Desconexiones lógicas C-C, vía la desconexión de uno o dos grupos funcionales (página 2)
2.4. Olefinas cis, a partir de El alqueno atacado en la ozonólisis, |
Desconexión de
arilcetonas
Esta desconexión, se halla Los reactivos acilantes, pueden ser, los |
Desconexiones de
C(- carbonílicos
El carbono ( de
los compuestos que contienen el grupo
carbonilo (aldehídos, cetonas, ésteres, dicetonas,
diésteres, nitratos, nitrilos, etc.), es el centro de
muchas reacciones de formación de enlace C-C. Debido a la
acidez de los H(, éstos sufren un (-desprotonación
en presencia de una base adecuada, con la consiguiente
formación de un carbanión.
La carga negativa resultante sobre el C( al |
La selección
de la base, para la formación de enolatos, se sujeta a que
el pKa del ácido conjugado de la base debe ser mayor por
lo menos en tres unidades al pKa del compuesto carbonílico
que posee H( acídicos.
pKa = 20 | MeO- pKa = 15 | Formación del enolato desfavorable | ||||||
pKa = 10 | tBuO- pKa = 19 | Formación del enolato muy favorable |
4.1. Formación de enolatos:
El enolato cinético
Se da porque el sustrato, cuenta con H El LDA (diisopropilamiduro de litio) es una base fuerte, |
Enolatos de ésteres:
Los ésteres son susceptibles de una reacción de
sustitución por la base, el LDA puede ser
problemático, razón por la cual con los
ésteres se utiliza la base no nucleofílica
(isopropilciclohexil amiduro de litio)
Enolato termodinámico:
Una desprotonación reversible puede conducir a enolato
más estables, lo cual ocurre cuando se obtiene el C=C
más substituido de la forma enólica.
Las condiciones típicas para formar |
Los enolatos cinético y termodinámico, pueden
ser atrapados, aislados, separados y purificados, para obtener
enolatos regioquímicamente puros.
Esto puede realizarse por la formación de acetatos de
enol y el sililenoléter
|
|
Enolatos a partir de enonas:
El enolato se genera por reducción a |
|
|
Enolatos a partir de (, ( insaturado cetonas
4.2. Equivalentes sintéticos de varios
enolatos
enolato | azaenolato | nitroalcano enolato | nitrilo enolato |
Cetona, aldehído, | Imina | Nitroalcano | Nitrilo |
enol | Enol éter | Enol éster | Silil enol éter | enamina |
La formación de los equivalentes sintéticos del
enol señalados, transcurre a través de reacciones
simples y de rendimiento alto:
Formación de los silil enol éteres:
Los derivados del silil enol, |
el caso de aldehídos, puesto que éstos enolizan
con bases fuertes induciéndose a la condensación
aldólica.
Formación de enaminas:
La regioselectividad, puede controlarse por |
Formación de enol éteres por reducción
de Birch:
La regioselectividad de la reducción |
4.3. Alquilación de enolatos:
La alquilación de enolatos, |
los enolatos, porque la reacción transcurre por un
mecanismo de sustitución nucleofílica bimolecular.
Por otro lado, la alquilación es incrementada por la
polaridad de los solventes que se utilizan como medio de
reacción.
Alquilación de silil enoléteres,
catalizada por ácidos de Lewis. Alqulación SN1
Alquilación de enolatos de compuestos (, (
insaturado carbonílicos:
Transposición de Enonas de Store-Danheiser:
(-alquilación de cetonas insaturadas en
(,(
Alquilación de enaminas.
Se controla la monolaquilación y la |
Por otro lado, las enaminas |
Alquil iminas: Las iminas, |
Las hidrazonas, |
Los aniones de las hidrazonas son mucho más
reactivos que los correspondientes enolatos de
aldehídos o cetonas.Existe un inconveniente, puesto que puede existir
dificultad en la hidrólisis final.Las hidrazonas quirales son utilizadas
para la alquilación asimétrica (las
hidrazonas RAMP/SAMP, son utilizadas en la
síntesis asimétrica)Desconexiones
lógicas C-C, vía la desconexión de dos
grupos funcionales5.1. Modelo de
desconexión 1,3-dioxigenadoLas desconexiones para este modelo se efectúan
según el siguiente análisis básico de desconexiones
de tres tipos de compuestos, que responden a la
relación 1,3 – dioxigenado:La olefina, también
podría prepararse utilizando la reacción
de Wittig.La condensación aldólica, se puede llevar
por la acción de una base fuerte disuelta en
alcohol,
hasta la deshidratación de los aldoles formados, para
producir compuestos (,( insaturado carbonílicos. Por
tal razón también se puede proponer la
desconexión directa por el punto de
instauración olefínico.5.1.1. Compuestos
Beta-dicarbonílicosLos compuestos 1,3-dicarbonílicos se obtienen con
buenos rendimientos a través de reacciones de
condensación del tipo Claisen, que implican la
reacción entre ésteres y compuestos con
hidrógenos activos,
como ésteres, cetonas, aldehídos, nitrilos,
nitroderivados y algunos hidrocarburos en presencia de reactivos
alcalinos.Las Beta-dicetonas y los Beta-cetoaldehidos se obtienen
por una condensación de Claisen cruzada, utilizando
una cetona y un éster. En la condensación de
Claisen cruzada de cetonas y ésteres se obtienen
buenos rendimientos debido a que las cetonas son notablemente
más ácidas que los ésteres, por lo
tanto, en el medio básico la cetona se desprotona en
mayor grado que el ésterProponer un diseño de síntesis a partir de materiales simples, para las siguientes
moléculas:MOb 16
MOb 17
MOb 18
Aparentemente las dos alternativas de
desconexión (a) y (b), conducen a la
condensación de Claisen para la formación
de los enlaces desconectados y los equivalentes
sintéticos generados, permitiríanformar la MOb 16. Sin embargo, la alternativa (b), resulta
ser la más adecuada, en razón a que, en el
medio básico de la reacción, el
carbanión formado PhCOCH2- estaría mejor
estabilizado, por efectos de resonancia e inductivos.La desconexión (a), en la MOb
17, resulta ser la más apropiada en el caso
particular, puesto que conduce a equivalentes
sintéticos simples y asequiblesLa mejor alternativa de
desconexión en la MOb 18, es la (b), debido a
que conduce a equivalentes sintéticos
simétricos.La alternativa (a) no deja de
tener su importancia, en el uso del formiato de etilo.
5.1.2. Compuestos Beta-dicarbonílicos a
través de condensaciones intramolecularesProponer un plan
de síntesis, que tenga consistencia
técnica, para las siguientes
moléculasMOb 19
MOb 20
La desconexión 1,3 – diCO, conduce a un
diéster en relación 1,6. Los mismos son
fáciles de reconectar a un hexaciclo alqueno, modelo
que se estudiará un poco más atrás. Por
tal razón se proporciona un diseño de
síntesis alternativo, en base a reacciones
conocidasDiseño al que sólo se
puede cuestionar el gran número de etapas, que
en general disminuye el rendimiento de la
síntesis.Es posible pensar en otra
desconexión 1, 3 – diCO para la MOb 19,
como se muestra a continuación:.
La misma, requiere, que se garantice
que la ciclopentanona precursora, se transforme con
altos rendimientos cuantitativamente en su enolato o
enol, para atacar al otro equivalente sintético
que llegaría a ser el carbonato de dietilo.Otras veces es necesario ejercitar un control en
la estructura
de la MOb 20, con la finalidad de generar condiciones
estructurales apropiadas para ejercitar una
desconexión, dentro algún modelo anteriormente
descrito.Así, la MOb 20 requiere de este
tipo de estrategia, el control en este caso,
puede consistir en adicionar un grupo éster en
la posición ( al grupo cetónico, que
posteriormente, por transformación en el
grupocarboxílico, permita una fácil
remoción por un proceso de
descarboxilación. Reacción que no debe afectar
mucho al rendimiento general de la síntesis.5.1. 3. (-Hidroxicompuestos
La mejor desconexión en estas
moléculas, es el enlace formado por los C( y C(,
respecto al grupo carbonilo. Este tipo de compuestos,
son típicos productos de las reacciones de
condensación aldólica y similares,
razón por la cual un buen diseño de
síntesis para la MOb 21, puede ser el
siguiente:La base que debe ser utilizada para formar
los (- hidroxicarbonilos, tiene que ser una base
débil, para evitar la deshidratación de la
función alcohol y producir de este modo
un compuesto (, ( insaturado carbonílico, que
será el objeto de nuestro estudio en el próximo
párrafo.La reacción entre formal-ciclohexanona y la acetona
en medio básico, es una reacción de
condensación del tipo aldólico. El grupo
aldehído es el más reactivo y no existe
riesgo de
autocondensación del aldehído por efectos
estéricos.5.1.4. Compuestos (, ( insaturado
carbonílicos ( (, ( insat.CO )Los compuestos a,Beta-insaturados carbonílicos son
fáciles de preparar por la deshidratación de un
compuestos Beta-hidroxicarbonílico, por lo que su
desconexión pasa por funcionalizar la molécula
insaturada a un alcohol.Toda vez que un compuesto
carbonílico (, ( insaturado, MOb 22, puede
funcionalizarse al correspondiente alcohol, para
obtener un modelo 1,3- dioxigenado, es posible
desconectar la molécula directamente por el
doble enlace, formulando un grupoC=O en el carbono ( y un grupo -CH3 en el
carbono (.La desconexión de la MOb 23, se
inicia con el éster cíclico (lactona),
por ser el puntomás crítico, lo que permite
luego desconectarlo como un compuesto carbonílico (,(
insaturado.La desconexión convencional por
el doble enlace de la MOb 24, conduce a compuestos con
una relación 1,5 – dicarbonílica,
aspecto que se estudiará un poco más
adelante.En tal virtud un diseño no
convencional y aceptableutiliza la estrategia de la dimedona, como molécula
de partida o intermedia, para preparar la MOb 24.5.1.5. Control en las condensaciones de los compuestos
con grupos
carboniloautocondensación
condensación intramolecular
condensación cruzada
Idealmente, una de las moléculas
que reaccionan debería de enolizarse
rápidamente, mientras que la otra
preferiblemente no debería tener H(,para garantizar que no se formen otros
subproductos.Condensación de Mannich
Esta reacción permite obtener en
el momento necesario en la ruta de síntesis, las
cetonas vinílicas, que por otros medios, presenta muchas dificultades su
preparación.Este aspecto se ilustra con la
síntesis de la MOb 25:Activación de los grupos
Sistema no activado:
Sistema activado:
Enaminas
Ya se tiene dicho, que una forma de contar con un enolato
activado, es la formación de una enamina, entre el
compuesto carbonílico y una amina secundaria.Análisis: En la
síntesis de la MOb 26, se observa el uso
adecuado de enaminas para garantizar la
formación del compuesto 1,3 diCO.Síntesis: La
enamina formada, permite su respectiva
acilación, para llegar a la Mob 26Reducción de Birch
Esta reducción se constituye en
una buena alternativa, para preparar ciclohexenonas,
como puede observarse en la síntesis de la MOb
27:Sin embargo, debe recordarse que ciertos compuestos
(,(-insaturado carbonílicos, pueden ser preparados por
la reacción de Wittig y también a través
de la reacción de Reformatsky.Proponer un plan de síntesis, a partir
de materiales simples para la MOb 28.Análisis: Se
desconecta inicialmente la lactona, seguida de la
desconexión 1,3-diO.El compuesto a,Beta-insaturado
carbonílico (a,Beta- insat. CO), se obtiene por
la eliminación de Hoffmann y la cetoamina, por
la reacción de MannichSíntesis: La
síntesis de la Mob 28, es muy apropiado para
mostrar el control que se debe ejercer sobre
determinados centros de reacción para lograr las
transformaciones deseadas y necesarias5.2. Modelo de desconexión 1, 5 dioxigenado
(1,5-diO)El modelo de desconexión 1,5-diO, puede ser
aplicado, luego de la funcionalización necesaria, a
compuestos como: 1,5-dihidroxilos, 1,5-hidroxialdehidos,
1,5-hidroxicetonas, 1,5-hidroxiésteres,
1,5-cetoaldehidos, 1,5-dicetonas, 1,5-cetoésteres,
1,5-dialdehidos, etc.Las posibilidades se incrementan, si además se toma
en cuenta a los nitroderivados y nitrilos, que pueden formar
en medio básico, carbaniones muy reactivos capaces de
adicionarse a compuestos (,(-insaturado carbonílicos,
para obtener productos del tipo 1,5-diO.El análisis fundamental
de la desconexión de los compuestos 1,5-diO es
el siguiente:La elección de la desconexión (a) o (b), en
torno al
C3, dependerá de la naturaleza
de los grupos R1 y R2, que puedan conferir una mayor o menor
estabilidad al sintón o equivalente sintético
necesarios para la formación de la Molécula
Objetivo.
Asimismo, la activación del enolato deberá ser
adecuadamente controlada.Las reacciones que mayormente están vinculadas a la
formación de compuestos 1,5- diCO, son la
reacción de adición conjugada de Michael y la
reacción de anelación de Robinson.Sintetizar las MOb 29, 30 y 31, a
partir de materiales simples y asequibles:MOb 29
MOb 30
MOb 31
Análisis: El
carbanión necesario para adicionarse al
compuesto (,(- insaturado carbonílico puede ser
obtenido a partir del malonato de dietilo en medio
básico. Lo que posteriormente obligará a
una descarboxilación, para llegar a la MOb
29Síntesis: El
enlace formado por los cetoaldehidos a distancia 1,5,
generalmente ocurre por el ataque del nucleófilo
que origina la cetona metílica, en medio
básico sobre el grupo formilo, por la mayor
reactividad de este último.Análisis. Se
inicia con la desconexión por el doble enlace de
la Mob 30 y continua con la relaciones
dicarbonílicas que se formanSíntesis. Se
procede con una combinación de Condensaciones de
Claisen, Claisen Schmidt , la reacción de
Michael y la anelación deRobinson, para llegar a la MOb 30.
Análisis. La
desconexión como 1,5-diCO de la Mob 31, origina
dos precursores, que requieren una activación de
la cetona para formar el nucleófilo necesario
para la reacciónde Michael; para ello se recurre a la formación de
una enaminaSíntesis. La
cetona necesaria se prepara a partir de un nitrilo con
un Grignard, el mismo se transforma en una enamina que
actúa con un sustrato a, Beta-insat. CO.Las cetonas vinílicas son muy reactivas y tienden a
dimerizarse por la reacción de Diels-Alder,
razón por la cual, si éstas son necesarias como
sustrato en la reacción de adición de Michael,
es necesario prepararlas "in situ" y una reacción muy
útil para ello es la reacción de Mannich, como
puede verse en la síntesis de la MOb 32.Análisis. La
desconexión 1,5-diCO, de la MOb 32, genera un
precursor como la cetona vinílica, que
deberá formarse por la reacción de
Mannich, seguida de la eliminación de Hoffmann,
para combinarse con el cetoéster formado por la
condensación de ClaisenSíntesis. La
cetona vinílica, necesaria para la
reacción (de Michael) con el cetoéster,
se prepara, combinando adecuadamente la reacción
de Mannich, la eliminación de Hoffmann y la
reacción de Michael.La MOb 32, podría sufrir una
ciclación intramolecular, si existiría
aún en el seno de la reacción uncatalizador básico (anelación de
Robinson).En algunas oportunidades, la reacción de
adición de Michael, permite formar compuestos
cíclicos, particularmente si la reacción es
intramolecular. Esta reacción recibe en realidad la
designación de "anelación de Robinson" ó
"Anillación de Robinson, como puede observarse en la
síntesis de la MOb 33.Análisis. La Mob
33, presenta una estructura típica de los
productos de "anelación de Robinsón", por
lo que se inicia desconectando por el punto de
insaturación, lo que origina precursores con
modelos dioxigenados típicos.Síntesis. Es
necesario ejercer control, para generar el
nucleófilo con el C 2º, lo que se consigue
por la formación de la enamina, con un grupo
amínico, suficientemente voluminoso. El producto
se forma como se indicó por la anelación
p anillación de Robinson.La anelación de Robinsón, también
permite obtener compuestos cíclicos 1, 3-dicetonas. En
tal virtud, proponer un diseño de síntesis para
la MOb 34.Análisis. La
desconexión 1,3-diCO de la Mob 34, origina una
molécula precursora, con una relación
1,5-diCO, que presenta la posibilidad de efectuar
ladesconexión por dos enlaces diferentes
(a) y (b), las mismas son viables.Síntesis. Se
propone la síntesis, de la Mob 34, tomando en
cuenta la desconexión (a), por ser el mecanismo
muchomás consistente .
Referencias
bibliográficas1. ACHESON R.M. "Química
Heterocíclica". 1ra. Edición,
México 1981. Publicaciones Cultural S.A.2. ALCÁNTARA A.R. Grupo de
Biotransformaciones. Dpto. Química Orgánica
y Farmacia. Facultad de Farmacia UCM.3. ALCUDIA F. et.al. "Problemas en
Síntesis Orgánica". Edit. Alambra S.A.
Madrid. 19784. BORRELL J.I. "Introducción al
Análisis Retrosintético". Laboratori
de Sintesi. Grup d"Enginyería Molecular (GEM).
Institut Químic de Sarriá, Universitat
Ramon Llull. España. (Diapositivas de apoyo para
Clases)5. CASON J. Química Orgánica
Moderna. Urmo S.A. Ediciones. 19756. ESCOBAR G.A. Curso de Síntesis
Orgánica en línea. Universidad de
Antioquia.7. FONT A. M. Apuntes de Química
Farmacéutica I. Facultad de Farmacia
Universidad de Navarra8. FOX M.A.-WHITSELL J. "Química
Orgánica". 2da. Edición. Edit. Pearson
Educación 2009. KOCOVSKY P. Organic Syntesis 1 (Level
3)10. MAHLER G. Apuntes de Síntesis de
Fármacos. Heterociclos. 200611. McMURRY J. "Química
Orgánica". 6ta. Edición. Edit.
Thomson. 2004.12. MONSON R.S. Advanced Organic Síntesis.
Methods and Techniques. Dpto de Chemistry Californis
State. College Hayward. Academic. Press. New Cork an
London. 197113. RAVELO S. J.L. Compuestos
Heterocíclicos. Tema 9.14. RIVERA M. W. Síntesis de
Fármacos. Apuntes de Clase UATF. 200915. _____________. Síntesis de
Compuestos Heterocíclicos (el método
del sintón). Apuntes de Clase. UATF. 200816. WARREN S. Diseño de
Síntesis Orgánica (Introducción
programada al método del sintón). Edit.
Alhambra S. A.. 1983. España.17. ___________. Workbook for Organic
Síntesis. J. Wiley & Sons Chichester.
1982
Sitios Web de
referencia:http://www.organic.wsu.edu/crouchweb/chem240/lab_main.htm
http://www.washburn.edu/cas/chemistry/sleung/o_chem_online_problems/pdf_files/
http://www.drugfuture.com/OrganicNameReactions/ONR153.htm
http://www.anpro.com/support/MSDS.pdf
http://monographs.iarc.fr/ENG/Monographs/vol60/volume60.pdf
http://www.organic-chemistry.org/Highlights/
http://www.organic-chemistry.org/reactions.htm
Autor:
Wilbert Rivera Muñoz
Potosí, Bolivia
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