La piridina es un líquido incoloro
de olor desagradable, presenta en su estructura un
heterociclo de seis eslabones, y tiene un carácter
aromático; le sigue en importancia a la
quinoleína debido a que se encuentra presente
en numerosos alcaloides y fármacos de diversos
usos.
Es muy soluble en agua, con un pKa 5.17 de
punto de ebullición 115º C y es una base
débil, pKa del amoniaco 9.2, de la piperidina
11.2 y un poco más fuerte que la anilina, cuyo pka
es 4.6. Normalmente se lo extrae del alquitrán de hulla
conjuntamente a las metilpiridinas, denominadas
picolinas.
1.
Síntesis y reacciones de los derivados de la
piridina.
La piridina debido a su alta estabilidad no es afectada
con los agentes oxidantes comunes, sin embargo se reduce con
mayor facilidad que el benceno, para formar la correspondiente
piperidina.
Por otro lado, se puede afirmar que la reactividad de la
piridina es equivalente a la de una anillo bencénico
disustituido con dos grupos nitro en posición para,
razón por la cual no todas las sustituciones
electrofílicas aromáticas que se dan en el benceno,
ocurren en la piridina. Así por ejemplo no se producen la
alquilación y acilación de Friedel Crafts, tampoco
ocurre la nitración a temperaturas moderadas y de la
halogenación la única reacción significativa
es la bromación.
La química de los grupos sustituyentes en la
piridina, depende de la posición de sustitución,
habiéndose arribado luego de una infinidad de
observaciones empíricas, a las siguientes
generalizaciones:
?Los grupos funcionales sustituidos en la
posición beta (3 ó 5) de la piridina, presentan
propiedades aromáticas características.
?Los grupos funcionales ubicados en las
posiciones alfa o gamma de la piridina (2,4 o 6)
presentan reacciones características
idénticas a los que están unidos a los grupos
carbonilo (por ejemplo acidez de los
hidrógenos).
a)
Reacción con
Electrófílos1:
a. Adición al
nitrógeno.
Cuando la piridina dona el par de
electrones "libres" que posee el nitrógeno del
heterociclo, hacia un electrófilo, por
ejemplo: protones o haluros de alquilo, se forman sales,
denominadas comúnmente como sales cuaternarias de
amonio.
b. Sustitución en el
Carbono
Las estructuras de resonancia de la piridina que reciben
un sustituyente B y que a continuación se muestran,
permiten la predicción de los lugares en los cuales se
producirán las reacciones de sustitución
electrofílica:
1 JOULE J.A. "Heterocyclic
Chemistry at a Glance".
La inspección de las formas de resonancia
cargadas sugiere que la densidad electrónica sobre los
átomos de carbono alfa y gamma es especialmente baja;
consiguientemente debe esperarse una sustitución en beta,
además debido a que esta posición es la
única en la que el estado de transición en la
sustitución, no tiene una forma de resonancia con una
carga sobre el nitrógeno trivalente.
La nitración y las reacciones de
Friedel–Crafts, muy comunes en el anillo bencénico,
no ocurren sobre el anillo piridínico, por las razones ya
expuesta
i. Halogenación.
La bromación es más
estereoespecífica que la cloración, porque se puede
obtener sólo el derivado monobromado en beta, separable de
la dibromopiridina por destilación.
Sin embargo, también se pueden
obtener derivados clorados, a partir de las alfa o gamma
hidroxipiridinas
ii. Sulfonación.
La piridina puede sulfonarse a temperaturas altas
utilizando como catalizador sulfato de vanadio, formando
ácido sulfónico, con muy buenos rendimientos;
importante intermedio para la síntesis de piridinas
sustituidas.
La presencia de sustituyentes activantes
(electrón – donadores) como los grupos amino e hidroxilo
(o sus piridonas tautoméricas) permite la
sustitución electrofílica tradicional en el anillo
piridínico, llevando se a cabo bajo condiciones
relativamente suave.
Los efectos directores de estos sustituyentes, en las
condiciones mencionadas, funcionan. Curiosamente, no existe un
fundamento teórico sólido que respalde las
observaciones experimentales, pero se sabe que un piridina con un
sustituyente en la posición 3, dirigirá a un
segundo a la posición 3 y no así a la 4 o 6. La
reacción de Mannich ejemplifica estas
afirmaciones.
b)
Reacción con Nucleófilos.
La piridina es susceptible de adicionar
nucleófilos en las posiciones alfa y gamma, debido a la
deslocalización de la carga negativa en el
nitrógeno, en el anión intermedio producido. Este
proceso es muy similar a la adición de nucleófilos
al carbono alfa de carbonilo de una cetona o la posición
beta de un alfa, beta insaturado carbonilo.
En los intermedios resultantes de la adición
nucleofílica en la posición beta, el
nitrógeno puede ayudar directamente a la
deslocalización de la carga negativa.
a. Sustitución de
Hidrógeno
Las piridinas simples reaccionan con nucleófilos
fuertes como amida de sodio (sodamida) o alquil o aril litio, con
la eliminación de hidrógeno en el primer caso y de
hidruro de litio en el segundo, resultando en la formación
de 2- amino o 2 – alquil(aril) piridinas.
Estas reacciones suelen ocurrir en el C-2, probablemente
debido a que el reactivo primero se coordina con el
nitrógeno de la piridina en condiciones relativamente
no-polares y el nucleófilo es entregado de forma selectiva
a la posición alfa, por un proceso
intramolecular.
b. Desplazamiento de grupos salientes
El desplazamiento nucleofílico de grupos
salientes tales como haluro de cualquiera de las posiciones alfa
o gamma se produce en condiciones bastante moderadas y procede a
través de un mecanismo de dos pasos: adición
– eliminación. En primer lugar, el nucleófilo
se adiciona al carbono que lleva el halógeno, seguido de
la eliminación del haluro en el producto final. Los
4-halopiridinas son más reactivos que los 2- halopiridines
en estas reacciones de sustitución
nucleofílica.
Inicialmente es necesario efectuar una distinción
muy importante de los desplazamientos nucleofílicos de
halogenuros de alquilo saturados. En piridinas (y sistemas
relacionados, tales como diazinas), el fluoruro es mejor grupo
saliente, que los otros haluros. Mientras que es acelerada por el
efecto de grupos fuertemente atractores de electrones.
El halógeno en la posición beta de la
piridina es mucho más difícil de ser desplazado,
entra rápidamente en equilibrio con grupos
mesoméricos presentes.
c. Adición
a sales de piridina
Debido a la carga completa positiva en el
nitrógeno, N+ tanto en las
sales N-alquil y N-acilpiridinas, son mucho más reactivos
hacia los nucleófilos que las piridinas simples, pero una
vez más muestran la misma tendencia para el ataque al
C-2/C-4.
Las dihidropiridinas son generalmente los productos de
estas reacciones, pero al mismo tiempo se debe indicar que las
dihidropiridinas N-alquílicas son a menudo inestables, en
cambio los N-acilderivados son generalmente estables y por ello
aislados fácilmente. Estas sales, especialmente N-CO2R, se
han vuelto muy importantes intermedios sintéticos, puesto
que son utilizados con una gran variedad de nucleófilos.
Los aductos así formados luego pueden ser sometidos a
nuevas transformaciones. La selectividad a/?, varía con el
nucleófilo y también se puede controlar mediante el
uso de grupos de bloqueo desmontables.
Una dihidropiridina se trata como una sustancia
intermedia aislada en el mejor método práctico para
la síntesis de 3 – nitropiridinas, que implica una
reacción de la piridina con pentóxido de
nitrógeno y luego con hidrosulfito. Una formación
inicial de una sal de N+-nitropiridinio, es seguido por la
adición de alfa-hidrosulfito para dar una
dihidropiridina, en el que el grupo nitro migra del
nitrógeno piridínico al carbono beta, con la
pérdida de ácido sulfuroso hasta completar la
sustitución total.
c) Reacciones de
Oxidación – Reducción
El anillo de piridinas se reduce fácilmente, por
ejemplo sobre un catalizador de platino en una solución
ácida. Sin duda, es la piridina protonada que se reduce, y
por lo tanto N + – alquilo sales de piridinio también son
fáciles de reducir, con el hidrógeno y un
catalizador o un agente reductor hidruro.
El anillo de piridina es muy resistente al ataque
oxidativo, sin embargo, las sales de N+-alquilpiridinio, se
oxidan en una solución alcalina de N-alquil piridonas,
debido a que una pequeña concentración en el
equilibrio de un aducto formado por adición
nucleofílica de hidruro, es atrapado por el
oxidante.
d) Piridinas con
sustituyentes oxigenados
Las 2 y 4.hidroxipiridinas se dan fundamentalmente en
las formas tautoméricas de piridonas, mientras que la
3-hidroxi piridinas existen sólo como la forma de
hidroxilo. El enlace N-H en piridonas es relativamente
ácido y puede ser desprotonado en condiciones suaves para
dar aniones que son alquilados principalmente en el
nitrógeno.
Una reacción importante de las alfa y
gamma-piridonas, es la conversión en halopiridinas, por
reacción con haluros de fósforo.
e)
N–Óxidos de Piridina
Los N-óxido de piridina son
reactivos sintéticos de gran utilidad, debido a su
carácter ambifílico, es decir, que puede reaccionar
con electrófilos o nucleófilos, ya sea porque la
carga positiva en el nitrógeno o la carga negativa sobre
el oxígeno puede ser deslocalizada a la alfa o gamma
posiciones, dependiendo de la demanda de los reactivos, la
4-bromación y nitración en condiciones
estándar, son ejemplos de sustitución
electrofílica (nitrito es el grupo saliente).
Un N-óxido de piridina, se puede
restituir a la estructura piridínica fácilmente con
una variedad de agentes reductores, siendo los compuestos de
fósforo trivalente, lo que más se han usado con
esta finalidad.
La formación de N-óxido de piridina se lo
realiza fácilmente por oxidación de la piridina en
ácido acético glacial con peróxido de
hidrógeno acuoso al 30% a 70 – 80ºC. Se forman
cristales incoloros, de p.f. 66ºC, del
1-óxido.
Las adiciones nucleofílicas en la posición
alfa de los N-óxido piridina, se lleva a cabo a menudo en
condiciones donde el oxígeno es el primer acilado, mejorar
el carácter positivo del nitrógeno y la
polarización de la unidad iminio. El aducto
dihidropiridina inicialmente formado se somete a re-
aromatización por medio de una 1,2-eliminación en
la que se pierde el grupo nitro.
Utilizando 4-N-óxido metoxipiridina como sustrato
y haciendo reaccionar con anhídrido acético se
forma 2-acetoxi-4-metoxipiridina. Ésteres de
este tipo (2 y 4-hidroxipiridinas) son fácilmente
hidrolizados para revelar la correspondiente piridona, en
general, una piridina alfa-sustituida se convierte en una 2-
piridona.
Otro procedimiento útil, es la conversión
de una piridina, a través de su N-óxido, en una
2-halopiridina. Una vez más, se logra la
funcionalización de una piridina alfa-sustituida en dos
sencillos pasos, que finalmente pierde diclorofosfato en la
re-aromatización.
f) Piridina con
sustituyentes amínicos
Todos los aminopiridinas existen en la forma
tautomérica amino (no la forma alternativa imina) y se
protona en el nitrógeno del anillo, y dando
particularmente sales estabilizadas en 2 y 4 estabilizado debido
a la participación del par solitario de la amina en la
estabilización de la carga positiva.
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