Endometriosis (página 2)

Cerca de 1.7 a 5.6 millones de mujeres norteamericanas
tienen endometriosis y aproximadamente 400,000
histerectomías son realizadas anualmente por esta
enfermedad.

La prevalencia del diagnóstico varía de
acuerdo al modo en el cual se realizó el
diagnóstico teniendo los siguientes datos.

• La prevalencia de mujeres con endometriosis como
  hallazgo durante la esterilización quirúrgica
  tiene un rango entre 2% al 18%.

• La prevalencia en mujeres con infertilidad reportan
  rangos de entre 5% al 50%.

• La prevalencia en mujeres que ingresan al hospital
  por causa de dolor pélvico es del 5% al
  21%.

• La prevalencia en adolescentes con dismenorrea
  severa es de aproximadamente 50%.

• La prevalencia en mujeres premenopáusicas es
  del 50%.

• No se han publicado información sobre
  prevalencia de endometriosis en necropsias realizadas en
  ningún rango de edad.

Se desconoce en general el costo anual en salud asociado
a la endometriosis, sin embargo se piensa que este es elevado ya
que el estándar de oro para el establecimiento del
diagnóstico es por laparoscopia (o laparotomía).
Esta enfermedad en general es mas común hacer el
diagnóstico en mujeres que se encuentran en edad
reproductiva y el periodo de tiempo aproximado para establecerlo
es en Estados Unidos en promedio 11.7 años contra 8
años en el Reino Unido. Sin embargo otros artículos
de revisión norteamericanos reportan la
confirmación del diagnóstico en promedio seis
años o más, debido a la variabilidad de los signos
y síntomas así como la confusión con otros
diagnósticos

• Características
  socio-demográficas

Varias publicaciones han analizado la relación
existente entre la endometriosis y diversas
características socio-demográficas como son la raza
, nivel socioeconómico y la edad. Esta última, es
el único factor que se relaciona de manera consistente con
esta enfermedad10 alcanzando el máximo riesgo relativo en
mujeres de 40-44 años. (RR=6,1). Estos datos han sido
corroborados por Berubé quien observó una elevada
prevalencia de endometriosis mínima o moderada en mujeres
mayores de 25 años. Según estos datos podemos
afirmar que nos encontramos ante una enfermedad más
frecuente en mujeres premenopaúsicas. No obstante, la edad
de diagnóstico de la enfermedad debe ser orientativa ya
que probablemente en la tercera y cuarta década de la vida
es cuando la mujer acude con más frecuencia al
ginecólogo. Inicialmente, se planteó el
carácter racial de esta enfermedad. Sin embargo, una vez
excluidas las posibles variables de confusión, tales como:
el acceso a los recursos sanitarios y el nivel sociocultural se
desestimó dicho factor como causa favorecedora de
desarrollar la enfermedad. A pesar de ello, se observa una mayor
incidencia de esta enfermedad entre mujeres asiáticas,
siendo dos veces superior con respecto a las caucásicas y
más frecuente en las mujeres de raza blanca que en las de
raza negra. (2)

• Salud reproductiva

La endometriosis parece estar relacionada con algunos
factores de salud reproductiva como son las
características del ciclo menstrual y aquellas vinculadas
con el embarazo. En general, el riesgo de desarrollar
endometriosis parece verse incrementado por factores tales como
un ciclo menstrual más corto, una duración
más larga del flujo menstrual o una paridad reducida.
Existen trabajos en la literatura que apoyan esta
afirmación basándose en que aquellas mujeres con
estas características tienen una menor cantidad de flujo
menstrual dificultando la siembra de células
endometriales. La endometriosis está inversamente
relacionada con el número de nacimientos, sugiriendo que
el embarazo tiene un papel protector de la enfermedad. El Grupo
Italiano para el Estudio de la Endometriosis plantea que los
niveles elevados de estrógenos y progesterona durante el
embarazo, protegen a las mujeres del crecimiento de los focos
endometriósicos. Apoya este hecho el que la prevalencia de
la endometriosis es relativamente más baja entre las
mujeres multíparas. El desarrollo de la endometriosis en
los primeros cinco años después de iniciada la
menarquia ha sido asociado con una alta tasa de anomalías
que obstruyen el tracto genital. Estas anomalías incluyen
la presencia de cuernos uterinos rudimentarios obstruidos,
estenosis del canal cervical, atresia cervical, agenesia vaginal
o himen imperforado. Esto explica que en mujeres que presentan
anomalías mullerianas, desarrollen más
frecuentemente endometriosis que aquellas que no lo tienen. (77%
vs 37%) 1

• Hábitos personales

Algunos autores han descrito que la prevalencia de
endometriosis es menor en pacientes que presentan hábitos
personales tales como el consumo de cigarrillos o el ejercicio,
debido a que éstos pueden estar relacionados con niveles
bajos de estrógenos. Sin embargo en un estudio realizado
por Vessey no se encontró asociación entre
endometriosis, clases sociales y consumo de cigarrillos.
Berubé confirmo la falta de asociación entre
hábitos dietéticos y la endometriosis y
además sugirió una asociación inversa entre
índice de Masa Corporal (IMC) y el riesgo de
endometriosis.

• Factores hereditarios

Al igual que la mayoría de las enfermedades, en
la literatura existen varios trabajos que intentan determinar la
existencia de una tendencia familiar en la endometriosis. En la
década de los 80, Simpson y colaboradores valoraron a un
grupo de 123 mujeres con endometriosis confirmada por
histopatología. Encontraron una afectación del 8,1%
en sus madres y un 5,9% de sus hermanas. Estudios posteriores han
confirmado estos hallazgos y autores como Coxhead y Thomas
encontraron un riesgo incrementado 6 veces en familiares de
primer grado de pacientes con endometriosis al compararlos con
casos control de mujeres no afectadas. La tendencia familiar
parece seguir un patrón hereditario materno, hecho
recientemente confirmado por Treloar. Kashima, sugiere la
existencia de un factor genético responsable de la
patogenia de la endometriosis. En dicho trabajo, encuentran un
riesgo relativo de desarrollar endometriosis entre familiares de
primer grado de 5.7 y asegura que dicho incremento se debe a la
acción combinada de un número de genes cada uno de
ellos responsable un leve incremento del riesgo. En resumen;
parece existir un componente hereditario en la endometriosis,
pero se desconoce cual es el mecanismo preciso. La presencia de
un riesgo aumentado de un 5 a un 8% en familiares, de primer
grado sugiere una herencia poligénica multifactorial
asumiendo que toda la endometriosis es un trastorno único.
(1)

• Uso de anticonceptivos

El uso cíclico de anticonceptivos orales
monofásicos puede prevenir o ayudar en el manejo de la
endometriosis. Esto está basado en que el flujo menstrual
es menos denso en pacientes consumidoras de anticonceptivos lo
que probablemente permite una disminución en la
menstruación retrógrada. Más recientemente,
se ha encontrado que los anticonceptivos orales trifásicos
suprimen la endometriosis pero la enfermedad reaparece
después de suspender esta medicación.
(1)

• Factores ambientales

Algunos autores describen una mayor incidencia de
endometriosis en mujeres expuestas intraútero al
dietiletilbestrol (DES) aunque otros estudios no encuentran dicha
asociación26. En estudios recientes, se ha confirmado que
la exposición al dietiletilbestrol se asocia a estenosis
cervical, anormalidades de la musculatura uterina y altera la
expresión de receptores de estrógenos.
También se ha demostrado que aquellas pacientes con
alteraciones vaginales relacionadas con la exploración a
DES presentan una mayor incidencia de enfermedades autoinmunes.
Por lo tanto, la relación entre el DES y la endometriosis
resulta de la combinación de la menstruación
retrógrada, la disfunción inmunológica y la
exposición a concentraciones elevadas de
estrógenos. El incremento de la incidencia de
endometriosis en países industrializados ha sido
relacionado con uno de los principales componentes de la
polución, la dioxina aunque estos resultados no han sido
confirmados por estudios posteriores. (1,2)

Etiopatogenia de
la endometriosis

Tanto los ginecólogos como los patólogos
han estado muy interesados en el fenómeno de la
implantación ectópica del endometrio desde su
descripción en 1920. En la actualidad existen cuatro
teorías para explicar la patogénesis de la
endometriosis: metaplasia celómica, restos de
células embrionarias, diseminación linfática
y vascular y trasplante de tejido endometrial.

• La teoría de Sampson es la
  más aceptada para explicar el proceso
  fisiopatológico de la endometriosis, propone que la
  enfermedad evoluciona en cinco etapas importantes:
  adhesión, invasión, reclutamiento,
  angiogénesis y proliferación. Una vez
  establecidas las células endometriósicas en los
  tejidos extrauterinos, requieren ciertas condiciones para su
  supervivencia y evolución, y de varios factores y
  procesos celulares para lograrlo. (1,2)

Supervivencia Y Evolución

La evolución de la endometriosis requiere de la
participación de varios sistemas y factores, la
angiogénesis, el reclutamiento y la proliferación
se conjugan en un flujo continuo de sucesos que facilitan la
supervivencia y evolución de las células
endometriósicas. Ésta es una enfermedad
crónica inflamatoria en la que hay secreción
elevada de citocinas proinflamatorias, neoangiogénesis,
reflujo endometrial y función autoinmunitaria deteriorada.
Muchas de las citocinas y los factores secretados por las
células que ocasionan la reacción inflamatoria
generan sus signos y síntomas típicos, como:
dismenorrea, dispareunia, dolor pélvico crónico,
formación de adherencias y cicatrices, que conducen al
estado de infertilidad. Estos factores contribuirían a un
ambiente no propicio para la foliculogénesis,
fertilización e implantación del embrión. Un
microambiente peritoneal anormal con aumento de citocinas (TNF-a
e IL-1, IL-6 y IL-8) condiciona la implantación y el
crecimiento de tejido endometrial "regurgitado" (figura
1).

Macrófagos

El aumento de las citocinas se relaciona con la
cantidad, concentración y activación de los
macrófagos peritoneales, que podría deberse a un
proceso inflamatorio secundario a tejido endometrial y otros
restos tisulares en el peritoneo; sin embargo, este estado en el
que se eleva la actividad de los macrófagos predispone a
la enfermedad, lo que se demuestra por la sobreproducción
de IL-6 y 8 en los monocitos de pacientes que la padecen. Los
macrófagos facilitan la evolución de la
endometriosis por aumento en la liberación de factores y
citocinas promotoras del crecimiento en combinación con
una acción de limpieza afectada. Los macrófagos
peritoneales expresan receptores limpiadores clase A que utilizan
calcio para mediar su adhesión independiente, al examinar
en estudios invitro los macrófagos de pacientes
con endometriosis, se encontró que expresan bajas
concentraciones de estos receptores in situ pero su
adherencia se incrementa in vitro luego de una
regulación postranscripcional, lo que explicaría la
ausencia de interacción con la matriz extracelular.
Según su actividad existen dos subclases de
macrófagos: los activados M1, potentes células
efectoras que matan microorganismos y células tumorales al
producir grandes cantidades de citocinas, y los M2, que controlan
la reacción inflamatoria, promueven angiogénesis y
modulan la inmunidad de las células T ayudadoras-1. Un
desequilibrio entre estas dos subclases facilitaría la
evolución de la endometriosis peritoneal. Los factores y
citocinas secretadas por los macrófagos promueven el
crecimiento y la supervivencia de los focos
endometriósicos; además, el líquido
peritoneal de mujeres con endometriosis estimula la
proliferación de células cultivadas del estroma
endometrial; con base en estudios recientes de los receptores
estrogénicos en los macrófagos que responden a
estos esteroides, se estima que podrían modular la
función inmunitaria de estas células, incluso se ha
determinado la existencia de receptores de progesterona y su
relación con el factor de crecimiento de hepatocitos
(HGF), que se elevan con estrógenos y disminuyen con
progesterona, por lo que este factor de crecimiento se reduce
cuando se trata con tamoxifeno. El HGF y los estrógenos
parecen favorecer el crecimiento de las células
endometriósicas. (1,2)

Figura 1. Esquema básico
de los factores que participan en las cinco fases de la
patogénesis de la endometriosis. Las células
endometriósicas, mediante la menstruación
retrógrada, llegan al peritoneo, en donde una serie de
factores les facilita la supervivencia y, con ayuda de las
moléculas de adhesión, estímulo hormonal y
la acción de las metaloproteinasas (MMP), logran adherirse
e iniciar su proceso de invasión. Los macrófagos
secretan una gama de citocinas que promueven estos procesos. Las
células asesinas naturales tienen deficiencias
cualitativas.

Células asesinas naturales

Cuando se empezaron a estudiar estos componentes de la
reacción inmunitaria había varias observaciones
inconsistentes respecto a las cantidades de células
asesinas naturales (NK) dentro del líquido peritoneal de
pacientes con endometriosis, pero la disminución de su
actividad citotóxica siempre fue consistente, hallazgo
aún más pronunciado si además los pacientes
se encontraban en estadios graves de la enfermedad, por lo que
este problema es de tipo cualitativo.1 Lo que sugiere una
función citolítica y de limpieza de las
células NK, que cuando se afecta junto con la de los
macrófagos, permite la implantación y
evolución de focos endometriósicos. La
disminución de la actividad de estas células puede
relacionarse con la reacción inflamatoria del tejido
endometriósico, y varios factores provenientes de los
macrófagos generarían una modulación
secundaria de las células NK, pues se ha visto que el
líquido peritoneal de mujeres con endometriosis puede
suprimir la citotoxicidad de las células NK en pacientes
sanos. (1)

Linfocitos

En sus estudios con monos Rhesus afectados por
endometriosis, Dmowski y su grupo8 demostraron deficiencia
inmunitaria mediada por linfocitos T y, en mujeres con la
enfermedad, que la actividad citotóxica de los linfocitos
en sangre periférica contra las células
endometriales está deteriorada. Estos defectos en la
actividad citotóxica contra las células
endometriales dentro de la cavidad peritoneal serían un
factor importante en la evolución de la endometriosis, la
CD54, una molécula de adhesión celular de los
mecanismos citotóxicos, que está significativamente
reducida en las células endometriales de mujeres con
endometriosis, ocasionaría un déficit en la
adhesión de los efectores inmunológicos a las
células endometriales. En caso de endometriosis, las
concentraciones de linfocitos T en el líquido peritoneal
están aumentadas y no existe cambio significativo en las
relaciones de linfocitos cooperadores y supresores al comparar
los resultados de las pacientes afectadas con los del grupo
control.

Citocinas

Debido a la gran complejidad en la evolución de
un proceso inflamatorio, las funciones de varias de las citocinas
que participan en la endometriosis se han descrito en
relación con los diversos factores y células que
estimulan. Las citocinas son proteínas solubles de bajo
peso molecular implicadas en la regulación de las
actividades celulares, fungen como mensajeros paracrinos y
autocrinos dentro del sistema inmunitario y modulan su
interacción con otros sistemas. Las acciones de las
citocinas dependen de su interacción con sus receptores
específicos y al parecer promueven la implantación
y el crecimiento del endometrio ectópico al inducir su
proliferación y angiogénesis. Entre las citocinas
relacionadas con la evolución de la endometriosis
están: IL-1, IL-6, IL-8 e IL-18, TNF-a, VGEF (factor de
crecimiento vascular endotelial) y RANTES (factor expresado y
liberado en células T normales y regulado al activarse).
Varias citocinas y factores de crecimiento están elevados
en el medio peritoneal de pacientes con endometriosis y parecen
tener una función importante en su evolución.
(1)

Prostaglandinas

Las prostaglandinas son lípidos bioactivos
derivados del ácido araquidónico, su
relación con la dismenorrea es obvia, pues se han
demostrado concentraciones elevadas de PGE2 y PGF2a en el flujo
menstrual de pacientes dismenorreicas; en la endometriosis los
macrófagos y la liberación de las prostaglandinas
están aumentados, y hay un grado mayor de inmunomarcaje
para COX-2 (ciclooxigenasa-2, la enzima responsable de la
producción de prostaglandinas) en el epitelio endometrial
de pacientes con la enfermedad. Además, como la PGE2 es un
potente inductor de la aromatasa en células del estroma
endometrial, contribuye a la evolución de endometriosis.
Las prostaglandinas también promueven la
transcripción de factores angiogénicos como el VEGF
y otras angioproteínas, y el VEGF promueve la
expresión de metaloproteinasas (MMP) en el endometrio.
(1)

• Angiogénesis

La endometriosis se produce por un proceso de
implantación y crecimiento de las células
endometriales sobre la superficie peritoneal y ovárica. Al
igual que los procesos tumorales los implantes de células
endometriales no son capaces de proliferar a menos que exista un
proceso de neoangiogénesis. Se ha propuesto que la
angiogénesis endometrial excesiva pudiera ser un
importante mecanismo en la patogénesis de la
endometriosis. El proceso neo-angiogénico es esencial para
la reproducción normal, incluyendo maduración
folicular, selección y funcionamiento normal del cuerpo
lúteo, y crecimiento y remodelamiento endometrial (1,2).
En el estudio realizado por Healy3 y colaboradores, el proceso de
neoangiogénesis ha sido descrito como fundamental en el
desarrollo de la endometriosis. En esta investigación se
destaca el hecho de que en aquellas pacientes con endometriosis a
las que se les realizó una cirugía
laparoscópica alrededor de los implantes endometriales se
objetivó la presencia de vasos sanguíneos. El
proceso de angiogénesis implica la interacción de
un elevado número de factores de crecimiento entre los que
se encuentra el factor de crecimiento vascular (VEGF), el cual es
reconocido como el principal factor angiogénico. (2,
4,5)

• Factor de crecimiento endotelial vascular
  (VEGF)

En 1983, Senger y colaboradores [108] describieron la
purificación parcial de una proteína capaz de
inducir proliferación vascular. Esta proteína fue
llamada factor de permeabilidad vascular (VPF) y se pensó
que era un regulador específico de la permeabilidad de
vasos sanguíneos en tumorales más que un factor de
crecimiento. En 1989 Ferrara y Henzel5 describieron la
purificación, homogeneización y
secuenciación de un aminoácido terminal de un
mitógeno específico para células
endoteliales, que denominaron respectivamente, factor de
crecimiento endotelial vascular (VEGF) y vasculotropina. El
clonaje y la expresión del VEGF y el VPF revelaron que
estas dos moléculas eran en realidad la misma6. Esta
glicoproteína, es capaz de unirse a uno de los
múltiples receptores de tirosina kinasa lo que provoca su
autofosforilación, consiguiendo la activación de
proteínas kinasas con acción mitogénica7. A
lo largo de los últimos años han sido identificados
otros miembros de la familia del VEGF, que incluye el factor de
crecimiento placentario( PIGF), el VEGF-B, el VEGF-C, el VEGF-E y
el EG-VEGF8. La nomenclatura de estos miembros más
recientes ha hecho que el primer factor descubierto se denomine
VEGF-A, aunque la mayoría de investigaciones le denominan
simplemente VEGF. (2,4)

• Estructura y síntesis del
  VEGF

La localización cromosómica del gen VEGF
humano es 6p21.3. Este gen está compuesto por ocho exones
y siete intrones, con una región codificante de una
longitud aproximada de 14kb. A partir de este gen se generan 5
isoformas por splicing alternativo, que tienen un tamaño
de 121, 145,165,189, y 206 aminoácidos (Figura 1)
(4)

Las propiedades bioquímicas de las diferentes
isoformas dependen en gran parte de su capacidad o no de
unión a la heparina, y esto esta determinado por la
presencia de exones 6 y 7. A la isoforma VEGF 121 le faltan estos
dos exones, por lo que no puede unirse a la matriz extracelular y
es una proteína totalmente difundible. La isoforma VEGF
145 carece de un fragmento del exón 6 y de la totalidad
del exón 7, y a la isoforma VEGF 165 le falta el
exón 6, por lo que una vez secretadas una parte queda
retenida en la matriz extracelular y otra difundible libremente.
VEGF 189 sólo carece de una parte del exón 6 y VEGF
206 contiene todos los exones, por lo que estas isoformas quedan
totalmente secuestradas en la matriz extracelular. No obstante,
tras la acción de diferentes enzimas como la heparinasa,
la uroquinasa o la plasmina se puede liberar un fragmento de 110
aminoácidos con actividad biológica. Esto sugiere
que las diferentes isoformas del VEGF podrían estar
biodisponibles mediante difusión libre o tras la
acción de proteasa sobre las isoformas más grandes.
El VEGF nativo (VEGF 165) es una glicoproteína (Asn 75) de
45 kDa, básica, homodimérica con varios puentes
disulfuro intra e intercatenarios. Los monómeros se
asocian de forman antiparlela, y su reducción implica la
pérdida total de su actividad biológica. La
isoforma VEGF 121 es un péptido con propiedades de
ácido débil, mientras que las isoformas VEGF 189 y
VEGF 206 son la más básica La mayoría de
tipos celulares que expresan VEGF, tanto en situaciones
fisiológicas como patológicas, expresan las
isoformas VEGF 121 y VEGF 165. VEGF 145 parece ser expresada
únicamente en células derivadas de órganos
reproductores. (4)

• Expresión del VEGF

Durante la embriogénesis la expresión del
VEGF es más amplia, detectándose en pulmón,
glándula adrenal, testículo, riñón y
cerebro17. En el adulto, en condiciones normales, la
expresión de VEGF es baja o inexistente en la
mayoría de tejidos, y está limitada a
órganos que presentan capilares con endotelio fenestrado
como son el plexo coroidal y los glomerulos renales y en
situaciones de angiogénesis fisiológica como la que
tiene lugar en el tracto reproductor femenino19. Sin embargo,
como se explica a continuación, la expresión de
VEGF puede ser activada por diferentes factores. (4)

• Regulación de la expresión del
  VEGF

Hipoxia

La hipoxia es el principal regulador de la
expresión de VEGF tanto in vitro como in vivo (1, 2,4)).
El significado fisiológico de la inducción de la
expresión de VEGF en respuesta a hipoxia sería el
mejorar el aporte de oxigeno a zonas en las que la
perfusión tisular ha sido interrumpida por algún
motivo.

Hormonas y citoquinas

Existen numerosos trabajos que describen la
inducción de VEGF, tanto a nivel mRNA como de
proteína, por efecto de diferentes factores de
crecimiento, citoquinas, hormonas y otros agentes en diferentes
tipos celulares. En la siguiente tabla aparece un listado de los
factores más representativos.

• Receptores de VEGF

Hasta el momento actual se han identificado 4 receptores
diferentes a los que se pueden unir los miembros de la familia
VEGF. Tres de ellos, VEGFR1, VEGFR2, VEGFR3 son receptores
tirosina quinasa. El cuarto, neurolipina-1, es una
proteína transmembrana sin actividad tirosina quinasa. La
mayoría de las acciones biológicas del VEGF tienen
lugar tras la unión a VEGFR2. (4)

Los receptores de VEGF 1 y 2 son expresados
predominantemente en las células endoteliales.

• Funciones del VEGF

El VEGF es una citoquina multifuncional que ejerce la
mayoría de sus funciones en el endotelio vascular .Entre
estas funciones se encuentra ser el principal inductor de
angiogénesis, promover permeabilidad vascular y actuar
como vasodilatador. (4)

Efectos biológicos del VEGF en células
endoteliales

Las células endoteliales constituyen la diana
preferencial del VEGF para la mayoría de sus efectos
biológicos (4). En estas células, el VEGF
actúa como factor de supervivencia y como inhibidor de la
apoptosis, es un potente mitógeno, induce migración
y cambia la expresión génica dando lugar al aumento
de expresión de diferentes proteínas como las
metaloproteasa, proteínas implicadas en la actividad
fibrinolítica, o la sintasa endotelial del óxido
nítrico. Los cambios que causa el VEGF en las
células endoteliales están implicados en la
acción del VEGF como promotor de angiogénesis, de
permeabilidad vascular o como agente vasodilatador. El factor de
crecimiento endotelial vascular (VEGF) es un mitógeno para
células endoteliales vasculares derivado de arterias,
venas y linfáticos, pero carece de actividad
mitogénica significativa para otros tipos de
células15. El VEGF también induce una fuerte
respuesta angiogénica en una variedad de modelos in vivo22
por lo que actualmente se asume que el factor de crecimiento
vascular es uno de los principales factores relacionados con la
angiogénesis. (4)

• VEGF y endometriosis

• Endometrio eutópico

Durante el ciclo menstrual de una mujer y gracias a un
proceso fisiológico se produce un fenómeno de
regeneración vascular que implica fundamentalmente a las
arterias espirales y al plexo capilar subepitelial. El control de
este fenómeno de regeneración se basa en la
acción de las hormonas esteroideas ováricas y
factores de crecimiento entre los que destaca el VEGF cuya
presencia ha sido demostrada en el endometrio humano. Los niveles
de mRNA del VEGF sufren variaciones a lo largo del ciclo
menstrual aumentando su expresión en la fase secretora y
en la fase menstrual. Shifren y colaboradores (2,4) han
demostrado que los cambios en el nivel de VEGF a lo largo del
ciclo están en relación con los niveles de
esteroides ováricos. Este dato asociado a las variaciones
cíclicas del VEGF indica que este factor de crecimiento es
un factor estrógeno dependiente con efecto
angiogénico en el endometrio. Mediante técnicas
inmunohistoquímicas se ha localizado la presencia de VEGF
en tanto en el epitelio como el estroma en la fase proliferativa
manteniéndose solo en epitelio en la fase secretora. Estos
datos sugieren la expresión de VEGF durante la
menstruación retrógrada y nos hacen sospechar que
el tejido que alcanza la cavidad pélvica puede proliferar
bajo la influencia del fenómeno de angiogénesis.
Donnez y colaboradores25 demostraron que los niveles de VEGF eran
significativamente más elevados en el epitelio glandular
eutópico de las pacientes con endometriosis. Autores como
Brooks o Sepp26 han demostrado el papel fundamental de la
integrina avb3 en la supervivencia y maduración de los
nuevos vasos sanguíneos formados. Todos estos datos
sugieren que el endometrio de las mujeres con endometriosis tiene
capacidad de proliferación para sobrevivir en
localizaciones ectópicas. Esto nos lleva a pensar que
incluso antes de entrar en la cavidad peritoneal, las diferencias
en el endometrio asociado al fenómeno de
angiogénesis y a la sobreexpresión de VEGF
confieren una mayor capacidad de implantación al
endometrio exfoliado. El ARNm del VEGF y la subsecuente
proteína expresada han sido detectadas en lesiones
endometriósicas; los niveles de dicha proteína son
mayores en las lesiones rojas (activas) que en las lesiones
oscuras, lo que sugiere una mayor vascularización en las
lesiones rojas [124] respecto a las lesiones oscuras llenas de
pigmentos sanguíneos. El VEGF ARNm y la proteína
expresada han sido detectadas también en endometrio normal
y es conocido que juegan un papel importante en la
formación de vasos sanguíneos en el ciclo
menstrual. (1, 2,4)

• Endometrio ectópico

En la actualidad se ha demostrado que el VEGF se expresa
no solo en el tejido peritoneal sino también en las
estructuras glandulares, las células estromales y
macrófagos activos. También se ha comprobado que
las concentraciones de VEGF varían en función del
tipo de lesiones endometriósicas analizadas; se ha
objetivado una mayor concentración en las lesiones
más vascularizadas que en las lesiones necróticas.
La expresión de este factor de crecimiento indica la
importancia de la angiogénesis en el mantenimiento de las
lesiones. El aumento de está vascularización se
localiza con mayor frecuencia alrededor de los implantes
endometriosicos. (4)

• Líquido peritoneal

El líquido peritoneal desempeña un papel
fundamental en el desarrollo, mantenimiento y propagación
de la enfermedad endometriósica. McLaren27 y colaboradores
han demostrado la presencia de VEGF en líquido peritoneal
de mujeres con endometriosis, observándose los niveles
más altos del mismo en fase proliferativa del ciclo
menstrual donde el peritoneo se encuentra expuesto al
fenómeno de la menstruación retrógrada.
Shifren28 en un estudio reciente ha demostrado una
correlación positiva entre los niveles de VEGF en
líquido peritoneal y la severidad de la endometriosis.
Investigaciones como las de Oosterlynch, y McLaren han demostrado
que en el líquido peritoneal de las pacientes con
endometriosis se observa un mayor número de factores
neoangiogénicos que en los grupos control. Estos niveles
elevados de VEGF en líquido peritoneal podrían
indicar una alteración de dichos niveles en suero de esas
pacientes. Matalliotakis confirma una ligera elevación de
los niveles de VEGF en suero de pacientes con endometriosis
respecto a grupos control, mientras que Pellicer ó
Gagné no observan tales diferencias Varios autores han
demostrado elevadas concentraciones de VEGF en el líquido
peritoneal de mujeres con endometriosis moderada a severa al
compararlas con mujeres sanas27. Sin embargo, la presencia de
VEGF en tejido endometriósico está menos detallada
en la literatura y hay una discrepancia entre las conclusiones de
estos estudios. De hecho, aunque McLaren encontró que la
expresión de VEGF estaba limitada al tejido
endometriósico y solo era visto en macrófagos de
tejido individual distribuidos a través del estroma,
Shifren y colaboradores constataron que la expresión del
VEGF fue similar en tejido endometrial y en tejido
endometriósico. Por el contrario Donnez ha demostrado la
presencia de niveles elevados de VEGF en tejido endometriosico
sugiriendo el papel crucial de dicho factor en el proceso
angiogénico de la endometriosis. (2,4)

Hace unos años, iniciamos en el departamento de
Ginecología una investigación encaminada a analizar
los factores angiogénicos en la endometriosis.
Basándonos en la literatura previamente comentada,
estudiamos el papel del VEGF sérico en pacientes con
endometriosis ovárica dividas en dos grupos en
función de si presentaban o no síntomas de dolor
pélvico crónico y/o dismenorrea. Inicialmente, se
plantearon los siguientes interrogantes: ¿por qué
el VEGF y no otros factores de crecimiento? ¿En qué
líquido biológico determinamos la
concentración de VEGF? En la actualidad esta ampliamente
demostrado que la presencia del factor de crecimiento vascular es
fundamental en el proceso de neoangiogénesis tanto
fisiológica como patológica, por lo que su
determinación en pacientes con endometriosis puede
permitirnos de una manera mínimamente invasiva saber la
evolución de la actividad de la enfermedad.
Metodológicamente, previo al estudio de las
determinaciones séricas de VEGF identificamos varios
factores de confusión que influyen en los niveles
séricos de VEGF y que de una manera no intencionada pueden
llevarnos a conclusiones erróneas. Las determinaciones se
realizaron en fase folicular donde los niveles de VEGF son
más elevados evitando la aparición de sesgos por el
momento del ciclo. De acuerdo con los datos de Gagne, (2)
analizamos posibles factores de confusión. Debemos
reseñar que solo estudiamos aquellos factores controlables
pero no pudimos analizar aquellos no modificables dentro de los
que destaca el grado de hipoxia. En pacientes con endometriosis,
está demostrado la expresión de VEGF tanto en el
endometrio como en los implantes endometriósicos y la
presencia del mismo en líquido peritoneal sugiriendo que
este factor sea marcador de la enfermedad. (4)

Por otro lado, la endometriosis se encuentra asociada a
fenómenos inmunitarios encontrándose niveles
elevados de ciertas citoquinas en líquido peritoneal
correlacionándose estos con niveles altos en suero de esas
pacientes. Por lo tanto, y basándonos en esta
hipótesis podemos suponer que los niveles elevados de VEGF
en liquido peritoneal de pacientes con endometriosis tienen su
reflejo en los niveles detectados en suero. Este tema es
controvertido ya que autores como Pellicer y Gagne no encuentran
diferencias significativas en los niveles de VEGF en pacientes
con y sin endometriosis en contraposición a lo descrito
por Matalliotakis. Las series de este último y de Pellicer
son excesivamente cortas, sin eliminar varios factores de
confusión. Sin embargo, en el trabajo de Gagné,
previamente a la determinación de VEGF se ajustaron varios
factores de confusión como el índice de masa
corporal tanto en los casos como en los controles. (4)

Los valores de VEGF en suero de las pacientes pueden
variar en función del tiempo transcurrido ente la
extracción de la muestra y el procesamiento de la misma.
Hormbrey30 en su investigación demuestra que los niveles
séricos de VEGF pueden variar si las muestras son
procesadas entre 2 y 6 horas después de la
extracción29. La diferencia entre nuestro trabajo y los
anteriormente comentados radica en que nosotros partimos de dos
grupos con endometriosis diferenciados por la presencia de la
sintomatología mientras que los trabajos anteriores
utilizan un grupo control. Gagné31 afirma que la presencia
de dolor pélvico es un factor de confusión cuando
se trata de determinar los niveles séricos de VEGF pero en
nuestro caso es la característica diferencial de las
pacientes. (4)

Por otro lado, con respecto al líquido
biológico donde determinar el VEGF, existen
múltiples trabajos que lo analizan en líquido
peritoneal, líquido intraquístico, orina o suero.
Nuestro grupo ha optado por la determinación sérica
en un intento de realizar un procedimiento mínimamente
invasivo, de fácil realización y con leve molestia
al paciente.

Cabe pensar que la determinación en orina del
VEGF es todavía menos incruenta y agresiva para la
paciente y que podía ser una buena elección. En el
estudio realizado por Potlog-Nahari31, se demuestra que la
determinación de VEGF en orina no era un marcador que
reflejará la actividad de la endometriosis por lo que
optamos por la determinación serológica

Hemos querido demostrar si los niveles de dicho factor
de crecimiento aumentan exponencialmente en relación con
los niveles de sintomatología.

Los estudios demuestran que no existen diferencias
significativas en los niveles de VEGF en los dos grupos
estudiados e incluso podemos reseñar que los niveles de
VEGF sérico son mayores en el grupo de pacientes
asintomáticos Según esta afirmación y al
igual que ocurre con el marcador tumoral CA-125, la
determinación del VEGF sérico no puede ser
utilizado como invasivo que determine la actividad de la
endometriosis.

Como posible explicación de la ausencia de
correlación entre los niveles séricos de VEGF con
la sintomatología postulamos la presencia de factores no
controlables que modulen la expresión del VEGF. Desde
nuestro punto de vista, y de acuerdo con lo propuesto por
Ferrara, las situaciones de hipoxia influirían de un modo
determinante en los niveles de VEGF modificándose las
concentraciones del mismo en respuesta a aquellas situaciones en
las que la perfusión tisular ha sido interrumpida por
algún motivo. En resumen, podemos afirmar que el VEGF
interviene en la angiogénesis de la endometriosis de una
manera directa, pero que existen otros mecanismos conocidos y
desconocidos que probablemente influyan de una manera
determinante en dicho proceso. (2,4)

• FACTORES ENDOCRINOS

La endometriosis es una alteración dependiente de
estrógenos y, por tanto, el estudio de esta
relación se ha enfocado en la producción alterna de
éstos, que participan por varias vías. Los
estrógenos se implican en la reacción inmunitaria y
los macrófagos expresan receptores de estrógenos,
la estirpe celular que predomina en el líquido peritoneal
de pacientes con endometriosis, y este estímulo
estrogénico influiría en los efectos vasculares y
las alteraciones glandulares, así como en los cambios de
la reacción inmunitaria (figura 2).

Figura 2. Producción
periférica de estrógenos que permiten la
supervivencia y evolución de las células
endometriósicas. Participan el tejido adiposo y la piel.
Hay retroalimentación positiva del estradiol sobre la
enzima prostaglandina sintetasa, que promueve una mayor
concentración de prostaglandinas que, a su vez, estimulan
la acción de la enzima aromatasa, con lo que aumenta la
aromatización de la androstenediona en estrona

La conversión de androstenediona y testosterona a
estrona y estradiol es catalizada por la enzima aromatasa P450,
que se expresa en varios tejidos y células, proceso en el
que la 17 ß hidroxiesteroide deshidrogenasa tipo 1
(17ßHSD-1) es fundamental, porque convierte la estrona en
estradiol, particularmente en la célula de la granulosa.
Algunos estudios establecen que hay mRNA de aromatasa en los
implantes endometriósicos y endometriomas, también
se reporta que los receptores estrogénicos, a
través de la ciclooxigenasa tipo 2, estimulan la PGE2 en
células de cultivos endometriales, lo que origina una
vía de retroalimentación para la producción
local de estrógenos. (1, 2,3)

En el tejido endometrial eutópico de pacientes
con endometriosis moderada a grave se han detectado altas
concentraciones de mRNA de aromatasa, en comparación con
los tejidos de mujeres sanas, lo que sugiere un defecto
genético en las pacientes afectadas, en quienes se genera
un proceso inflamatorio que eleva exponencialmente las
concentraciones de aromatasa en el peritoneo, por el tejido
endometriósico, (2) lo que contribuye a la
formación de implantes endometriósicos y afecta al
sistema inmunitario. En los estudios de las vías de
estimulación del promotor de la aromatasa II se
encontraron dos factores que compiten por dicha
estimulación: el SF-1 (factor esteroidogénico 1) se
une mejor al promotor e impide la acción inhibdora del
COUP-TF (factor promotor de la transcripción ascendente de
ovalbúmina de pollo), lo que sugiere producción
aberrante del factor SF-1 en los casos de endometriosis.
(2)

El sustrato principal de la aromatasa es la
androstenediona y, por ende, el producto principal es la estrona
(con un bajo efecto estrogénico) lo que demuestra la
necesidad y existencia de 17ßHSD tipo 1 en el tejido
endometriósico. (1,2)

En contraste, la 17ßHSD tipo 2 convierte el
estradiol a estrona, lo que generaría un efecto protector
de la acción del estradiol; la progesterona estimula esta
enzima y ejerce uno de sus efectos antiestrogénicos. En
los casos de endometriosis hay deficiencia de esta enzima y,
además de la expresión aberrante de la aromatasa y
la existencia de 17ßHSD tipo 1, se promueve el efecto
estrogénico. (1,2)

El estroma interactúa con la célula
glandular (la aromatasa sólo se expresa en el estroma y la
17ßHSD tipo 2 en las células glandulares) y existe
dependencia de ambas células, lo que sugeriría un
mecanismo de protección para la secreción y
activación de las enzimas, sobre todo en casos de ectopia.
En el caso de la endometriosis hay secreción aberrante de
aromatasa y 17ßHSD tipo 1, lo que conduce al predominio del
estradiol. La 17ßHSD tipo 2 tiene una expresión
deficiente cuando se comparan los casos de endometriosis con los
sanos, lo que abate el efecto protector mencionado.
(1,2)

El efecto antagonista de la progesterona respecto delos
estrógenos condujo a su prescripción, durante
más de 40 años, en el tratamiento de la
endometriosis, por su efecto supresor del eje
hipotálamo-hipófisis-ovario que reduce las
concentraciones séricas de estrógenos.
También tiene efecto directo sobre el endometrio, en el
que genera decidualización y atrofia del endometrio
eutópico y de las lesiones endometriósicas,
además de inhibición de la angiogénesis y
decremento de los marcadores de inflamación peritoneal.
(1,2)

La mayor parte de las investigaciones actuales se ha
enfocado en el efecto de los receptores de la progesterona en el
endometrio. El receptor de la progesterona B (PR-B) prevalece en
las células epiteliales endometriales y el de las A en el
estroma, la progesterona también revierte el crecimiento
estimulado por los estrógenos, específicamente en
las células del estroma, y disminuye la cantidad de
receptores de estrógeno. Los receptores de la progesterona
también estimulan a la enzima 17ßHSD tipo 2, que,
como se mencionó, parece influir significativamente en la
conversión de estrona a estradiol que prevalece en el
estroma. Se desarrolló un modelo de resistencia a la
progesterona en la endometriosis que sugiere podría
deberse a disminución importante en la cantidad de
receptores de progesterona (PR-A y B).23 Los efectos hormonales
de la progesterona sobre el tejido endometriósico, aunque
controversiales, se han utilizado en el estudio experimental de
un agonista no esteroideo del receptor de la progesterona, y los
resultados demostraron reducción de la expresión de
metaloproteinasas in vitro y reducción
significativa de las lesiones implantadas en ratones con la
administración de Tanaproget (agonista no esteroideo del
receptor de la progesterona). (1, 2,3)

Estudios recientes que administran análogos de la
GnRH en el tratamiento que suprime el eje
hipotálamo-hipófisisovario, informan que el
receptor de GnRH tipo I tiene efectos antiproliferativos en las
células endometriósicas, y que los del receptor de
GnRH tipo II, con estructura similar a la rodopsina, unido a la
proteína G, son mayores en el endometrio humano. Otros
estudios encontraron que su expresión es menor en
pacientes con endometriosis, este receptor tiene efectos
antiproliferativos y antiinflamatorios que se deterioran con la
evolución de la endometriosis. (2)

• FACTORES GENÉTICOS

Existe prueba clínica de que la endometriosis
podría ser hereditaria; sin embargo, sus mecanismos no
están claros. Estudios como el de Simpson y su equipo, que
evaluaron a 123 mujeres con endometriosis, encontraron que 8.1%
de las madres y 5.9% de las hijas estaban afectadas, mientras
sólo 1% de los controles (familiares de sus parejas) la
padecían.

En Brasil se ha reportado hasta 8.6% de incidencia en
familiares directos de pacientes con endometriosis. Estas cifras
(5 a 8%) sugerirían herencia poligénica
multifactorial.1

La tecnología actual permitió esclarecer
la relación entre una serie de factores secretados y
ciertas deficiencias, como el caso de la aromatasa, cuya
secuencia y expresión alterada continúa en estudio.
Arvanitis y colaboradores sostienen que los polimorfismos CYP1A1,
CYP19 y GSTM1 aumentan el riesgo de endometriosis,27 incluso se
utiliza la expresión de oncogenes p16, retinoblastoma
(pRb) y ciclina D1, como marcadores, para distinguir las lesiones
endometriósicas de las de adenomiosis.28 Los polimorfismos
y las mutaciones puntuales se han ido asociando a defectos
enzimáticos que contribuirían a la evolución
de la endometriosis, como el isómero del óxido
nitroso sintetasa, en el que se observa una mutación de
ácido glutámico por ácido aspártico
en la posición 298, que aumentaría el riesgo de
endometriosis en pacientes con este alelo. (2)

• Ambiente peritoneal

El peritoneo es una suave membrana serosa que recubre el
interior de la pared abdominal. La cavidad peritoneal esta
habitualmente vacía, con la excepción de una
pequeña capa de líquido que mantiene la humedad en
la superficie. En las mujeres esta cavidad esta indirectamente en
contacto con el exterior a través de las trompas de
Fallopio. El volumen de líquido peritoneal está en
relación con el ciclo menstrual, aumentando desde 0.8ml en
la fase proliferativa temprana, hasta un valor medio de 18.7ml
tras la ovulación para descender de nuevo a un valor medio
de 5.4ml en la fase secretora tardía. La influencia de la
endometriosis en el volumen de líquido peritoneal no del
todo clara, y existen trabajos que se contradicen.

Cada vez esta más claro que el endometrio
eutópico de las mujeres con endometriosis es, en muchos
aspectos, diferente del endometrio de las mujeres sin la
enfermedad. Estas diferencias potencialmente inducirán un
mejor ambiente local para que los implantes
endometriósicos pudieran adherirse, invadir y sobrevivir.
Existen cada vez más datos acerca de la
predisposición genética de la endometriosis. En el
siguiente cuadro se mencionan los genes y productos aberrantes
expresados en endometrio de mujeres con endometriosis.

• ANTIOXIDANTES

Entre las causas revisadas se destacó la
participación de los factores inmunológicos y la
secreción de una serie de citocinas proinflamatorias.

El mecanismo que activa las células
fagocíticas requiere de la explosión respiratoria
que origina gran cantidad de radicales libres (superóxido,
peróxido de hidrógeno, radical hidroxilo y
óxido nítrico), que serán eliminados como
agentes extraños o agresores que activaron la serie de
mecanismos. Los radicales libres, por sus características
químicas, pueden afectar los tejidos sanos y se requiere
de enzimas para regular su concentración (catalasa o
peroxidasa), y de otros elementos que neutralizan su efecto. El
estrés oxidativo puede afectar seriamente la
ovulación, fertilización e
implantación;(2,3,4) sus inductores (eritrocitos,
células apoptóticas endometriales y otros factores)
ocasionan reclutamiento de fagocitos mononucleares y los
macrófagos inducen estrés oxidativo al generar un
proceso inflamatorio pélvico, reclutamiento de citocinas y
de otros factores. Los resultados del estudio de radicales,
per se, en el tejido endometrial son inconsistentes, por
lo que se recurre a la determinación de enzimas, como la
xantina oxidasa, que tienen concentraciones mayores en pacientes
con endometriosis. (1,2)

En el endometrio de pacientes con endometriosis se han
detectado mayores cantidades del mRNA del óxido
nítrico sintetasa y el óxido nítrico, la
alta concentración de ambos afecta la fecundidad de estas
pacientes por interferencias con la implantación y
alteraciones en el peristaltismo uterino, que afectan el
transporte de los espermatozoides. (2)

En contraste, Szczepanska y colaboradores reportaron un
decremento importante de las enzimas superóxido dismutasa
y glutatión peroxidasa en el líquido peritoneal de
pacientes con endometriosis, lo que sugiere generación de
radicales; el aumento de la generación de óxido
nítrico en el microambiente del líquido peritoneal
se relaciona con la endometriosis, aunque sus concentraciones no
coincidan con la gravedad del padecimiento. Un estudio mexicano
que encontró relación entre el consumo deficiente
de antioxidantes y el progreso de la endometriosis apoya la
importancia del estrés oxidativo. (2)

• OTRAS TEORÍAS

• De la metaplasia celómica

Esta teoría no ha destacado tanto como la de
Sampson pero aún es vigente. Meyer la introdujo a
principios del siglo XX y plantea que la endometriosis evoluciona
de la metaplasia de células que revisten el endometrio
pélvico, producto de estímulos hormonales,
infecciosos u otros factores a los que están expuestas las
células del peritoneo abdominal.23

La embriología demostró cómo el
peritoneo pélvico y el epitelio germinal del ovario
derivan del epitelio de la pared celómica, pero los
hallazgos clínicos se funda en los reportes de hombres con
endometriosis, mujeres pre-púberes, adolescentes y
amenorréicas, así como en reportes de endometriosis
en sitios inusuales. Sin embargo, existe un punto importante que
esta teoría no ha podido probar: debido a todos estos
estímulos que generan la metaplasia, como sucede en otras
enfermedades, su frecuencia aumentaría con la edad de las
pacientes. (2, 3,4)

• De la inducción

Esta teoría propone que algún factor
bioquímico o inmunológico puede inducir que las
células indiferenciadas adquieran características
propias del tejido endometrial.

Levander y Normann implantaron secciones de pared
uterina de conejas embarazadas al tejido subcutáneo de
conejas de sólo dos meses de edad, y observaron la
formación de endometrio y quistes en el tejido
circunvecino. Posteriormente se realizaron experimentos similares
que demostraron la diferenciación celular a implantes
endometriósicos; sin embargo, en varios casos no hubo
estroma endometrial, incluso en estudios que administraron dosis
extremadamente altas de estrógenos, lo que pone en duda su
viabilidad en casos de endometriosis del peritoneo pero no
descarta los cercanos al ovario. (2)

• De la activación de residuos
  embrionarios

Esta teoría de finales del siglo XIX propone que
los restos celulares de origen mülleriano pueden ser
activados para diferenciarse en tejido endometrial cuando existe
un estímulo determinado. (2)

Manifestaciones
clínicas

Puesto que la enfermedad, por lo general, se inicia en
la pubertad y tiene un curso lento e insidioso, algunas pacientes
cursan asintomáticas por periodos prolongados. Una
característica particular de este padecimiento es la pobre
correlación existente entre la severidad de la enfermedad
y la de los síntomas. Así una paciente con
endometriosis moderada puede presentar síntomas muy
severos en tanto que aquellas con enfermedad avanzada o severa
pueden incluso, en ocasiones, cursar
asintomáticas.

Una posible explicación a este fenómeno es
que los implantes iniciales de color claro o rojizo a la
inspección, son metabólicamente más activas
que aquellas lesiones viejas de color ocre y con extensa
fibrosis. Esta mayor actividad metabólica es probablemente
la responsable por la presencia de infertilidad,
alteraciones inmunológicas, dolor pélvico, y
urgencia urinaria entre otros.

Los síntomas que con mayor frecuencia se asocian
a la enfermedad son dolor e infertilidad y en menor grado
sangrado irregular o abundante. Otros signos ocasionales
comprenden dispareunia, sangrado intermenstrual, urgencia
urinaria, sangrado rectal, hematuria y disuria. Esta entidad
puede simular o acompañar con frecuencia a otros
desordenes tales como la enfermedad pélvica inflamatoria
(EPI), dismenorrea, síndrome de intestino irritable,
algunas neoplasias de ovario, colitis o úlcera
péptica, mas aún, hasta 15 % de las pacientes
pueden presentar otro tipo de patología pélvica
asociada, como miomatosis.

El dolor que se presenta hasta en 75% de las pacientes,
progresa con la enfermedad, aun cuando no se correlaciona de
manera directa con la severidad de ésta. Está
referido corrientemente a los sitios comprometidos y es mas
intenso antes y durante el periodo menstrual o al momento de la
ovulación, si los ovarios se hallan comprometidos.
(1)

También aparecen síntomas dolorosos con
las relaciones sexuales o a la palpación bimanual, durante
el examen ginecológico. Una manifestación ocasional
pero muy característica de la enfermedad es la dismenorrea
referida a nivel del recto y la región
sacrococcígea en los casos de compromiso de la cara
posterior del útero, recto, o fondo de saco de
Douglas.

La irritación del peritoneo, las adherencias que
hacen los órganos internos mas sensibles a la
tracción, así como los altos niveles de
prostaglandinas encontrados en liquido peritoneal en estas
pacientes, son en conjunto las posibles explicaciones al intenso
dolor que acompaña a la enfermedad. Lesiones a nivel del
peritoneo pueden ocasionar escaras y retracciones, generando
dolor transmitido a través de fibras somáticas
sensoriales.

Estudios histoquímicos han encontrado marcada
elevación de prostaglandinas e histamina como consecuencia
de la presencia de tejido endometrial ectópico tanto a
nivel de la lesión en si, como del los fluidos
peritoneales, las cuales puede ser la causa del intenso dolor. De
hecho se han encontrado niveles de prostaglandinas
significativamente más elevados durante los estadios
tempranos, o en aquellas pacientes con presentaciones
atípicas o con un curso agresivo de la
enfermedad.

La aparición súbita de dolor abdominal
generalizado habitualmente coincide con la ruptura o goteo de un
endometrioma. Al examen bimanual suelen encontrarse signos
similares a aquellos de la EPI y engrosamiento de los ligamentos
úterosacros, debido a los focos endometriósicos
localizados a este nivel.

Patología

Los sitios de implantación más frecuentes
de encuentran dentro de la cavidad pélvica.

Los ovarios son el principal sitio de afección,
dos de cada tres mujeres presenta endometriosis en este sitio. En
la gran mayoría de las mujeres es bilateral. El peritoneo
sobre el útero, el fondo de saco posterior y anterior
así como los ligamentos útero sacros son los sitios
en frecuencia que le siguen la endometriosis del ovario. Broten y
colaboradores han enfatizado la importancia de distinguir las
lesiones superficiales como profundas de endometriosis,
estableciendo que una lesión profunda debe tener una
penetración mayor a 5mm, y esta traduce una mayor
progresión de la enfermedad. Tan sólo el 10 al 15%
de las mujeres con la enfermedad avanzada presenta lesiones
rectosigmoideas. (4)

Histológicamente tres son los hallazgos para
establecer el diagnóstico histopatológico y son: la
presencia de glándulas endometriales
ectópicas, estroma endometrial
ectópico y una hemorragia adyacente al tejido
estudiado. La hemorragia puede ser descubierta identificando
una gran cantidad de macrófagos con hemosiderina cercanos
a la periferia de la lesión. Estos hallazgos pueden o no
tener sincronización con el endometrio eutópico. Se
calcula que aproximadamente el 25% de los casos de endometriosis,
la presencia viable de glándulas endometriales y estroma
no son identificadas.

• Endometriomas ováricos

El endometrioma ovárico es causado por la
menstruación recurrente de tejido endometrial
ectópico sobre la pared ovárica formando con esta
una pared quística. Más del 90% de los
endometriomas son pseudoquistes formados por la
invaginación de la corteza ovárica, la cual es
sellada por adherencias. El interior del quiste se caracteriza
por una fibrosis y retracción de la corteza, la presencia
de islotes glandulares de tejido endometrial y la
organización de coágulos. La pared quística
es suave y contiene una delgada superficie epitelial y gran
microvascularización del estroma. El sitio mas
común de los endometriomas es el ovario izquierdo quien
esta situado en una posición anatómica que favorece
la formación de adherencias entre el ovario y otras
estructuras pélvicas. No existe evidencia de que el tejido
endometriósico invada el estroma ovárico.
(2)

La visualización de contenido semejante al
chocolate, representa un sangrado crónico y antiguo, sin
embargo no es patognomónico ya que también se puede
encontrar en otros quistes hemorrágicos del
ovario.

• Endometriosis retroperitoneal
  profunda

La apariencia histológica representa una forma
nodular, mioproliferativa característica de la presencia
de microendometriomas con acúmulos glandulares y de tejido
estroma. Similar a la adenomiosis, las lesiones
endometriósicas profundas no tienen cápsula y se
encuentran en continuidad con el tejido fibromuscular o
estructuras musculares. No todas estas lesiones profundas son
proliferativas. Preferentemente ocupan el septo rectovaginal y
vesicouterino así como ligamentos uterinos.
(1,2)

Endometriosis e
infertilidad

En aquellas pacientes en estadíos avanzados de la
enfermedad, en que hay compromiso de la cito-arquitectura del
aparato reproductor femenino, la endometriosis resulta ser la
causa obvia de la enfermedad. Sin embargo, un alto porcentaje de
pacientes con cambios mínimos o sin alteraciones
anatómicas y en fases iniciales de la enfermedad,
consultan tan solo por la dificultad para quedar embarazadas, sin
ningún otro síntoma que sugiera la presencia de la
enfermedad.

Entre 30% y 40% de las pacientes con endometriosis tiene
infertilidad, cifra que representa tres veces la incidencia en la
población general. De otro lado, la tasa de fertilidad
mensual, entendida como la posibilidad de concebir en un periodo
determinado, disminuye entre 12% y 36% en pacientes afectadas,
con tasa acumulativa a largo plazo dentro de lo normal para
aquellas con cambios anatómicos mínimos.
(2)

La fisiopatología por la cual se presenta esto
aún no se conoce. Se desconocen los mecanismos
intrínsecos del endometrio y del embrión en
relación con el proceso de implantación, proceso el
cual se piensa que está drásticamente alterado en
las mujeres con endometriosis. La infertilidad por lo tanto
podría estar relacionada con el folículo que
resulta menor calidad en los embriones y menor capacidad para la
implantación. Múltiples estudios prospectivos y
retrospectivos sugieren el decremento en la calidad de los
oocitos y la calidad de los embriones. Basado en estas
observaciones los autores describe una alteraciones del ambiente
intrafolicular en la endometriosis, lo que explicaría la
mala calidad de los oocitos y el resultado de los embriones con
menor capacidad para su implantación. El conocimiento
sobre la presencia de defectos genómicos
específicos aun no se conocen. (2)

Endometriosis y
menopausia

Por lo general, cuando cesa la función
ovárica, las lesiones endometriósicas comienzan a
involucionar, ya que son dependientes de los niveles circulantes
de estrógeno, los cuales disminuyen significativamente en
la menopausia.

No obstante, hay dos factores que han contribuido a
mantener o que promueven la presencia de lesiones
endometriósicas luego de la menopausia: La terapia de
reemplazo hormonal (TRH) y la obesidad. La TRH mantiene niveles
elevados de estrógenos, que si bien se ha demostrado
tienen enormes efectos benéficos para las usuarias en la
prevención de osteoporosis y disminución del riesgo
cardiovascular, perpetúan las lesiones de
endometriosis.

Por otro lado, las mujeres obesas tienen niveles
elevados de estrógenos, aún después de la
menopausia, por cuanto se produce almacenamiento y metabolismo
incrementado a nivel periférico en el tejido graso de
estos compuestos aromáticos. (1,2)

Clasificación revisada para la
endometriosis: sociedad americana de medicina
reproductiva

Numerosas clasificaciones se han propuesto para la
endometriosis. Las clasificaciones originales y revisadas (1985)
de la Asociación Americana de Fertilidad (AFS, por su
sigla en inglés), son únicas porque proveen una
forma estandarizada para anotar los hallazgos patológicos
y porque asignan una escala de valores del estado de la
enfermedad, en un esfuerzo para predecir la probabilidad de
embarazo después del tratamiento. (6)

Se han hecho esfuerzos para correlacionar el dolor con
la localización y la severidad de la endometriosis; pocos
han intentado validar la clasificación AFS como predictor
de la fertilidad. (6)

La Sociedad Americana de Fertilidad cambió su
nombre por Sociedad Americana de Medicina Reproductiva en 1995 y
nombró un subcomité para evaluar la
clasificación revisada de la AFS. El subcomité
contrató numerosos médicos para obtener
información de las mujeres infértiles que
habían sido tratadas por endometriosis. (6)

El objetivo fue evaluar la relación dosis
respuesta entre el embarazo y el puntaje de la
clasificación revisada de la AFS. Aunque fue aparente la
tendencia, la AFS no mostró que fuera un buen predictor
del embarazo después del tratamiento. Ajustando el puntaje
y el punto de corte para el estadío de la enfermedad no se
mejoró la sensibilidad de la clasificación revisada
de la AFS. (6)

Aunque los datos no apoyaron una relación dosis
respuesta, el subcomité no recomendó cambios
arbitrarios en el sistema de clasificación revisada de la
AFS, la cual suministra un método de documentar claramente
la extensión y la localización de la enfermedad. Se
está acumulando información que sugiere que la
apariencia morfológica y la actividad biológica de
los implantes endometriósicos pueden tener un impacto en
la fertilidad. El subcomité ha incorporado a la
clasificación un método para anotar la
información de la morfología de la enfermedad.
(6)

Hay preocupación sobre la reproductibilidad del
sistema de puntaje debido a la variabilidad para evaluar la
endometriosis ovárica y la obliteración del fondo
de saco posterior. Para mejorar la seguridad del sistema de
puntaje, el quiste ovárico endometriósico debe ser
confirmado histológicamente o por la presencia de los
siguientes hechos:

• 1. Quiste de diámetro menor de 12
  cm.

• 2. Adherencia a la pared lateral de la pelvis
  y/o al ligamento ancho.

• 3. Endometriosis sobre la superficie del
  ovario.

• 4. Contenido líquido de color chocolate
  espeso como brea.

La obliteración del fondo de saco debe ser
considerada parcial si la endometriosis o las adherencias
obliteran parte del fondo de saco, pero debajo de los ligamentos
úterosacros se visualiza algo de peritoneo
normal.

Obliteración completa del fondo de saco cuando no
se visualiza peritoneo por debajo de los ligamentos
úterosacros.

La morfología de los implantes peritoneales y
ováricos se deben categorizar como roja (roja, rosada, en
llamas, implantes vesiculares, vesículas transparentes),
blanca (blanca, opaca, defectos peritoneales, amarillo,
café) y negra (depósitos de hemosiderina y lesiones
azules). Se debe anotar el porcentaje de la superficie
comprometida de cada tipo de implante. La acumulación de
datos con el puntaje actual y la descripción
morfológica puede permitir en el futuro una
clasificación que pueda predecir la probabilidad de
embarazo después del tratamiento. (6) (ver anexo
1)

Además de esta clasificación, existe el
puntaje aditivo del diámetro total de los implantes, en el
cual se suman los milímetros cuadrados de la superficie
pélvica comprometida con los implantes
endometriósicos, independientemente de su profundidad.
(ver anexo 2).

Redwine estudió 1277 pacientes con endometriosis
confirmada por biopsias laparoscópicas y encontró
la distribución señalada en la Tabla
1.

Con base en estos hallazgos se recomienda hacer
énfasis durante el estudio laparoscópico en las
estructuras anotadas

La sospecha de una eventual endometriosis está
basada en una asociación con el dolor pélvico
crónico (DPC), y la infertilidad. El examen físico
puede incrementar esta sospecha si se encuentran nódulos
en el fondo de saco posterior asociados a retroversión
uterina, pero el diagnóstico definitivo sólo puede
ser establecido por la visión directa de las lesiones y,
ocasionalmente por la confirmación en la muestra de
anatomía patológica.

El procedimiento más útil para este
proceso es laparoscopia (Nivel de Evidencia I). (6)

La manifestación clínica más
común de la endometriosis es el DPC. Sus
características principales son la dismenorrea progresiva
y la dispareunia profunda. Menos frecuente es la presencia de
dolor pélvico permanente, dolor lumbosacro y disquexia.
Sin embargo, no todas las mujeres con DPC presentan
endometriosis, y lo contrario, es igualmente cierto. De acuerdo
con diferentes informes, puede esperarse que aproximadamente un
tercio de las pacientes que requieren laparoscopia por DPC
tendrán endometriosis.

Por otro lado, de uno a seis por ciento de las mujeres a
quien se les va a realizar esterilización tubárica
se les hallará una endometriosis
asintomática

Las lesiones endometriósicas presentan tres
características morfológicas que pueden representar
incluso tres formas diferentes de enfermedad:

• Endometriosis superficial.

• Quiste endometriósico.

• Endometriosis profunda

La asociación de la endometriosis con la
infertilidad no parece dejar dudas. Aún en estadíos
tempranos de la enfermedad, existe una prevalencia de
infertilidad de tres a seis veces superior, cuando se compara con
mujeres que sufren una esterilización
tubárica.

Las condiciones controladas en reproducción
asistida han permitido demostrar alteraciones diversas en los
casos de endometriosis, que pueden afectar las etapas iniciales
del proceso reproductivo. La elevada incidencia de la enfermedad
entre las mujeres que sufren una laparoscopia por infertilidad,
confirma que ésta puede ser su única
manifestación.

Diagnóstico de la endometriosis
pélvica

La endometriosis es una enfermedad enigmática, la
cual actualmente puede ser diagnosticada únicamente a
través de una intervención quirúrgica
(laparoscopia o laparatomía). Los síntomas de la
endometriosis, aunque característicos, son extremadamente
variables y no están relacionados con el estadío de
la enfermedad. Además, una variedad de factores,
incluyendo la salud general, estados de depresión,
ansiedad, y actitudes psicológicas, parecen afectar la
percepción de los síntomas y la necesidad de
atención médica. Hay dos razones básicas
para las cuales las mujeres que sufren de endometriosis, pueden
buscar consejo médico:

• Síntomas de dolor pélvico
  crónico.

• Infertilidad.

No es raro para las mujeres con enfermedad
mínima, tener dolor pélvico severo, mientras otras
con endometriosis avanzada, son totalmente asintomáticas.
Además, la infertilidad a menudo puede atribuirse a
enfermedad mínima, mientras mujeres con endometriosis
severa, pueden no tener problemas de fertilidad. (5)

• Laparoscopia

Practicar laparoscopia diagnóstica ante la
sospecha de endometriosis, pacientes con las siguientes
características (Recomendación Grado A):
(5)

• 1. Dolor pélvico mayor de seis meses de
  duración (dismenorrea gravativa y dispareunia
  profunda).

• 2. Infertilidad.

• 3. Engrosamiento y nodularidad de los
  ligamentos úterosacros

• 4. Obliteración del fondo de
  saco.

• 5. Dolor a la palpación anexial y masa
  anexial.

• 6. Malformaciones congénitas del aparato
  genital.

La laparoscopia es actualmente la prueba de oro para el
diagnóstico de la endometriosis. Sin embargo puede ser un
método insuficiente para aclarar la dimensión real
de las lesiones profundas y las lesiones no visibles.
(5)

Las pacientes que presentan dolor pélvico de
más de seis meses de evolución, dismenorrea
gravativa y dispareunia profunda refractaria a los tratamientos
médicos utilizados habitualmente para esta
sintomatología, requieren del estudio laparoscópico
para descartar la presencia de endometriosis. La infertilidad
está asociada a la endometriosis hasta en un 60% de los
casos.

Al practicar el examen físico se encuentran
signos que se consideran patognomónicos de la enfermedad:
Nodularidad y engrosamiento de los ligamentos úterosacros.
La retroversión y fijación uterina, la
palpación dolorosa de los anexos y masa anexial dolorosa
nos orientan a la existencia de endometriosis
pélvica.

• Ecografía

Practicar ecografía pélvica en las
siguientes situaciones (Recomendación Grado B):
(5)

• 1. Paciente con sospecha clínica de
  endometriosis.

• 2. Paciente a quien se le practicarán
  procedimientos quirúrgicos por endometriosis
  (laparoscopia y laparotomía).

• 3. Sospecha de masa pélvica.

La ecografía pélvica es útil para
el diagnóstico de masa anexial. Dentro de las masas
pélvicas anexiales se encuentran los quistes
endometriósicos ováricos cuyas
características ecográficas permiten orientar el
diagnóstico hacia dicha patología. Además,
la ecografía puede ayudar al diagnóstico
diferencial con otro tipo de masas pélvicas (malignas).
(5)

La ultrasonografía transvaginal como prueba
diagnóstica tiene una fuerte correlación con la
cirugía en los quistes endometriósicos y es el
mejor método costo-beneficio en el diagnóstico
preoperatorio de los mismos. Se ha intentado «ver» la
endometriosis con otros métodos menos invasivos.
(5,7)

La ultrasonografía realizada vía vaginal
tiene más poder de resolución que la realizada
vía abdominal, pero no es suficiente para detectar
lesiones que frecuentemente son planas o de bajo volumen.
Podría ayudar en el diagnóstico de la endometriosis
profunda y de quiste endometriósico (Nivel de evidencia
III). (5)

El diagnóstico ultrasonográfico vaginal es
una útil herramienta para detectar y monitorear
endometriomas ováricos mayores de 10mm de diámetro.
La sensibilidad y especificidad en general se reporta ente el 84%
y el 86% y la especificidad oscila entre un 98% a 100% de acuerdo
al autor que se tome de referencia. La mayor limitación de
este estudio es que la imagen obtenida no puede tener una
correlación histológica del espécimen in
situ. Los hallazgos como una pared delgada, nodularidad, e imagen
hiperecoica son sólo datos sugestivos de un endometrioma.
No se ha encontrado mayor beneficio con la realización de
ultrasonido con doppler color para el estudio de los
endometriomas. (5)

El ultrasonido también ha sido utilizado para la
realización de aspiración dirigida, sin embargo
esto no es un tratamiento efectivo para los endometriomas, y
excepcionalmente se utiliza cuando la paciente ya ha sido
sometida a un procedimiento quirúrgico y se presenta
recurrencia. (5)

En el caso de estudio de endometriosis retroperitoneal
pocos son los estudios que se han hecho sobre la detección
mediante el ultrasonido. Las lesiones nodulares son apenas
identificables con una medición aproximada de 0.5cm o
más de tipo sólidas hipoecogénicas y las
cuales se adhieren a la pared anterior del recto.
Característicamente este tipo de lesiones son más
dolorosas cuando son examinadas durante el periodo menstrual. Una
recto-endosonografía puede se útil en la
evaluación de esta patología. (5)

• Resonancia magnética

No se recomienda para el diagnóstico de la
endometriosis. A pesar de su alto poder de resolución, las
características de las lesiones hacen difícil la
diferenciación del tejido graso circundante, tiene poca
especificidad y su utilización no se encuentra justificada
por razones adicionales costo-beneficio y accesibilidad.
(Recomendación Grado D). (5)

• Biopsia

Recomendamos no tomar biopsia de rutina para la
confirmación del diagnóstico de endometriosis por
laparoscopia o laparotomía (Recomendación Grado B).
(5)

La sola visualización directa de las lesiones de
endometriosis ha demostrado ser un método de
diagnóstico adecuado y confiable. No se justifica desde el
punto de vista práctico, la realización de biopsias
como criterio diagnóstico. Esta, no solamente
aumentaría la complejidad y las complicaciones inherentes
a la técnica, sino que al evaluar su utilidad, y su
costo-beneficio la hacen sólo aplicable para trabajos de
investigación. La mayoría de las veces el aspecto
de las lesiones es dato suficiente para establecer el
diagnóstico y no hay evidencia de la necesidad del estudio
histológico en todos los casos.

Es recomendable sólo tomar biopsias a aquellas
lesiones dudosas o sospechosas de malignidad. Las posibles
complicaciones como sangrado y lesiones a estructuras vitales no
justifican la biopsia de rutina si el laparoscopista es
experimentado en la identificación de las lesiones
endometriósicas. (5)

• Laparotomía

Se considerará método de
diagnóstico sólo como hallazgo intraoperatorio en
intervenciones practicadas por otra causa. No se
considerará la laparotomía método de
diagnóstico de primera línea en el estudio de
endometriosis (Recomendación GradoE). (5)

La laparatomía no se considera método de
elección para el diagnóstico de la endometriosis,
excepto cuando se encuentran lesiones durante intervenciones
quirúrgicas realizadas por una causa diferente. Al tener
la laparoscopia una alta sensibilidad para el diagnóstico
y ser un procedimiento quirúrgico ambulatorio y de menor
tiempo operatorio, no se justifica realizar una
laparatomía para tal fin. (5)

• Marcadores para Endometriosis

• Expresión de Aromatasas

La Aromatasa P450 es la enzima que cataliza la
conversión de C19 esteroide (androstenediona y
testosterona) al cambio hacia estrona (E1) es expresada en
endometrio ectópico de mujeres con endometriosis, pero no
así en endometrio de mujeres sin la enfermedad. La
expresión de ARNm de la aromatasa P450 parece ser
independiente de la fase del ciclo lo que lo vuelve
potencialmente el marcador ideal, marcador que no requiere
cuantificación o toma de biopsia para su obtención.
Kitawaki y colaboradores reportó la detección de
aromatasa P450 en biopsias de tejido endometrial fuertemente
correlacionadas con la presencia de endometriosis o adenomiosis.
El autor sugiere una sensibilidad y especificidad del 91% y del
100% respectivamente. (7)

En otro estudio prospectivo realizad por Dheenadayalu y
colaboradores se reporta la expresión del ARNm aromatasa
P450 detectada por PCR transcriptasa reversa y análisis
Southern blot, estando no confinada a mujeres con endometriosis
sino también con la mayoría de trastornos
proliferativos hormono-dependientes del útero incluyendo
adenomiosis, leiomiomatosis, entre otros. Encontrando como un
marcador diagnóstico para endometriosis con una
sensibilidad del 82% y una especificidad del 59%. Con valores
predictivos positivos de 76% y valor predictivo negativo de 67%.
(7)

• Marcadores séricos

El marcador sérico ideal debería de ser
fácilmente obtenible y cuantificable, con una alta
sensibilidad y especificidad, así como un excelente valor
pronostico y una buena correlación entre niveles
séricos y la severidad de la enfermedad, así mismo
ser útiles para monitorear la progresión y la
respuesta a un tratamiento ya sea médico o
quirúrgico. Sin embargo este no se ha descubierto
aún. (7)

Los niveles periféricos de CA-125,
proteína placentaria-14 (glicodelina) y anticuerpos
antianhidrasa carbónica y antiendometrial han sido
investigados por su potencial diagnóstico en mujeres con
endometriosis. (7)

Tratamiento

La endometriosis exige un tratamiento debido a que
frecuentemente está asociada al dolor pélvico y a
la infertilidad, y además se trata de una enfermedad de
carácter progresivo. El cuadro parece agravarse en el
30-60% de las pacientes a los largo del año siguiente, al
momento del diagnóstico, y en más del 90% de las
paciente con endometriosis espontánea a lo largo de dos
años siguientes al diagnóstico. No se puede
predecir en que pacientes la endometriosis va a seguir avanzando.
(7)