Orígen del síndrome nefrótico y coomorbilidad implicada (página 2)

Partes: 1, 2

Los estudios del síndrome nefrótico inducido con
el aminoglucósido puromicina demostraron que el defecto de
concentración se relaciona con la marcada
disminución en la expresión de acuaporina 2 y
acuaporina 3 en el tubulo colector medular interno, debido a que
las concentraciones circulantes de vasopresina eran más
altas en las ratas tratadas con aminoglucósido puromicina
que en el control; era de
esperarse la sobreexpresión y no la disminución en
la expresión de acuaporina 2. El hallazgo de la
disminución en la expresión sugiere que las
concentraciones plasmáticas elevadas de vasopresina fueron
ineficaces para incrementar la concentración intracelular
de AMPc (intermediario en la expresión de acuaporina 2) o
que algún otro factor no relacionado hubiese alterado el
mecanismo mediado por AMPc. El receptor de la vasopresina (V2) es
responsable de la regulación de la permeabilidad al
agua en el
tubulo colector a través de la acuaporina 2.

Este receptor es una proteína integral de la membrana
acoplada a la adenilciclasa a través una proteína
G. La activación del receptor incrementa el AMPc
intracelular y aumenta la permeabilidad al agua de dos maneras.
1) La regulación "a corto plazo" ocurre como
resultado de la capacidad del AMP cíclico para activar la
fusión
de las vesículas intracelulares, que contienen acuaporina
2 con la membrana de plasmática apical; por consiguiente,
aumenta la permeabilidad al agua. 2) La
regulación "a largo plazo" es un incremento absoluto en el
número de moléculas de acuaporina 2 en las células
principales del túbulo colector. Se cree que esta
respuesta es, en parte, el resultado de la regulación
transcripcional mediada por la fosforilación de proteínas
en respuesta al AMPc en el gen de la acuaporina 2. El modelo del
síndrome nefrótico inducido por adriamicina
muestra
disminución sustancial en la expresión de Gs [alfa]
y adenil ciclasa en la médula interna. Estas alteraciones
podrían producir disminución en las concentraciones
de AMP cíclico, y es posible que la disminución de
la expresión de la acuaporina 2 sea resultado de la
disminución crónica del AMPc intracelular. (1).

Se han identificado mutaciones en genes que codifican
proteínas podocitarias y existen evidencias que
sugieren que el defecto primario del síndrome
nefrótico idiopático con lesión
mínima pueda estar en el podocito. La lesión del
podocito o sus defectos estructurales hereditarios están
implicados en la proteinuria glomerular. La mutación
más frecuente ocurre en el gen NPHS1, que
codifica la nefrina, proteína que está presente en
el diafragma hendido entre los podocitos. La mutación de
este gen produce el síndrome nefrótico
congénito de tipo finés. La mutación del gen
NPHS2, que codifica la podocina, produce la
glomeruloesclerosis focal segmentaria recesiva y la
mutación en el gen ACTN4, que codifica la
proteína alfa-actina 4, produce el síndrome
nefrótico con glomeruloesclerosis focal segmentaria
autosómico dominante. El síndrome nefrótico
corticosensible rara vez es familiar. Se ha localizado un gen que
codifica una proteína relacionada con la podocina,
diferente de ésta, y aún no identificada, que es
capaz de producir un síndrome nefrótico
corticosensible de tipo familiar. El síndrome
nefrótico es poco frecuente en familias. En un estudio
europeo de 1877 pacientes nefróticos se encontró
una historia familiar
positiva en 63 de ellos (3,4%). (2).

La forma más frecuente de SN en pediatría es la
Enfermedad por Cambios Mínimos (ECM) o Nefrosis Lipoidea.
Con un patrón histológico de fusión
pedicelar sin otras alteraciones glomerulares en segundo lugar,
la Glomeruloeselerosis Focal y Segmentaria (GEFS). Sin embargo,
existen comunicaciones
que sugieren que la GEFS ha ido en creciente aumento en los
últimos años en población pediátrica. En el debut
del SN no es posible distinguir entre ambas entidades, sin
embargo, la respuesta al tratamiento con esteroides es distinta,
con un 95% de los niños
con ECM obteniendo remisión completa con prednisona
versus, sólo el 30- 40% de los pacientes con
GEFS, porcentaje que en el tiempo va
disminuyendo en relación al número de
recaídas. El esquema de tratamiento ha sido publicado
previamente por la Rama de Nefrología de la Sociedad
Chilena de Pediatría. Con los avances en el estudio
genético, hoy se sabe que entre el 10 el 30% de los
pacientes con SN corticoresistente presentan
glomerulopatías hereditarias, como el síndrome
congénito fines. La esclerosis mesangial difusa, GEFS
familiar, síndrome de Denys Drash. etc. En la actualidad,
en el enfoque inicial del estudio de todo paciente portador de un
Síndrome Nefrótico Córtico Resistente
(SNCR), debe plantearse el estudio genético, ya que en los
casos en que se identifica una mutación positiva para un
gen, debe evaluarse la real utilidad del
tratamiento esteroidal y drogas
inmunosupresoras como la ciclosporina o tacrolimus, con
potenciales efectos iatrogénicos. Existen actualmente
descritas varias mutaciones que se relacionan a SNCR afectando la
expresión de proteínas de la barrera glomerular.
Como son la nefrina para el gen NPHSl. La podocina para el gen
NPHS2, (x-aetinina 4 para el gen ACTN4, entre otras. En nuestro
país no se han comunicado hasta el momento casos de SNCR
de origen genético. El hallazgo de fusión de los
pedicelos observado en microscopía electrónica ha sugerido un rol clave del
podocito en la patogénesis del SN idiopático. Boute
y cols, describieron una mutación autosomica reccsiva de
la proteína Podocina. En SN, Otras proteínas:
Nefrina. CD2AP y a-actinina-4, componentes de la barrera de
filtración glomerular. Han sido recientemente descubiertas
por estudio genético y se localizan en el diafragma de la
hendidura de filtración. El curso del SN está
determinado en gran medida por la respuesta a corticoides,
respuesta que se relaciona a la forma histológica, y desde
el punto de vista clínico, a la evolución y pronóstico de la
enfermedad. En los pacientes con SNCR se hace necesario enfrentar
largos y complicados tratamientos en base a drogas
inmunosupresoras (3).

Parra-Herrán y cols, en su estudio Síndrome
nefrótico y proteinuria:correlación
clínico-patológica. Revisión de biopsias
renales, reportan que en la edad pediátrica se mantiene la
asociación entre síndrome nefrótico y
glomerulopatía de cambios mínimos; además se
observa una asociación significativa entre enfermedad de
membrana basal delgada y proteinuria en rango no
nefrótico. En el grupo de 15 a
59 años se mantiene la asociación entre
síndrome nefrótico y glomerulopatía de
cambios mínimos y glomerulonefritis membranosa, así
como entre proteinuria en rango no nefrótico y
glomerulopatía por IgA. En la población mayor de 60
años no se observan asociaciones estadísticamente
significativas, a diferencia de las otras poblaciones. Existen
pocos reportes en la literatura que relacionen el
síndrome nefrótico con la presencia de las lesiones
renales, y en la gran mayoría de las situaciones no es
posible desde el punto de vista clínico y de laboratorio
prever cual es el proceso
fisiopatológico causante.

En cuanto a las enfermedades estrechamente
relacionadas con el síndrome nefrótico es
interesante encontrar proporciones significativas en el grupo de
casos con proteinuria no nefrótica. Así mismo, un
hecho llamativo en los resultados es la relación entre
proteinuria-síndrome nefrótico y enfermedades
clásicamente asociadas a otra sintomatología, como
la enfermedad de membrana basal delgada que se relaciona
frecuentemente con hematuria. (4).

La dislipidemia es un factor contribuyente en la
progresión de la lesión glomerular inicial en el
síndrome nefrótico. Un aumento en la
peroxidación de los lípidos y
las lipoproteínas puede causar la parición de
especies de oxígeno
reactivas (ROS), las cuales son fuertes oxidantes que
podrían producir la proteinuria y lesión de la
vía glomerular por varios mecanismos. Estos ROS pueden
generarse en la circulación o localmente por las
células glomerulares. Ellos promueven la lesión
celular la peroxidación de los lípidos, que rompe
la integridad estructural del epitelio tubular de las
células y aumenta la permeabilidad glomerular a las
proteínas junto con una alteración en la
hemodinámica glomerular. Los niveles aumentados en suero
de oxLDL en el síndrome nefrótico, podría
atribuirse al las perturbaciones significativas en el estado
oxidante durante el síndrome nefrótico. Los
estudios en los últimos años han sugerido que los
oxLDL pueden ser involucrados críticamente en la
progresión de glomerulosclerosis. Es más, Lee el al
del et., informaron que esa oxidación de LDL podría
tener un papel fundamental en la formación de lesiones
ateroscleróticas tempranas y su progresión. Esto
podría constituir un eslabón importante entre
síndrome nefrótico y aterosclerosis. (5).

Los niveles de citocina en pacientes resistentes a esteroides
tienen una tendencia para estar más elevados que en los
pacientes sensibles a esteroides. Finalmente la interleucina
8/CXCL8 y TGF-β1, podrían estar involucrados en la
patogénesis del síndrome nefrótico
idiopático: La interleucina 8/CXCL8 asociada con inflamación glomerular y cambios locales en
la permeabilidad y TGF-β1, probablemente correlacionados con
una peor respuesta a corticosteroides. (6).

Conclusiones

El Síndrome Nefrótico Idiopático (SNI) en
pediatría es una entidad clínica que habitualmente
se considera benigna, ya que en un alto porcentaje corresponde a
Enfermedad por Cambios Mínimos. Esta patología
tiende a la resolución en el largo plazo con
preservación de la función
renal. Un menor número de casos corresponde a otras
glomerulopatías, principalmente glomeruloesclerosis focal
y segmentaria, que conllevan un riesgo mucho
mayor de progresión a la insuficiencia
renal.

A pesar de la alta tasa de respuesta del SNI a corticoides,
más del 60% de los casos cursa con numerosas
recaídas. Esta situación acarrea complicaciones
relacionadas tanto al estado
nefrótico propiamente tal como a los efectos secundarios
del uso prolongado de corticoides. En estos pacientes y en
aquellos cortico-resistentes con frecuencia; se debe recurrir a
tratamientos de segunda y tercera Iínea cuya
elección no es fácil debido a que también
presentan efectos adversos importantes. Esta revisión fue
realizada con el objetivo de
otorgar normas de
tratamiento del SNI basada en una revisión
sistemática de la literatura; sin embargo, no debe
perderse de vista que en la indicación para el paciente
individual deben sopesarse los riesgos y
beneficios de cada terapia. El receptor de la vasopresina (V2) es
responsable de la regulación de la permeabilidad al agua
en el tubulo colector a través de la acuaporina 2. Este
receptor es una proteína integral de la membrana acoplada
a la adenilciclasa a través una proteína G. La
activación del receptor incrementa el AMPc intracelular y
aumenta la permeabilidad al agua. Se han identificado mutaciones
en genes que codifican proteínas podocitarias y existen
evidencias que sugieren que el defecto primario del
síndrome nefrótico idiopático con
lesión mínima pueda estar en el podocito.

En la actualidad, en el enfoque inicial del estudio de todo
paciente portador de un Síndrome Nefrótico
Córtico Resistente (SNCR), debe plantearse el estudio
genético, ya que en los casos en que se identifica una
mutación positiva para un gen, debe evaluarse la real
utilidad del tratamiento esteroidal y drogas inmunosupresoras
como la ciclosporina o tacrolimus, con potenciales efectos
iatrogénicos. Existen pocos reportes en la literatura que
relacionen el síndrome nefrótico con la presencia
de las lesiones renales, y en la gran mayoría de las
situaciones no es posible desde el punto de vista clínico
y de laboratorio prever cual es el proceso fisiopatológico
causante. La dislipidemia es un factor contribuyente en la
progresión de la lesión glomerular inicial en el
síndrome nefrótico. Un aumento en la
peroxidación de los lípidos y las
lipoproteínas puede causar la parición de especies
de oxígeno reactivas (ROS), las cuales son fuertes
oxidantes que podrían producir la proteinuria y
lesión de la vía glomerular por varios mecanismos.
Los niveles de citocina en pacientes resistentes a esteroides
tienen una tendencia para estar más elevados que en los
pacientes sensibles a esteroides. Es importante tener en mente lo
que implica esta entidad, para establecer un diagnóstico y un tratamiento efectivos y
oportunos, retrasando así complicaciones a corto
plazo.

Bibliografía

1. Treviño-Hernández R.,
Cruz-Valdéz J. Papel de las acuaporinas en los
defectos de concentración y dilución del
síndrome nefrótico. Med Univ. 2006; 8(31):
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2. Durán-Álvarez S., Valdés-Meza
M., García-Martínez D.,
Campañá-Cobas N.,
Hernández-Hernández J. Síndrome
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3. Pedraza N., Ceballos M., Cano F. Síndrome
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genética, a propósito de 2 casos
clínicos. Rev Chil Pediatr. 2008; 79(4): 398-403.
4. Parra-Herrán C., Castillo-Londoño
J., López-Panqueva R., Andrade-Pérez R.
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Revisión de biopsias renales. REV ESP PATOL. 2006;
39(4): 229-234.
5. El-Melegy N., Mohamed N., Sayed M. Oxidative
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Dyslipidemia and Oxidant Status in Children With Steroid
Sensitive nephritic Syndrome. Pediatr Res. 2008; 63(4):
404-409.
6. Suoto M. et al. Immune Mediators in Idiopatic
Nephrotic Syndrome: Evidence for a Relation Between
Interleukin 8 and Proteinuria. Pediatr Res. 2008; 64(6):
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