¡Abstinencia sexual la mejor arma contra el VIH!

General:

• Comprender el ciclo de vida del virus de la inmunodeficiencia humana y la reacción de éste frente a los tratamientos antirretrovirales y el comportamiento de la célula Langerin frente a la infección.

Específicos:

• Describir la relación virus-huésped.

• Dar a conocer los beneficios de Langerin; antiviral natural del cuerpo humano.

• Analizar las reacciones particulares de los huéspedes del VIH, frente a la aplicación del tratamiento antirretroviral.

Introducción

La infección por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) fue descubierta en 1983 por el equipo de Luc Montagnier. El VIH y su expresión corporal clínica a manera de síndrome de inmunodeficiencia adquirida SIDA, dan forma a uno de los fenómenos sociales más importantes de finales del siglo xx

Esta enfermedad infecciosa ha originado una pandemia (epidemia a nivel mundial) sus repercusiones pasaron del campo médico y biológico hasta el sector económico y político.

En todo el mundo se desarrollan estudios exhaustivos para generar métodos diagnósticos precisos, terapéuticos eficaces, e intervenciones de control y prevención; dando como resultados: técnicas diagnosticas rápidas y aceleraron la disponibilidad de medicamentos eficaces aunque todavía costosos. (Nicaragua)

Este trabajo documental abordará la biología del virus de la inmunodeficiencia humana ya que entender su mecanismo de acción y su relación con el huésped, seria muy útil en el establecimiento de métodos para:

• Evitar infección del VIH.

• Establecer taxones bien definidos.

• Controlar la pandemia y evitar la aparición de un tipo de VIH más virulento.

• Inhibir la función de las proteínas e interrumpir su ciclo de vida.

• Profilaxis ante las enfermedades oportunistas.

• Diagnosticar la infección y/o avance de la enfermedad.

A demás se dará a conocer la existencia de un antiviral natural del cuerpo humano capaz de "engullir" el VIH-1 (hecho comprobado "in vitro", pero no "in vivo")

Justificación

Nos hemos interesado en entender el ciclo de vida de la inmunodeficiencia humana porque lograrlo, ayudaría en la elaboración de estrategias con el objetivo de controlar esta pandemia.

En la lucha contra el VIH, cualquier debilidad del virus es una oportunidad para ganarla.

¿De dónde proviene el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH)?

No se sabe con absoluta certeza.

¿Ha sido producido artificialmente por el hombre?

Es muy probable que no sea así, porque los primeros casos de síndrome de inmunodeficiencia adquirida (SIDA) reportados fueron cerca de los años de 1970 y en esta época no se podían realizar manipulaciones genéticas.

¿Qué tan cierto es que el VIH proviene de los primates?

Los estudios genéticos siguieren que el VIH-1 probablemente provenga del chimpancés y podría haber existido hace largo tiempo en poblaciones humanas que lo "toleraban relativamente bien", pero ¿Cómo se infectaron estas poblaciones? La respuesta a esta incógnita aún es un misterio.

Estudios del genoma del VIH-2 comprobaron que este virus tiene una similitud del 75% con el virus de inmunodeficiencia en simios (VIS) Estos estudios llegaron a la conclusión de que el VIH-2 está muy relacionado con el virus que afecta a los monos africanos.

¿Qué el SIDA?

Es una enfermedad causada por el virus de inmunodeficiencia humana (VIH) que ocasiona la destrucción del sistema inmunitario de la persona que lo padece.

Recordemos que el sistema inmunitario defiende el organismo de las agresiones que le ocasionan diferente entes microscópicos, e impide a su vez, la proliferación de células malignas. Al estar enfermo el sistema inmunitario el cuerpo queda sin defensas ante una enfermedad

¿Qué es el VIH?

Sus siglas significan:

V: virus de

I: inmunodeficiencia

H: humana

Es un virus que puede causar síndrome de inmunodeficiencia adquirida (SIDA)

Fue descubierto por el quipo de Luc Montagnier en Francia en 1983, lo definieron como virus (del latín virus: "toxina, veneno") de la inmunodeficiencia humana (VIH) el cual es un ente infeccioso microscópico que sólo pude multiplicarse dentro de las células del sistema inmunológico humano, específicamente en los linfocitos TCD4 ó linfocitos T auxiliadores, estos coordinan la respuesta inmunitaria enviando señales a otras células del cuerpo para que realicen sus funciones especiales. Dado que el VIH infecta y destruye los linfocitos CD4, debilitan el sistema inmunológico y lo dejan propenso a enfermedades oportunistas.

¿Cómo se transmite el VIH?

• 1- Transmisión sexual: En las relaciones sexuales al tener contacto una mucosidad con la otra.

• 2- Transmisión sanguínea (parental): Las jeringuillas y agujas contaminadas que son compartidas pueden transmitir el VIH.

La transmisión del VIH por transfusiones o inyecciones de productos derivados de la sangre en la actualidad es prácticamente nula, ya que desde 1987 existe la obligatoriedad de detectar anti-cuerpos contra VIH en todas las muestras de sangre y para estos fines sólo se utilizan muestras que son seronegativas (que no están infectadas)

En nuestro país (Nicaragua) la cruz roja se encarga de realizar pruebas de ELISA a las "bolsas de sangre" recolectada para descartar la presencia de VIH, si este examen aparece negativo, la sangre puede usarse en transfusiones, pero si aparece positivo la mandan al centro nacional de diagnostico y referencia (CNDR) para realizar un western block (examen que advierte la presencia de VIH)

3-Trasmisión madre-hijo (vertical): Puede producirse durante el embarazo a través de la placenta, o en el momento del parto, amamantar al recién nacido es una posible vía de trasmisión.

Sin ningún tipo de intervención, el riesgo de trasmisión perinatal (últimas semanas del embarazo y durante el parto) por VIH-1 es del 15%-30% siendo la mayoría de estas infecciones a partir de la semana 36 del embarazo, además la lactancia materna durante el primer año de vida aumenta el riesgo entre el 35% y el 50%

Algunos de los mecanismos formulados para explicar la trasmisión madre-hijo es:

1-El contacto directo entre la mucosa del feto con la sangre materna infectada; al momento del parto por esto se afirma que programar una cesaría reduciría drásticamente el riesgo de contagio vertical.

2-Microtransfuciones de la placenta: Pequeñas cantidades de sangre materna pasan al cordón umbilical y por ende al bebé por medio de la placenta, esto podría darse por la rotura de la barrera materno-fetal producto de las contracciones uterinas y la ruptura de membranas al inicio del parto.

3-Lactancia materna: Se sabe poco de este mecanismo de trasmisión del VIH-1 a pesar de que es responsable del 40% de todas las transmisiones verticales.

Se ha postulado que el virus libre (ARN viral) y el virus asociado a la célula (ADN proviral) pueden infectar al niño a través de la mucosa oral o del tracto gastrointestinal, ya sea por grietas de la mucosa o por transporte a través de las células membranosas.

Estudios confirman que una terapia anti-retroviral de gran actividad (TARGA) conseguía reducir la cantidad de ARN viral en la leche, pero que no tenía ningún efecto sobre el ADN proviral, esto nos indica que debemos realizar más estudios sobre este tema para establecer programas de prevención adecuados.

En países desarrollados el TARGA (terapia anti-retroviral de gran
actividad), la cesaría y la lactancia artificial han dado buenos resultados
reduciendo la tasa de transmisión, pero en nuestro país (Nicaragua)
donde métodos como estos con los cuales estamos poco familiarizados,
la transmisión vertical se produce en el 35%-50% de los casos.

Taxonomía del VIH

Grupo: Ribovirus ARN de cadena sencilla y posee la enzima transcriptasa reversa

Familia: Retroviridae (retrovirus)

Género: Lenti-virinae (lenti-virus)

Grupos: VIH-1 y VIH-2

Huésped: Humanos, específicamente en las células TCD4 un tipo de linfocito (glóbulo blanco) del sistema inmunológico.

Grupo: ARN de cadena sencilla que posee la enzima transcriptasa reversa y con una secuencia de genes gag y env.

Parentesco filogenético: El virus de inmunodeficiencia en simios (VIS) y VIH-2 poseen una similitud en la secuencia de sus nucleótidos del 75%

El VIH-1 y VIH-2 poseen una similitud genética entre el 40% y el 50%

Morfología: Mide 100nm de diámetro de forma esférica y posee una bicapa lipídica que toma de la célula huésped, donde se insertan 72 proteínas glicosilada (gp) necesarias para el reconocimiento y penetración viral.

Su genoma consta de 9.2 kilobases, integrado en 2 copias de ácido ribonucleico de cadena sencilla (ss. ARN) en forma lineal de polaridad positiva, en el sentido 5"-3" y flaqueado en 2 marcos de repetición.

Genes principales:

1-Gag: Codifican para las proteínas de la matriz y cápside (p24)

2-Env: Codifican las proteínas de la envoltura (gp 120 y gp 41)

3-Pol: Para la enzima transcriptasa reversa, proteasa, integrasa y 6 genes integradores (vif, vpr, rev, vpu, tat y net) necesarias para su replicación.

El VIH-2 en el gen vpu cambia a vpx

Variabilidad genética del VIH

Se conocen 2 tipos de virus que se han identificado como los agentes etiológicos del SIDA y que se han denominado virus de la inmunodeficiencia humana, estos 2 tipos de virus son genéticamente y antigénicamente diferentes y se han llamado: VIH-1

VIH-2

Este virus es endémico del África oriental y es sumamente raro encontrarlo fuera de esa región. EL VIH-2 se diferencia del VIH-1 en que la enfermedad que produce es menos agresiva, parece evolucionar más lentamente hacia la destrucción del sistema inmunitario.

Su transmisión vertical (madre-hijo) parece ser más difícil y a nivel genético hay muchas diferencias; Los genomas del VIH-1 Y VIH-2 tienen una similitud entre el 40% y 50% además el VIH-2 presenta una similitud genética del 75% con el virus de la inmunodeficiencia en simios (VIS) se conocen al menos 5 subtipos del VIH-2

VIH-1

La principal característica del VIH-1 es su extremada variabilidad genética porque forma parte de una población viral heterogénea que dificulta la comprensión de la interacción entre el virus y su huésped, además este agente se considera responsable de la pandemia (epidemia a nivel mundial) y como ya hemos mencionado los genes del VIH-1 y VIH-2 sólo tienen una similitud de entre el 40% y el 50% en lo que ambos tipos de VIH concuerdan es que ambos pueden desarrollar SIDA.

La extremada variabilidad genética del VIH-1 a originado que en un mismo paciente infectado ha sido posible observar entre 1% y 6% de variación vírica, por lo que algunas veces se habla de que en un mismo sujeto existan "cuasi especies" del virus (es decir virus muy estrechamente relacionados, pero diferentes)

Variabilidad genética y subtipos del VIH-1

VIH-1 Subtipo "outliers": VIH-1 O (letra o no cero) Posee al menos 3 subtipos, este posee una homología menor al 50% con el VIH-1 M.

VIH-1 Subtipo M: De este subtipo que se considera el subtipo mayor porque se conocen al menos 10 grupos que se han denominado por letras mayúsculas según su orden de descripción de la A hasta la J (A, B, C, D, E, F, G, H, I, J)

VIH-1 Subtipo N: Se conocen al menos 3 grupos de este subtipo de VIH-1

La principal diferencia entre los subtipos de VIH-1 es su composición genética, presumiblemente por errores de la transcripción inversa, con divergencias del orden del 30% en las sucesiones de aminoácidos en la zona env (gen) y grados variables de diferencias en las proteínas estructurales y reguladoras.

Un individuo con VIH independientemente del tipo que sea no se debe exponer a una reinfección del virus porque podría dar paso a la recombinación entre 2 ó más subtipos, esto contribuiría a la diversidad genética del virus y dificultaría el tratamiento del paciente, además de originar una nueva "cuasi especie" muy virulenta.

Distribución regional de los subtipos del VIH-1 En determinadas zonas muestran la predominancia de algún tipo y subtipo por el VIH aunque este fenómeno no se a podido explicar de modo satisfactorio, se debe tener presente para entender su epidemiología.

África: Donde se piensa que la infección por VIH es más antigua, coexisten prácticamente todos los subtipos. En África oriental predomina el VIH-2 pero en otras partes del África hay mayor prevalencia de los grupos A, B, C, D, E, F, G, H, del subtipo M del VIH-1, pero el subtipo O tiene un domino bajo (moderado)

Europa y América: Predomina el grupo B del subtipo M del VIH-1

Asia: En algunos lugares impera el grupo E, pero en el sur de
Asia lo hace el grupo C estos del subtipo M del VIH-1

Relación entre subtipo-transmisión

Existen teorías que afirman el hecho que ciertos subtipos y grupos de VIH se transmiten de forma más favorable de un modo que de otro, esto se ha demostrado en el laboratorio "in vitro", pero "in vivo" no existe ninguna evidencia concluyente. La OMS (organización mundial de la salud) ha establecido una red mundial, para apoyar estas y otras investigaciones y valorar la evolución de esta pandemia.

Teorías que afirman que ciertos grupos pueden asociarse de un modo mejor con ciertas formas de transmisión, se apoya en las diferencias de transmisibilidad entre el VIH-1 y VIH-2

Estudios en laboratorios han demostrado que los subtipos C y E infectan mejor que el subtipo B ciertas células presente en la vagina, cuello del útero y prepucio, mientras que son poco efectivos infectando las células que existen en el recto (se relaciona mejor con la transmisión heterosexual)

Bajo la información proporcionada por estos estudios podemos concluir VIH-1 Subtipo M

Genoma y composición del VIH

El genoma del VIH-1, cuando está integrado en el ADN del huésped, es decir en tanto que provirus, mide 9,8 kpb (9.800 pares de nucleótidos). Ambos extremos aparecen flanqueados por secuencias repetitivas (LTR, por long terminal repeats). El provirus contiene 9 genes. Tres de ellos codifican para proteínas estructurales comunes a todos los retrovirus (los genes gag, pol y env), siendo los seis restantes genes no estructurales, que codifican para dos proteínas reguladoras (genes tat y rev) y cuatro para proteínas accesorias (genes vpu, vpr, vif y nef).

El genoma del VIH-2 es algo más largo (10,3 kpb) y le falta el gen vpu, presentando en su lugar otro llamado vpx.

Proteínas estructurales

Las proteínas estructurales son codificadas por los genes gag, pol y env, y su secuencia cubre la mayor parte del genoma viral, quedando sólo una parte menor para el resto de los genes.

Productos de los genes gag y pol

El gen gag es traducido a una proteína precursora, la p55, que luego se asocia, durante la gemación por la que se liberan nuevas partículas víricas desde de la célula infectada, a dos copias del ARN viral, para el que presenta una región afín, y a otras proteínas virales y celulares. Una proteasa, producto del gen pol corta durante la maduración del virión la p55 en cuatro proteínas que se incorporan a sus lugares respectivos:

* La proteína p24 forma la cápside.

* La proteína p17 constituye la matriz, situada bajo la envoltura, a la que estabiliza. Una parte de las proteínas se unen al complejo molecular que acompaña al ADN viral al interior del

núcleo. En la superficie de la proteína existe una región cariofílica (literalmente afín al núcleo) que es reconocida por la maquinaria molecular de importación nuclear. Éste es el mecanismo

que permite al VIH infectar células diferenciadas, no destinadas a dividirse, algo que no ocurre en ningún otro retrovirus.

* Las proteínas p6 y p7 (ó p9) forman la nucleocápside. La región de la p55 correspondiente al polipéptido p6 es responsable de la incorporación de la proteína accesoria Vpr (producto de la

traducción del gen vpr) al virión en formación y de la Interacción con la membrana de la célula que hace posible la gemación. La p7 (p9) es responsable del reconocimiento y la incorporación del ARN al virión y además interviene en la transcripción inversa facilitándola.

Dentro de la cápside, además de las dos copias idénticas del ARN Viral hay ejemplares de tres enzimas necesarias para la multiplicación del virus: una transcriptasa inversa, una integrasa

y una proteasa. Estas enzimas, así como una ARNasa se producen a partir de la proteína Pol, después del corte de una proteína precursora mixta derivada de la cotraducción, una de cada 20 veces, de los genes gag y pol. La propia proteasa vírica rompe la proteína anterior, con una

eficiencia limitada, para obtener las proteínas Gag (p55) y Pol. Luego la proteína precursora Pol es cortada a su vez para formar las cuatro proteínas funcionales citadas:

* La proteasa (p10). Se trata de una aspartil-proteasa cuya forma funcional es un dímero del que se conoce la estructura tridimensional. Actúa cortando las piezas de las proteínas Gag, Pol

y de la Gag-Pol. Una parte de los fármacos empleados contra el VIH son inhibidores de su función.

* La transcriptasa inversa (p50) cuya función es la síntesis del ADN de doble cadena del provirus usando como patrón la cadena singular del ARn viral. Es una ADN-polimerasa que puede actuar como dependiente del ADN tanto como del ARN. Una vez formada la primera cadena de ADN, complementaria del ARN viral, la ARNasa lo separa de él, lo que permite a la transcriptasa inversa ejecutar la síntesis de la segunda cadena de ADN tomando como molde la primera que se

formó. Así pues, para la síntesis de la primera cadena la actividad de la transcriptasa inversa es ARN-dependiente, pero para la de la segunda es ADN-dependiente.

* La ARNasa (p15), que como se ha dicho separa las cadenas de ARN de las de la ADN durante la transcripción inversa.

* La integrasa (p31) realiza la inserción del ADN proviral en el genoma de la célula huésped. No se requiere ATP para su actividad y debe cumplir sucesivamente tres funciones:

1-Con una actividad exonucleasa cortados nucleótidos del extremo 3' de cada una de las dos cadenas del ADN proviral.

2-Con una actividad endonucleasa (de doble cadena) corta el ADN del huésped en el punto de integración. No hay un lugar fijo en el genoma para que esto se realice, sino que ocurre en cualquier región muy accesible de la cromatina, lo que se supone que favorece la expresión del provirus, al coincidir esas regiones del genoma con las más transcritas.

3-Por último, con una actividad ligasa el ADN proviral es soldado, mediante sólo un enlace covalente en cada extremo, en el ADN celular.

Productos del gen env

La envoltura se basa en una bicapa lipídica, lo mismo que cualquier membrana biológica, y sus componentes estructurales básicos proceden de la membrana plasmática de la célula parasitada.

Pero la envoltura porta además regularmente espaciadas 72 espículas, que son complejos proteicos integrados en la membrana formados por proteínas virales codificadas por el gen

env. Cada espícula está formada por una pieza de la proteína gp41, integral en la membrana, y una cabeza externa formada por la proteína gp120, esencial para el acoplamiento con el exterior de ciertas células previo a su invasión. Entre los dos componentes de las espículas existe una

unión no covalente. Las proteínas gp41 y gp120 se sintetizan como una sola poliproteína, gp160, con la información del gen env antes de que sea cortada por una proteasa de la célula. La proteína Env existe como trímero en la superficie de los viriones y las células infectadas.

Proteínas reguladoras

Tat

La proteína Tat existe en dos formas, una larga, de 101 restos aminoácidos de longitud, y otra más corta, de sólo 72. La segunda se produce cuando en fase temprana se produce una edición completa del ARNm viral, la primera cuando en una fase más tardía sólo se realiza una edición parcial. La proteína Tat (por transactivator) es imprescindible para la producción de nuevos viriones, que promueve activamente. La proteína se une a una región de 59 nucleótidos situada en el extremo 5' del ARN viral llamada TAR (Transactivator Active Region) y actúa como un transactivador, algo excepcional, puesto que éstos suelen unirse al ADN, no al ARN. En cuanto este extremo inicial del genoma viral ha sido transcrito desde el ADN proviral, la proteína Tat se une a él y promueve su elongación favoreciendo la transcripción del resto de la cadena.

Rev

Regula la expresion del ARN viral controlando el ritmo de exportación del ARNm.

Tat y Rev: acción conjunta

La acción sinergística de Tat y Rev fuertemente incrementa la expresión de proteínas virales. Los papeles que Tat y Rev desempeñan en la regulación transcripcional del VIH-1 y en la expresión de proteínas estructurales, respectivamente, hacen Tat y Rev esenciales para el ciclo de vida del VIH. Sus funciones facilitan la expresión de proteínas virales en dos etapas. Después de la integración de la ADN proviral y de su transcripción en un nivel basal, solamente los RNAms de 2 KB se transportan al citoplasma. Esto permite la síntesis de Tat, Rev y de Nef. Tat y Rev entonces son transportadas al núcleo, donde actúan para aumentar la transcripción del ADN del provirus (Tat) y del transporte de todos los RNAms virales al citoplasma (Rev). La expresión de proteínas codificada por las clases de RNAm de 9 KB y 4 KB (Gag, Gag-Pol, Env, Vpr, Vif, y de Vpu) puede entonces

ocurrir. Estudios donde se han mutado genes virales han determinado que Vif, Vpr, Vpu y Nef no son esenciales para la producción de partículas infecciosas en culturas celulares in-vitro. Sin

embargo, la conservación de dichas proteínas accesorias en el genoma del VIH sugiere que todas desempeñan papeles importantes durante el ciclo infeccioso en el huésped. Los roles de estas

Proteínas serán descritos a continuación.

Proteínas accesorias

Vif: incremento en infectividad y protección del genoma viral

Vif es una proteína de 193 aminoácidos que esta presente en bajos niveles adentro de los viriones, e interactúa con en RNA genómico viral. Elisión de esta proteína reduce la infectividad del

VIH-1 en culturas celulares y en modelos animales de patogénesis. No obstante, el mecanismo de acción de Vif se ha empezado a entender recientemente. La ausencia de Vif en partículas

infecciosas no puede ser compensada con la expresión de Vif en las células infectadas. Estudios recientes han demostrado que Vif es requerida para abolir la acción del factor ApoBEC3G. ApoBEC3G es una deaminasa de citidinas, la cual convierte la citosina al

uracilo, y usa como sustrato el ADN de cadena sencilla.

Además, esta enzima posiblemente actúa durante el ciclo de la transcriptasa inversa, modificando así la cadena negativa del DNA, porque esta es la fase en la cual el ADN de cadena sencilla está disponible. ApoBEC3G es selectivamente incorporada dentro de las partículas de VIH,

resultando en un alto nivel de mutaciones en el genoma viral. Dado que estos altos niveles de mutación son perjudiciales para la viabilidad del virus, VIH ha evolucionado una estrategia para

abolir esta poderosa barrera. Sin embargo, estudios recientes sugieren que ApoBEC3G no requiere su acción enzimática para tener efecto. Estudios más recientes han implicado que ApoBEC3G tiene un rol en la inhibición de ciertas fases en el ciclo de la transcriptasa inversa.

Vpu: facilita el desprendimiento de viriones en células infectadas

Vpu es una proteína de 81 aminoácidos que es insertada en membranas vía su terminal nitrogenado. Vpu se acumula en el aparato de Golgi y en endosomas celulares. Vpu es única en HIV-1 y no hay homólogos en lentiviruses relacionados como el VIH-2 y el VIS. A Vpu se le han atribuido dos actividades.

Degradación de la proteína CD4

En la ausencia de Vpu, la proteína CD4 interactúa con la proteína viral gp160 recién sintetizada para formar un complejo insoluble, el cual retiene gp120 dentro de la célula. La región citoplásmica de Vpu se puede unir con CD4 y con la proteína ß-TrCP. Esto induce la

ubiquitinizacion de CD4 y su subsiguiente degradación por el proteasoma, incrementando así la expresión de gp120 en la superficie celular.

Realza en el desprendimiento de víruses de la membrana celular

Esta actividad depende de la región transmembranal de Vpu. En la ausencia de Vpu, los viriones se acumulan en la superficie celular en un estado parcialmente desprendido. Expresión de Vpu resulta en la liberación facilitada de víruses de la membrana celular. Remarcablemente, este efecto no esta restringido solamente al VIH-1; Vpu también facilita el desprendimiento de otros víruses no relacionados. El mecanismo por la cual esto ocurre es desconocido. Se ha sugerido que Vpu facilita la fluencia de la membrana celular por medio de un poro de cationes. También se ha sugerido que Vpu causa disrupción de interacciones entre proteínas del VIH y de la superficie celular; esto previene la endocitosis de víruses recientemente desprendidos de la célula.

Ciclo vital del VIH

En general, los virus no tienen capacidad ni autonomía para replicarse y para ello, infectan a otras células "vertiendo" su información genética en éstas. Con ello consiguen manipular la acción de la célula, de manera que ésta sirva para crear nuevas copias virales. El VIH infecta mayoritariamente a células del sistema inmunológico.

El VIH busca sobre todo células que tengan receptores
CD4 en su superficie, debido a que estas proteínas le permiten unirse
a ellas. El objetivo principal del VIH son las células CD4 (un
tipo de linfocito T) que tienen una gran cantidad de receptores CD4 en
su superficie.

Fases del ciclo vital del VIH:

1. FUSIÓN:

En su cubierta, el VIH tiene proteínas que son atraídas
con fuerza hacía el receptor CD4 que se encuentra en la superficie de
un linfocito CD4 (o cooperante). El VIH se une al receptor CD4 y activa
otras proteínas en la membrana de la célula (un correceptor, como
el  CCR5 o el CXCR4 ) que permiten que ambas superficies se fusionen.
Después de la fusión, el VIH libera su material genético
(ARN) dentro de la célula diana.

Los fármacos antirretrovirales llamados inhibidores
de la entrada (como los inhibidores de la fusión  o los
inhibidores de los correceptores) están diseñados para
bloquear la fusión.

2. TRANSCRIPCIÓN INVERSA:

La enzima viral denominada transcriptasa inversa se
encarga de convertir la cadena simple de ARN vírico en una cadena doble
de ADN; este nuevo ADN se llamará ADN proviral o provirus.

Los fármacos antirretrovirales inhibidores de la
transcriptasa inversa  están diseñados para
bloquear el proceso de transcripción inversa. Existen dos tipos: los
análogos de nucleósido (con su subtipo análogo de nucleótido)
y los no análogos de nucleósido.  3. INTEGRACIÓN:

El ADN del VIH (proviral) es conducido al núcleo
de la célula ocupada, donde una enzima del VIH llamada integrasa se encarga
de "incorporar" el ADN vírico dentro del propio ADN de la célula.
A partir de ahora, cuando la célula produce nuevas proteínas,
también produce nuevos VIH.

El provirus puede permanecer inactivo durante varios
años sin producir nuevas copias del VIH, o produciendo muy pocas. Son
las llamadas células quiescentes con virus latente.

Los fármacos antirretrovirales inhibidores de la
integrasa, una nueva clase de fármacos que se encuentra en una fase
avanzada de investigación, están diseñados para bloquear
la integración.

4. TRANSCRIPCIÓN:

Cuando la célula diana recibe una señal para volverse activa,
el provirus utiliza una enzima celular llamada polimerasa para
crear copias del material genético del VIH, lo que se conoce como ARN
mensajero (ARNm), que pueden atravesar las paredes del núcleo celular.
El ARNm sirve como patrón para la formación de cadenas
largas de proteínas del VIH.

Los fármacos antirretrovirales antisentido o inhibidores
de la transcripción (IT), una clase de fármacos que se encuentra
en fases iníciales de la investigación, podrían bloquear
la transcripción.

 5. ENSAMBLAJE:

La enzima del VIH llamada proteasa divide las cadenas largas
de proteína del VIH en pequeñas proteínas individuales
y éstas pueden cumplir varias funciones; algunas se transforman en enzimas
del VIH tales como la transcriptasa inversa, mientras que otras se
unen a las copias del material genético del virus, ensamblándose
así nuevas partículas del VIH.

Los fármacos antirretrovirales inhibidores de la
proteasa (IP) están diseñados para bloquear la división
de proteínas virales e impedir así el ensamble de la nueva copia
de VIH.

6. GEMACIÓN:

El nuevo virus ensamblado "brota" de la célula y mientras se desprende acapara parte de la envoltura exterior de ésta. A esta envoltura que actúa como recubrimiento le germinan combinaciones de proteína y azúcar, conocidas como glucoproteínas del VIH. Estas glucoproteínas son necesarias para que el VIH se ligue al CD4 y a los correceptores. Las nuevas copias del VIH ya están listas para infectar a otras células.

Existen compuestos en experimentación denominados inhibidores de la maduración que actuarían para impedir el ensamblaje y gemación finales del VIH.

De manera adicional, el VIH -1 también infecta células
que no expresan CD4, como las células gliales del Cerebro,
células neuronales y de la retina, células endoteliales de los
capilares cerebrales, fibroblastos de la Piel humana, líneas
celulares fibroblastoides derivadas de músculo y hueso, células
trofoblásticas humanas, células dendríticas
foliculares, células epiteliales col ónicas, células adrenales
fetales, y células

Términos utilizados en esta hoja de datos:

Co-receptores: Además de ligarse
al receptor CD4, el VIH debe también ligarse a
las proteínas CCR5 ó CXCR4 (coreceptores) para
entrar en la célula.

Linfocito T: Un tipo de glóbulo
blanco que busca y ataca los microorganismos invasores
del cuerpo.

Receptor CD4: Una proteína presente
en el exterior de los glóbulos blancos que combaten
la infección. Los receptores CD4 le permiten al
VIH ligarse y entrar a las células.

carcinomatosas del hígado humano

De manera adicional, el VIH -1 también infecta células que no expresan CD4, como las células gliales del

Cerebro, células neuronales y de la retina, células endoteliales de los capilares cerebrales, fibroblastos de la piel humana, líneas celulares fibroblastoides derivadas de músculo y hueso, células trofoblásticas humanas,

Células dendríticas foliculares, células epiteliales, células adrenales fetales, y células

Carcinomatosas del hígado humano.

Manifestaciones Clínicas

No existe ninguna manifestación clínica característica de la infección del VIH y del SIDA y no es posible establecer un diagnostico clínico de la enfermedad, sólo se puede establecer de manera definitiva por técnicas de laboratorio, pero una clasificación desde 1993 de "Centers for disease control" o CDC de EEUU, otorga categoría a los pacientes infectados con VIH según el nivel de células CD4 y la condición clínica.

1) Infección aguda inicial: Asociada a la seroconversión, se presenta en el 80% de los pacientes con manifestaciones que duran entre 10-14 días. El curso clínico de la primera infección es muy variable pero por lo general presenta:

-Un cuadro pseudo gripal (falsa gripe) con síntomas de una "gripe" violenta que pude durar meses

–Diarrea.

-Dolor de cabeza de intensidad variable violenta y tenaz acompañada en algunos casos de movimientos oculares dolorosos.

-Dolor muscular.

-Es usual la linfopoenia transitoria CD4 y la inversión del índice CD4-CD8

-Aumento de enfermedades respiratorias oportunistas (una simple gripe pude evolucionar a una bronquitis)

2) Fase de latencia clínica (asintomática): En este periodo el individuo infectado con VIH puede durar entre 4 y 12 años y es donde la enfermedad puede tener una rápida evolución, pero no presenta síntomas. Durante esta fase el virus está activo en el tejido linfático, pero la carga viral por lo general es baja.

3) Inmunodeficiencia avanzada: Las defensas del organismo están tan dañadas, que el cuerpo está expuesto a sufrir grandes trastornos por anomalías que a una persona sin el virus no le afectarían tan problemáticamente.

La progresiva disminución de linfocitos CD4 se asocia a una elevada probabilidad de que aparezcan complicaciones clínicas, en las cuales el SIDA es el estado terminal.

Una vez que el paciente ha evolucionado a SIDA el promedio de sobrevivencia sin tratamiento es de 9 a 24 meses. La terapia antirretroviral y la profilaxis contra el pneumocistis carinii (agente causal de la neumonía) modifica significativamente el periodo de vida aumentándola de 2 a 3 años.

LA CDC (centers for disease control) en Atlanta Georgia estableció en julio de 1995 que al disminuir los linfocitos CD4 bajo 200 por mm³, existen al menos 17 infecciones oportunistas para las cuales recomienda profilaxis.

Las infecciones más comunes son:

-Neumonía por pneumocitis carinnii. –Tuberculosis.

–Toxoplasmosis. -Candidiasis oral y vaginal.

-Varicela zoster. -Neumococo.

Observación:

-En el SIDA el número de linfocitos CD4 es menor de 200 células/mm³ es decir menos de 200 linfocitos CD4/mm³? SIDA.

-Las infecciones pediátricas son muy diferentes a la de los adultos
y el diagnostico de niños infectados verticalmente resulta difícil
debido a la presencia de IgG

Metáfora del tren

Diagnóstico

Desde 1985, las pruebas del VIH han sido esenciales para garantizar la seguridad de los suministros

de sangre, para vigilar el avance de la epidemia y para diagnosticar los casos de infección por el virus.

No existe una prueba, única estándar adecuada para todos los factores a tomar en cuenta (número de muestras tomadas por día, tamaño y calidad de los laboratorios, experiencia del personal) es por esto que según los factores a menudo se combinan distintos tipos de pruebas basadas en diferentes tecnologías.

La infección por el VIH se suele diagnosticar detectando los anticuerpos que produce el cuerpo al tratar de defenderse contra el virus. Generalmente esos anticuerpos empiezan a producirse entre 3 y 8 semanas después del momento de la infección y el periodo que sigue a la infección pero antes de que los anticuerpos sean detectables se llama «periodo silente».

Algunas pruebas son:

-Pruebas sencillas y rápidas

Algunas pruebas de los anticuerpos no necesitan un equipo especial o un personal altamente capacitado, aunque pueden tener una muy buena eficacia. Se dice que son rápidas si tardan menos de 10 minutos, y sencillas si tardan más. Hay cuatro tipos de pruebas sencillas y rápidas: — -las pruebas de aglutinación,

– las pruebas con tiras reactivas con pocillos (comb/dipstik assa)

– las pruebas de membranas de flujo continuo

-las pruebas de membranas de flujo lateral.

Por regla general, un resultado positivo viene indicado por la aparición de un punto o una línea claramente distinguibles. Muchas de esas pruebas tienen un testigo interno de muestras adicional