su biosíntesis se los realizo en bacterias y mas tarde se los observo en células eucariota.

En las mitocondrias se produce el ensamblaje de las proteínas Fe/S endógenas a partir de centros Fe/S, así como también esta implicada en la síntesis de centros de Fe/S destinados a proteínas citosolicas.

b) Proteínas participan en la síntesis de los Centros de Fe/S en Humanos

Para la síntesis de centros de Fe/S las mitocondrias usan un conjunto de proteinas llamadas genericamente complejo ISC (iron-sulfur cluster assembly) localizadas en diferentes compartimientos celulares, no solo en las mitocondrias.

 

Cuadro 1. Proteínas conocidas que participan en la síntesis de los Centros de Fe/S en Humanos.

PROTEINA

FUNCION

hNFS 1

(mit/cit/nuc)

Cistein desulfurasa

IscU1 (cit)

IscU2 (mit)

Unen el Hierro al Centro de Fe/S

 

hNFU1

Maduración del centro Fe/S

Adrenodoxina

Participa en reacciones redox

Adrenodoxina reductasa

Reduce Yah 1

hISA1

Incorpora los centros de Fe/S a las apoproteinas

hABC7

Transportador ABC de los centros de Fe/S hacia el citosol.

Frataxina

Homeostasis del Hierro; biosíntesis de los centros Fe/S

BCAT

Exportación del centro Fe/S al citosol

Mit: mitocondrial / cit: citoplasmatico / nuc: nuclear

hNFS1

Proporciona azufre elemental a partir de la cisterna para la síntesis de Fe/S, esta actividad es tanto mitocondrial, como citosólico. Es esencial para aconitasa o la succionato deshidrogenada y disminuyen cuando NFS1 falta o esta inactiva. También se le designa una función de capitación y distribución del hierro intracelular.

ISU1- lSU2.

Se encuentran en la matriz mitocondrial, contienen residuos de cisteína en el centro activo, siendo necesarios para la función de las proteínas que se unen al hierro. ISU1 esta localizada en el citosol y en el núcleo, ISU 2 se encentra en la mitocondria.

NFU.

Esta involucrado en la biosíntesis de centros Fe/S, pero su función bioquímica aun no se la conoce.

ISA-1

Tienen tres cisteinas que se encuentran conservadas en esta proteína, son esenciales ya que forman un motivo de unión a hierro.

Chaperonas

Necesita chaperonas Ssq 1 y Jac 1:

  • Ssq 1 : Esta involucrada en el metabolismo del hierro, su ausencia produce acumulación de este metal e la ,mitocondria

  • Jac1: Es una proteína esencial, que podría dirigir a Ssq1 a sustratos específicos, su concentración es mas elevada que Ssq1.

ABC

Muchas proteínas Fe/S conocidas son mitocondria les, pero también las hay localizadas en el citosol. Ejemplos son la glutamato sintasa, una subunidad de sulfito reductasa, la isopropil malato y la proteína reguladora de hierro 1 (IRP-1).

La maduración de proteínas con Fe/S extamitocondriales depende de la maquinaria ISC (iron-sulfur cluster assembly). Asi NFS1 e ISU1/2 intervienen en la maduración de proteínas citosolicas solo cuando se hallan en la mitocondria.

Así los centros Fe/S de proteínas citosólicas son formados en la matriz mitocondrial y luego ser exportadas al citosol, existe dos mecanismos para este proceso:

  • 1) Las apoproteinas podrían ser importadas desde el citosol a la matriz mitocondrial, donde se ensamblarían al centro Fe/S para posteriormente ser exportada al citosol.

  • 2) El centro Fe/S formado en la mitocondria sería exportada al citosol mediante los transportadores ABC (ATP binding cassette) que comprenden una familia de proteínas que catalizan el transporte activo de una amplia variedad de sustratos a través de la membrana, en este caso hablamos de ABC7 específicamente para los centros de Fe/S.

La ausencia de muchos de los genes de la síntesis de los centros de Fe/S producen acumulación de hierro mitocondrial, así como disminución del hierro citosolico y daño al DNA mitocondrial.

La acumulación de hierro en la mitocondria produce que las células sean mas sensibles a oxidarse que produce defecto e el gen de frataxina (proteína implicada en mantener la homeostasis del hierro), causante de Ataxia de Friedreich, enfermedad neurovegetativa que afecta a una de cada cincuenta mil personas, en donde hay una deficiencia de ATP y como consecuencia una alteración en el metabolismo del hierro.

En mamíferos se ha descrito una Proteína Reguladora de Hierro Tipo I (IRP-1) que tiene un centro 4Fe/4S en situaciones normales de hierro. Cuando la célula presenta una concentración de hierro insuficiente el centro de Fe/S no esta presente en IRP-1 y la apoproteina se une a unas secuencias de RNA llamadas IRE, que conllevan un aumento en la expresión de proteinas involucradas en la asimilación del hierro.

La deficiencia de vitamina E, causa cuadros clínicos similar a ataxia de Friedreich, seria posible que la ataxia interviniera en el transporte de hierro al exterior de la mitocondria y que cooperara con la vitamina E, para proteger a las células contra estrés oxidativa.

Estudios han demostrado de estos centros o conglomerados de sulfuro de hierro en la célula es muy importante para cotrolar la Proteina Reguladora de Hierro 1 (IRP-1). A su vez esta IRP-¡ regula a otra enzima llamada ALAS 2 que cumplen una función clave en la síntesis del HEM.

1.8. SÍNTESIS DEL HEM

1.8.1. ANTECEDENTES

En 1974 Shemin y Rittenberg demostraron que los nitrógenos del HEM derivan de la Glicina

y que los carbonos derivan de Glicina y Acetato (en forma de Succinil-CoA).

Las reacciones iniciales son comunes al Hem, la Clorofila y la Vitamina B12. Grupo prostético de la Hemoglobina y de los citocromos de las enzimas con Citocromo P-450.

Ocurre en todos los tejidos, principalmente en médula ósea (Hemoglobina) e hígado (citocromo P450).

1.8.2. SÍNTESIS DEL HEM

Succinil-CoA + Glicina

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1.9. PORFIRIAS

Las porfirias (del griego porphuros que significa púrpura) son un grupo de trastornos hereditarios o adquiridos debido a deficiencias en la actividad de enzimas específicas en la vía biosintésis del HEM. Las deficiencias enzimáticas pueden ser parciales o casi completas.

En consecuencia, las porfirinas y/o sus precursores son anormalmente producidos en exceso, se acumulan en los tejidos, y se excretan en las heces y orina. Estos trastornos se clasifican en hepáticos y eritropoyéticos, dependiendo del sitio primario de sobreproducción y acumulación de las porfirinas o sus precursores.

Las principales manifestaciones de las porfirias hepáticas son neurológicas (dolor abdominal, neuropatía y trastornos mentales), mientras que las porfirias eritropoiéticas característicamente causan fotosensibilidad cutánea.

Los síntomas de las porfirias son inespecíficos, y el diagnóstico frecuentemente se retrasa. El diagnóstico definitivo de la enfermedad radica en la identificación de la deficiencia enzimática específica. El aislamiento y caracterización del ADN que codifica las enzimas de la biosíntesis

del hem permiten definir las lesiones moleculares responsables de cada porfiria.

1.9.1. ANEMIA SIDEROBLÁSTICA LIGADA AL CROMOSOMA X

Las Proteinas Reguladoras de Hierro Tipo 1 se unen a los IRE de apoferritina para regular la síntesis de ...................

a) Anemias sideroblásticas

Las anemias sideroblásticas (AS) son enfermedades metabólicas que tienen una alteración en la biosíntesis del grupo HEM. No son enfermedades neoplásicas pero se incluyen en este apartado porque plantean el diagnóstico diferencial con los SMD.

Las anemias sideroblásticas (ver Tabla) son un conjunto de enfermedades caracterizadas por una anemia con sideroblastos en anillo en la médula ósea que son precursores de los hematíes con gránulos de hemosiderina, que se tiñen mediante la tinción de Perls, en más de la tercera parte de la circunferencia del núcleo. Se ven en otras anemias pero en éstas son muy frecuentes (más de un 15 por ciento de los sideroblastos son en anillo). En sangre periférica la anemia es microcítica en las formas hereditarias ligadas al cromosoma X y macrocítica en las adquiridas primarias.  

Tabla Anemias Siderobásticas

Hereditarias  Ligado X (defecto de ALA sintetasa)

  • Autosómicas

  • Alteraciones mitocondriales: Síndrome de PearsonAdquiridas

  • Primaria: anemia refractaria con sideroblastos en anillo (FAB)´

  • Secundaria: alcohol, isoniazida, cloramfenicol, toxicidad por plomo. 

Anemia sideroblástica hereditaria. Son enfermedades muy raras. Presenta varias formas de transmisión siendo la más frecuente la ligada a X, por lo que afecta casi exclusivamente a varones. ´

Se diagnostican en la infancia o adolescencia pero en ocasiones en la edad adulta, porque el grado de anemia es muy variable. En las mujeres debido a la inactivación del otro cromosoma X (lionización) pueden en algún momento tener anemia, pero lo habitual es que sean portadoras sin anemia, aunque con dos poblaciones de eritrocitos en sangre: una normocítica y otra microcítica.

En estudios se encontraron con microcitosis con hematíes con punteado basófilo. El hierro sérico, la ferritina y la saturación de la transferrina están elevados; en la médula hay una hiperplasia eritroide y un aumento del hierro de depósito y en los eritroblastos (sideroblastos en anillo). El diagnóstico diferencial es con la hemocromatosis primaria; en ésta no existe microcitosis y con las anemias sideroblásticas adquiridas. Responden a piridoxina un 25-50 por ciento. En caso de que no haya respuesta a la B6, el tratamiento es sustitutivo con transfusiones y en caso necesario quelante con desferroxiamina. 

Otra anemia sideroblástica hereditaria es el síndrome de Pearson, enfermedad muy grave que tiene una anemia sideroblástica macrocítica asociado a disfunción pancreática exocrina, hepática y renal.

Anemias sideroblásticas adquiridas. La forma primaria es un tipo de síndrome mielodisplásico que cursa con macrocitosis. Las formas adquiridas secundarias son debidas a:

  • Alcohol: asociado a malnutrición y déficit de fólico, se produce una anemia sideroblástica con mejoría al suspender el alcohol, dar piridoxina temporalmente y seguir una dieta equilibrada.

  • Isoniazida: es un antagonista de la vitamina B6 y produce una anemia sideroblástica microcítica después de 1-10 meses de tratamiento en personas predispuestas. Desaparece al retirar el fármaco o administrar simultáneamente dosis bajas de B6. 

  • Cloramfenicol: es un efecto predecible (no idiosincrásico como la anemia aplásica) de su uso a dosis altas. Es reversible al retirar el medicamento.

  • Toxicidad por plomo o saturnismo: en la médula ósea pueden verse sideroblastos en anillo, pero la anemia es multifactorial y predominantemente hemolítica. El plomo inhibe la síntesis del grupo hemo y de las cadenas globínicas de la Hb en varios puntos. 

b) Anemia sideroblástica ligada al cromosoma X

Aunque existen casos sin aparente afectación familiar previa, la mayoría de las anemias sideroblásticas tienen un patrón hereditario. Las más frecuentes presentan herencia ligada al sexo y afectan fundamentalmente a los varones, aunque las mujeres portadoras puedan excepcionalmente sufrir anemia leve o rasgos hematológicos característicos de la enfermedad. Se han descrito pocos casos bien documentados de anemia sideroblástica constitucional de herencia autosómica, dominante o recesiva.

El trastorno enzimático mejor caracterizado en estas anemias congénitas es el déficit de ALA-sintasa (delta-aminolevulinato sintasa), sobre todo en las formas hereditarias ligadas al cromosoma X. Este déficit se debe a mutaciones puntuales del gen ALAS2 localizado en Xp11.21. Los individuos afectados desarrollan anemia en la infancia y muerte por sobrecarga férrica al cabo de pocos años.

Otra forma de anemia sideroblástica hereditaria es la ligada al cromosoma X con ataxia (XLSA/A). Se caracteriza por una ataxia espinocerebelosa no progresiva que se manifiesta en los primeros años de vida. La mutación responsable afecta a un gen localizado en Xq13 que codifica la proteína ABC7 (ATP-binding cassette 7), que está implicada en el transporte del grupo HEM, desde la mitocondria. Las mutaciones en ABC7 producen una acumulación de hierro en la mitocondria que afecta principalmente a las células neuronales y eritroideas.

Metabolismo mitocondrial del Fe

Se ha sugerido la existencia de un ciclo mitocondrial del hierro que implicaría la existencia de un proceso regulado de entrada, control del almacenamiento de Fe, y un mecanismo de excreción del Fe mitocondrial (18). Hasta el momento solo se conocen dos proteínas implicadas en este proceso: 

La frataxina es una proteína pequeña, codificada por un gen localizado en 9q13, que se encuentra deficiente en los pacientes con ataxia de Friedreich. El daño neuronal y cardiaco de esta enfermedad parece estar causado por el acúmulo de Fe en la mitocondria, por lo que se piensa que la frataxina tiene una función en la excreción mitocondrial de Fe.

  En la anemia sideroblástica con ataxia ligada al cromosoma X (XLSA/A), se encuentran mutaciones de la proteína ABC 7 (ATP-Binding Cassette 7), relacionada con el transporte del grupo Hemo. Las alteraciones eritroides y neuronales de estos pacientes parecen tener su origen en el acúmulo de Fe mitocondrial.

c) Sobrecargas Férricas 

  • Hiperferritinemia con catarata congénita autosómica dominante 

La hiperferritinemia con catarata congénita autosómica dominante, es una enfermedad del metabolismo del hierro que se caracteriza por catarata bilateral precoz y concentraciones elevadas de ferritina sérica (14). La ferritina se encuentra formada por 24 subunidades de al menos dos tipos L y H. En individuos normales hay una mezcla de ambos tipos, mientras que en los afectados por esta enfermedad la subunidad H es indetectable. Aparte de la aparición de cataratas, no hay otras manifestaciones clínicas ni alteraciones hematológicas o bioquímicas.

Los estudios moleculares han identificado múltiples mutaciones puntuales en el elemento IRE (elemento de respuesta al hierro) del RNA mensajero de la L-ferritina, afectando al motivo CAGUGU que forma parte del bucle IRE y que interviene en la unión de IRP (proteína reguladora del hierro). Estas mutaciones impedirían la unión de IRP provocando una síntesis constitutiva y sin regulación de la L-ferritina.

  • Ataxia de Friedreich 

La ataxia de Friedrich es la ataxia espinocerebelosa hereditaria más frecuente, tiene un patrón de aparición autosómico recesivo y se caracteriza por una degeneración progresiva que afecta al sistema nervioso central, periférico, y corazón. El origen de la enfermedad se encuentra en la carencia de frataxina, una proteína mitocondrial que regula la expulsión de hierro en la mitocondria. La acumulación de hierro mitocondrial provoca un estrés oxidativo y fallos en la cadena respiratoria que causan daño celular.

  • Hallazgos Clínicos

Los varones presentan anemia hemolítica refractaria, palidez y debilidad durante la lactancia. Presentan hiperesplenismo secundario, sobrecarga de hierro, y tienen la posibilidad de desarrollar hemosiderosis. La anemia es microcítica e hipocrómica con notable anisocitosis, poiquilocitosis y policromasia. Los leucocitos y plaquetas son normales.

DIAGNÓSTICO

La exploración de la médula ósea muestra hipercelularidad, con desviación a la izquierda y eritropoiesis megaloblástica, con maduración anormal. El diagnóstico definitivo descansa en la demostración de la deficiencia de ALAS.

TRATAMIENTO

La anemia grave responde a la administración de piridoxina. Dicho cofactor puede obviar la necesidad de transfusiones o reducir su frecuencia. Aquéllos que no responden a la piridoxina dependen de las transfusiones y requieren quelantes.

Diseño metodológico

El presente trabajo es un estudio descriptivo y analítico.

Discusión

Esta revisión recoge las principales características de la participación de hierro, así como sus propiedades, efectos fisiológicos y aplicaciones terapéuticas

Como es de saber el hierro (Fe) es el cuarto elemento más abundante en la tierra después del oxígeno, el silicio y el aluminio. Es un oligoelemento ampliamente distribuido en la naturaleza y que en el organismo desempeña funciones vitales, puesto que participa en todos los procesos de óxido-reducción y un rol muy importante en la formación de algunas proteínas como la hemoglobina y mioglobina por ejemplo.

La deficiencia de Fe constituye uno de los trastornos nutricionales de mayor extensión a nivel mundial.

Una de las causas de la aparición de enfermedades involucradas en alteraciones de la formación del grupo hemo radica en el papel bioquímico que cumple la absorción de hierro.

Una vez atravesado la membrana celular como una metaloporfirina intacta, las proteasas endoluminales o de la membrana del enterocito hidrolizan la globina. Los productos de esta degradación son importantes para el mantenimiento del hemo en estado soluble, con lo cual garantizan su disponibilidad para la absorción. En el citosol del enterocito, la hemoxigenasa libera el Hierro de la estructura tetrapirrólica y pasa a la sangre como hierro inorgánico, aunque una pequeña parte del hemo puede ser transferido directamente a la sangre portal.

El hierro se almacena en el citoplasma unido a la ferritina, que consta de dos monómeros de tipo H (pesadas) ó L (ligeras), formando  un dodecaedro de manera que se consigue una doble función: detoxificación y disponibilidad inmediata de hierro intracelular.

Así la disponibilidad de hierro intracelular está controlada por las proteínas reguladoras de hierro: denominadas IRP-1 e IRP-2 que son represores traduccionales de la síntesis del receptor de transferrina, DMT1 y de ferritina.

Esta proteína posee un conglomerado o centro del sulfuro de hierro (4Fe-4S) que le permite cambiar entre dos actividades diferentes en dependencia del nivel de hierro celular.

En el citoplasma, las proteínas IRP se unen a una región específica de los RNA mensajeros que reciben el nombre de IRE (elementos con respuesta al hierro). Ambas proteínas disminuyen la tasa de síntesis de los genes encargados de la absorción, transporte y almacenamiento de Fe.

Las IRP1 regulan a otra enzima llamada ALAS2 que desempeñe un papel dominante en síntesis del grupo hemo. Las IRP trabajan en conjunto con estos elementos para monitorear y responder a los cambios en la cantidad de hierro que hay en el ambiente intracelular conocido como compartimiento pool de hierro lábil

Con lo cual al producir alteraciones en el proceso que involucran el hierro (absorción, almacenamiento, etc.) determinan alteraciones en la formación de la hemoglobina lo cual con lleva a la adquisición de la anemia sideroblastica.

La anemia sideroblastica una de las enfermedades responsables de un índice elevados de la mortalidad de niños y de personas en el mundo, es ocasionada por una síntesis deficiente del hemo A, la parte de la hemoglobina que contiene hierro. Esta síntesis se lleva a cabo en los precursores eritroides e incluye al menos 4 reacciones enzimáticas intramitocondriales. Cualquier trastorno que afecte uno de estos pasos impide la incorporación de hierro al hemo A, originando un depósito de hierro en la mitocondria y un sideroblasto patológico que muere antes de llegar a eritrocito.

Cuando la concentración del hierro es baja, IRP-1 no es limitado por el hierro y es capaz de atar a extremo 5' del RNA del mensajero de la ferritina en un sitio llamado el elemento regulador del hierro, un proceso que bloquea la traducción del mRNA. Inversamente, cuando la concentración del hierro es alta, y la célula necesita ferritina, el IRP-1 ata el hierro y llega a ser incompetente para atar el mRNA de la ferritina, dejándolo disponible para la traducción

Conclusiones y recomendaciones

El papel del conglomerado o el centro de sulfuro de hierro son fundamentales para la formación del grupo hemo. No se han descrito trabajos de la relación de alteración de formación del grupo hemo, ni tampoco exclusivos de los conglomerados de sulfuro de hierro. Es importante resaltar que, en muchos casos, las alteraciones de la formación del grupo hemo es por causa de elementos genéticos pero aun es mas alarmante los altos índices de la adquisición de la enfermedad.

En este caso el problema se vuelve critico, porque generalmente se reflejan en alteraciones en el organismo, tal es el caso de la anemia sideroblastica.

La emergencia de la anemia sideroblastica es una de las enfermedades de causa considerable de mortalidad de niños y de adultos. Es bien conocida las alteraciones que produce la anemia sideroblasticas en el organismo. Como ejemplo de esto se cuenta las diferentes alteraciones de la formación del grupo hemo, la de la hemoglobina, la cual se resumen a una alteración que impide la incorporación de hierro al hemo A, originando un depósito de hierro en la mitocondria y un sideroblasto patológico que muere antes de llegar a eritrocito.

La única alternativa que se vislumbra para evitar una progresión de esta situación consiste en aplicar programas efectivos que vinculen charlas en la importancia del hierro en la nutrición, y el de apoyar todo trabajo de investigación que se realice en post de encontrar alguna solución para contrarrestar la anemia sideroblastica y de esa forma disminuir el índice de mortalidad de niños y de adultos en el mundo.

Bibliografía

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2. Feder JN, Gnirke A, Thomas W, et al. A novel MHC class-I like gene is mutated in patients with hereditary haemochromatosis. Nat Genet 1996; 13: 399-408. 

3. Andrews NC, Fleming MD, Levy JE, Molecular insights into mechanisms of iron transport. Curr Opin Hematol 1999; 6: 61-64 

4. Vulpe CD, Kuo YM, Murphy TL. Hephaestine, a ceruloplasmin homologue implicated in intestinal iron. transport, is defective in the sla mouse. Nat. Genet. 1999; 21: 195-199. 

5. Ponka P, Beaumont C, Richardson DR, Function and regulation of transferrin and ferritin. Semin Hematol 1998; 35: 35-54. 

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  • 7. Murray R , Mayes P , Granner D , Rodwell V . Bioquímica de Harper, 15ª ed., Mexico-D.F. ; Edit EL MANUAL MODERNO : 2004

  • 7. 8. Zon L et al. Developmental Regulation of Hematopoiesis / publicación periódica en línea / 2005 / fecha de consulta 2007 Marzo 22 / 4:2 pantallas. Disponible en: http://www.hhmi.org/news/zon4-esp.html

  • 7. 9. HHMI (Howard Hugles medical Institute) .Los investigadores descubren la ruta nueva a la síntesis de hemoglobina /publicación periódica en línea / 2005 / fecha de consulta 2007 Marzo 22 / 5 :5 pantallas. Disponible en: http://www.hhmi.org/research/investigators/zon.htmml

Anexos

CONGLOMERADOS DE SULFURO EN LA SINTESIS DEL HEM

CICLO DE LA TRANSFERRINA

PROTEINA REGULADORA DE HIERRO TIPO 1

CONGLOMERADOS SULFURO DE HIERRO

SINTESIS DEL HEM

CATABOLISMO DEL HEM

ANEMIA SIDEROBLASTICA LIGADA AL CROMOSOMA X

METABOLISMO DEL HIERRO

MOLÉCULA DE HEMOGLOBINA

ESTRUCTURA DEL GRUPO HEM

SÍNTESIS DE LA HEMOGLOBINA

EL OXÍGENO UNIDO A LA HEMO-PROTEÍNA

LOCALIZACIÓN DEL HIERRO

CONGLOMERADOS DE SULFURO EN LA SINTESIS DEL HEM

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CICLO DE LA TRANSFERRINA

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PROTEINA REGULADORA DE HIERRO TIPO 1

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CONGLOMERADOS SULFURO DE HIERRO

PROTEINA

FUNCION

hNFS 1

(mit/cit/nuc)

Cistein desulfurasa

IscU1 (cit)

IscU2 (mit)

Unen el Hierro al Centro de Fe/S

 

hNFU1

Maduración del centro Fe/S

Adrenodoxina

Participa en reacciones redox

Adrenodoxina reductasa

Reduce Yah 1

hISA1

Incorpora los centros de Fe/S a las apoproteinas

hABC7

Transportador ABC de los centros de Fe/S hacia el citosol.

Frataxina

Homeostasis del Hierro; biosíntesis de los centros Fe/S

BCAT

Exportación del centro Fe/S al citosol

SINTESIS DEL HEM

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CATABOLISMO DEL HEM

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ANEMIA SIDEROBLASTICA LIGADA AL CROMOSOMA X

Anemias Siderobásticas

  • Hereditarias  Ligado X (defecto de ALA sintasa)

  • Autosómicas

  • Alteraciones mitocondriales: Síndrome de PearsonAdquiridas

  • Primaria: anemia refractaria con sideroblastos en anillo (FAB)´

Secundaria: alcohol, isoniazida, cloramfenicol toxicidad por plomo

METABOLISMO DEL HIERRO

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EL OXIGENO NO "VIAJA" SUELTO DENTRO DE LOS GLÓBULOS ROJOS SINO "ENGANCHADO" A UNA PROTEÍNA QUE SE LLAMA HEMOGLOBINA (HEM)

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MOLÉCULA DE HEMOGLOBINA

Esta proteína esta formada por:

  • monómeros alfa y beta

  • y en el centro presenta un átomo de hierro.

 

  • El hierro (Fe) es un metal que puede estar en dos formas, oxidada (Fe3+) o reducida (Fe2+). Para poder transportar el oxigeno, ese átomo de hierro tiene que estar en la forma reducida.

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ESTRUCTURA DEL GRUPO HEM

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SÍNTESIS DE LA HEMOGLOBINA

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EL OXÍGENO UNIDO A LA HEMO-PROTEÍNA:

  • la interacción del Oxígeno con un grupo distal (parte superior de la figura)

  • y con un grupo proximal (parte inferior de la figura).

  • La hemoglobina es una cromoproteina compuesta por una proteína, la globina, unida a una molécula muy parecida a la clorofila, pero que, en vez de magnesio, contiene hierro; el oxigeno se le une en forma reversible. Cuando la hemoglobina esta unida a oxigeno se llama oxihemoglobina y cuando lo ha soltado deoxihemoglobina.

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  • El Hierro necesario para la formación de hemoglobina el ser humano lo toma en su dieta a razón de 1 miligramo por día, acumulándose normalmente 4 gramos de el en los adultos. Es decir, un ser humano adulto tendría hierro suficiente como para elaborar un clavo de 4 centímetros de largo.

LOCALIZACIÓN DEL HIERRO

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AGRADECIMIENTO

Los autores agradecemos a Dios por darnos la vida, a nuestros padres por inculcarnos con su ejemplo de personas responsabilidad, empeño y superación, a los autores del material de consulta ya que con dichos conocimientos publicados fue posible la realización de este trabajo, a nuestra auxiliar de docencia universitaria Carolina Rodríguez que con su dedicación en la orientación de la referencia bibliografica fue determinante para la realización del trabajo , a los docentes de la cátedra de bioquímica por la iniciativa de la realización de la elaboración del trabajo.

 

 

 

Autor:

Alcón Mamani Sandra Gladys

Aliaga Gutierrez Juan Victor

Añawaya Rojas Telma

Cahune Chavez Sarela

Fecha: Octubre de 2007

La Paz, Bolivia

UNIVERSIDAD MAYOR DE SAN ANDRES

FACULTAD DE MEDICINA, ENFERMERIA, NUTRICIÓN Y TECNOLOGÍA

MEDICA

CARRERA DE MEDICINA

DEPARTAMENTO DE BIOQUIMICA Y BIOLOGIA CELULAR

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Partes: 1, 2


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