Síntesis de Antibióticos Fluoroquinolonas

Las Quinolonas pertenecen a un grupo de agentes
antibacterianos sintéticos. El agente más antiguo
de esta familia, el ácido nalidíxico, utilizada a
principios de los años 60, presenta un buen espectro
contra las enterobacterias (espectro antibacteriano limitado)
pero su farmacocinética no es muy favorable para el uso
rutinario en la clínica por su baja biodisponibilidad en
tejidos y su vida media corta.

Por esta razón fue necesario sintetizar nuevos
antibacterianos de esta familia para mejorar el espectro de
actividad, el perfil farmacocinético, disminuir los
efectos adversos y la aparición de resistencia bacteriana.
Este nuevo grupo son las llamadas fluoroquinolonas, generadas
durante la década de los 80.

Muchos investigadores coinciden en que la
reacción de Gould-Jacobs[1]es la
base principal de la síntesis de las primeras quinolonas
de uso farmacológico, ocurrida en la década de los
años sesenta, esta reacción, presenta la siguiente
secuencia:

En los años siguientes, se han introducido en el
anillo básico de las benzoquinolonas, el flúor en
la posición 6 y diversos grupos de heterociclos en la
posición 7, para dar lugar a las fluoroquinolonas de mayor
espectro antibacteriano.

Partes importantes de las metodologías utilizadas
en estas síntesis han sido recopiladas por Leyva S y Leyva
E[2]en un trabajo muy bueno desde la perspectiva
bioquímica.

El método de las desconexiones aplicado al
reporte de las síntesis que se estudian y las reacciones
de las primeras etapas de las síntesis son de entera
responsabilidad del autor de esta
monografía[3]

Síntesis
reportada por Koga H. et al.[4]

Análisis
retrosintético:

Síntesis: Se parte del benceno
para formar la 3-cloro-4-fluoroanilina, que reacciona con el EMME
de dietilo para producir el acrilato correspondiente, que por
calentamiento, forma un compuesto cíclico. Este compuesto
a su vez se hace reaccionar con un agente alquilante y
posteriormente se introduce el compuesto heterocíclico
nitrogenado, para finalmente hidrolizar y obtener la
molécula objetivo.

Síntesis
reportada por Price y Roberts[5]

Análisis
retrosintético:

Síntesis: Se parte del benceno, para
formar la 3-cloroanilina con el etoximetilenmalonato de dietilo
(EMMET) formado a partir de la condensación del formiato
de etilo y el malonato de dietilo en medio básico, para
producir el compuesto A, que posteriormente es calentado en
presencia de un éter difenílico para generar el
compuesto cíclico quinolínico, que se hidroliza
fácilmente al ácido correspondiente.

Síntesis
reportada por Grohe y Zeiler[6]

Análisis retrosintético:
Se empieza a desconecta el enlace C-N y se continúa
desconectando la amina, para llegar al compuesto 1,3-diCO, que
podría desconectarse como tal, pero se respeta la
reacción propuesta por sus autores y se genera el malonato
de dietilo como intermediario, así como el derivado
multihalogenado del cloruro de benzoilo.

Síntesis. A partir
del benceno se puede obtener el el benzoiloacetato de etilo
sustituido con flúor y cloro en las posiciones
correspondientes. Este compuesto se hace reaccionar con
orto-formiato de trietilo para producir el etoxialqueno
correspondiente, en donde es posible sustituir el grupo etoxi por
un grupo amino para producir la amina respectiva, el cual es
ciclado con una base fuerte a la fluoroquinolona. Como puede
observarse en la reacción de ciclación participan
como posibles grupos salientes el flúor, el cloro o el
nitro. Este método ha resultado muy versátil, y ha
sido utilizado en la síntesis de N-aril y N-alquil
fluoroquinolonas.

Síntesis
reportada por Grohe y Heitzer[7]

Análisis
retrosintético.

Síntesis. Se plantea una ruta de
síntesis convergente. Una de las cuales parte de la
condensación de Claisen de dos moles de acetato de etilo,
para producir el acetoacetato de etilo, que se combina con el
derivado metilado de la hidrazina, que forma la diamina
viníloga, que será utilizada en la reacción
con el derivado del cloruro de benzoilo, formado a partir del
nitrobenceno debido a la acción catalítica de una
amina terciaria.