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Síntesis de la Piridina y sus Derivados




Enviado por Wilbert Rivera Muñoz



    La piridina es un líquido incoloro
    de olor desagradable, presenta en su estructura un
    heterociclo de seis eslabones, y tiene un carácter
    aromático; le sigue en importancia a la
    quinoleína debido a que se encuentra presente
    en numerosos alcaloides y fármacos de diversos
    usos.

    Es muy soluble en agua, con un pKa 5.17 de
    punto de ebullición 115º C y es una base
    débil, pKa del amoniaco 9.2, de la piperidina
    11.2 y un poco más fuerte que la anilina, cuyo pka
    es 4.6. Normalmente se lo extrae del alquitrán de hulla
    conjuntamente a las metilpiridinas, denominadas
    picolinas.

    1.
    Síntesis y reacciones de los derivados de la
    piridina.

    La piridina debido a su alta estabilidad no es afectada
    con los agentes oxidantes comunes, sin embargo se reduce con
    mayor facilidad que el benceno, para formar la correspondiente
    piperidina.

    Por otro lado, se puede afirmar que la reactividad de la
    piridina es equivalente a la de una anillo bencénico
    disustituido con dos grupos nitro en posición para,
    razón por la cual no todas las sustituciones
    electrofílicas aromáticas que se dan en el benceno,
    ocurren en la piridina. Así por ejemplo no se producen la
    alquilación y acilación de Friedel Crafts, tampoco
    ocurre la nitración a temperaturas moderadas y de la
    halogenación la única reacción significativa
    es la bromación.

    La química de los grupos sustituyentes en la
    piridina, depende de la posición de sustitución,
    habiéndose arribado luego de una infinidad de
    observaciones empíricas, a las siguientes
    generalizaciones:

    ?Los grupos funcionales sustituidos en la
    posición beta (3 ó 5) de la piridina, presentan
    propiedades aromáticas características.

    ?Los grupos funcionales ubicados en las
    posiciones alfa o gamma de la piridina (2,4 o 6)
    presentan reacciones características
    idénticas a los que están unidos a los grupos
    carbonilo (por ejemplo acidez de los
    hidrógenos).

    a)
    Reacción con
    Electrófílos1:

    a. Adición al
    nitrógeno.

    Cuando la piridina dona el par de
    electrones "libres" que posee el nitrógeno del
    heterociclo, hacia un electrófilo, por
    ejemplo: protones o haluros de alquilo, se forman sales,
    denominadas comúnmente como sales cuaternarias de
    amonio.

    b. Sustitución en el
    Carbono

    Las estructuras de resonancia de la piridina que reciben
    un sustituyente B y que a continuación se muestran,
    permiten la predicción de los lugares en los cuales se
    producirán las reacciones de sustitución
    electrofílica:

    1 JOULE J.A. "Heterocyclic
    Chemistry at a Glance".

    La inspección de las formas de resonancia
    cargadas sugiere que la densidad electrónica sobre los
    átomos de carbono alfa y gamma es especialmente baja;
    consiguientemente debe esperarse una sustitución en beta,
    además debido a que esta posición es la
    única en la que el estado de transición en la
    sustitución, no tiene una forma de resonancia con una
    carga sobre el nitrógeno trivalente.

    La nitración y las reacciones de
    Friedel–Crafts, muy comunes en el anillo bencénico,
    no ocurren sobre el anillo piridínico, por las razones ya
    expuesta

    i. Halogenación.

    La bromación es más
    estereoespecífica que la cloración, porque se puede
    obtener sólo el derivado monobromado en beta, separable de
    la dibromopiridina por destilación.

    Sin embargo, también se pueden
    obtener derivados clorados, a partir de las alfa o gamma
    hidroxipiridinas

    ii. Sulfonación.

    La piridina puede sulfonarse a temperaturas altas
    utilizando como catalizador sulfato de vanadio, formando
    ácido sulfónico, con muy buenos rendimientos;
    importante intermedio para la síntesis de piridinas
    sustituidas.

    La presencia de sustituyentes activantes
    (electrón – donadores) como los grupos amino e hidroxilo
    (o sus piridonas tautoméricas) permite la
    sustitución electrofílica tradicional en el anillo
    piridínico, llevando se a cabo bajo condiciones
    relativamente suave.

    Los efectos directores de estos sustituyentes, en las
    condiciones mencionadas, funcionan. Curiosamente, no existe un
    fundamento teórico sólido que respalde las
    observaciones experimentales, pero se sabe que un piridina con un
    sustituyente en la posición 3, dirigirá a un
    segundo a la posición 3 y no así a la 4 o 6. La
    reacción de Mannich ejemplifica estas
    afirmaciones.

    b)
    Reacción con Nucleófilos.

    La piridina es susceptible de adicionar
    nucleófilos en las posiciones alfa y gamma, debido a la
    deslocalización de la carga negativa en el
    nitrógeno, en el anión intermedio producido. Este
    proceso es muy similar a la adición de nucleófilos
    al carbono alfa de carbonilo de una cetona o la posición
    beta de un alfa, beta insaturado carbonilo.

    En los intermedios resultantes de la adición
    nucleofílica en la posición beta, el
    nitrógeno puede ayudar directamente a la
    deslocalización de la carga negativa.

    a. Sustitución de
    Hidrógeno

    Las piridinas simples reaccionan con nucleófilos
    fuertes como amida de sodio (sodamida) o alquil o aril litio, con
    la eliminación de hidrógeno en el primer caso y de
    hidruro de litio en el segundo, resultando en la formación
    de 2- amino o 2 – alquil(aril) piridinas.

    Estas reacciones suelen ocurrir en el C-2, probablemente
    debido a que el reactivo primero se coordina con el
    nitrógeno de la piridina en condiciones relativamente
    no-polares y el nucleófilo es entregado de forma selectiva
    a la posición alfa, por un proceso
    intramolecular.

    b. Desplazamiento de grupos salientes

    El desplazamiento nucleofílico de grupos
    salientes tales como haluro de cualquiera de las posiciones alfa
    o gamma se produce en condiciones bastante moderadas y procede a
    través de un mecanismo de dos pasos: adición
    – eliminación. En primer lugar, el nucleófilo
    se adiciona al carbono que lleva el halógeno, seguido de
    la eliminación del haluro en el producto final. Los
    4-halopiridinas son más reactivos que los 2- halopiridines
    en estas reacciones de sustitución
    nucleofílica.

    Inicialmente es necesario efectuar una distinción
    muy importante de los desplazamientos nucleofílicos de
    halogenuros de alquilo saturados. En piridinas (y sistemas
    relacionados, tales como diazinas), el fluoruro es mejor grupo
    saliente, que los otros haluros. Mientras que es acelerada por el
    efecto de grupos fuertemente atractores de electrones.

    El halógeno en la posición beta de la
    piridina es mucho más difícil de ser desplazado,
    entra rápidamente en equilibrio con grupos
    mesoméricos presentes.

    c. Adición
    a sales de piridina

    Debido a la carga completa positiva en el
    nitrógeno, N+ tanto en las
    sales N-alquil y N-acilpiridinas, son mucho más reactivos
    hacia los nucleófilos que las piridinas simples, pero una
    vez más muestran la misma tendencia para el ataque al
    C-2/C-4.

    Las dihidropiridinas son generalmente los productos de
    estas reacciones, pero al mismo tiempo se debe indicar que las
    dihidropiridinas N-alquílicas son a menudo inestables, en
    cambio los N-acilderivados son generalmente estables y por ello
    aislados fácilmente. Estas sales, especialmente N-CO2R, se
    han vuelto muy importantes intermedios sintéticos, puesto
    que son utilizados con una gran variedad de nucleófilos.
    Los aductos así formados luego pueden ser sometidos a
    nuevas transformaciones. La selectividad a/?, varía con el
    nucleófilo y también se puede controlar mediante el
    uso de grupos de bloqueo desmontables.

    Una dihidropiridina se trata como una sustancia
    intermedia aislada en el mejor método práctico para
    la síntesis de 3 – nitropiridinas, que implica una
    reacción de la piridina con pentóxido de
    nitrógeno y luego con hidrosulfito. Una formación
    inicial de una sal de N+-nitropiridinio, es seguido por la
    adición de alfa-hidrosulfito para dar una
    dihidropiridina, en el que el grupo nitro migra del
    nitrógeno piridínico al carbono beta, con la
    pérdida de ácido sulfuroso hasta completar la
    sustitución total.

    c) Reacciones de
    Oxidación – Reducción

    El anillo de piridinas se reduce fácilmente, por
    ejemplo sobre un catalizador de platino en una solución
    ácida. Sin duda, es la piridina protonada que se reduce, y
    por lo tanto N + – alquilo sales de piridinio también son
    fáciles de reducir, con el hidrógeno y un
    catalizador o un agente reductor hidruro.

    El anillo de piridina es muy resistente al ataque
    oxidativo, sin embargo, las sales de N+-alquilpiridinio, se
    oxidan en una solución alcalina de N-alquil piridonas,
    debido a que una pequeña concentración en el
    equilibrio de un aducto formado por adición
    nucleofílica de hidruro, es atrapado por el
    oxidante.

    d) Piridinas con
    sustituyentes oxigenados

    Las 2 y 4.hidroxipiridinas se dan fundamentalmente en
    las formas tautoméricas de piridonas, mientras que la
    3-hidroxi piridinas existen sólo como la forma de
    hidroxilo. El enlace N-H en piridonas es relativamente
    ácido y puede ser desprotonado en condiciones suaves para
    dar aniones que son alquilados principalmente en el
    nitrógeno.

    Una reacción importante de las alfa y
    gamma-piridonas, es la conversión en halopiridinas, por
    reacción con haluros de fósforo.

    e)
    N–Óxidos de Piridina

    Los N-óxido de piridina son
    reactivos sintéticos de gran utilidad, debido a su
    carácter ambifílico, es decir, que puede reaccionar
    con electrófilos o nucleófilos, ya sea porque la
    carga positiva en el nitrógeno o la carga negativa sobre
    el oxígeno puede ser deslocalizada a la alfa o gamma
    posiciones, dependiendo de la demanda de los reactivos, la
    4-bromación y nitración en condiciones
    estándar, son ejemplos de sustitución
    electrofílica (nitrito es el grupo saliente).

    Un N-óxido de piridina, se puede
    restituir a la estructura piridínica fácilmente con
    una variedad de agentes reductores, siendo los compuestos de
    fósforo trivalente, lo que más se han usado con
    esta finalidad.

    La formación de N-óxido de piridina se lo
    realiza fácilmente por oxidación de la piridina en
    ácido acético glacial con peróxido de
    hidrógeno acuoso al 30% a 70 – 80ºC. Se forman
    cristales incoloros, de p.f. 66ºC, del
    1-óxido.

    Las adiciones nucleofílicas en la posición
    alfa de los N-óxido piridina, se lleva a cabo a menudo en
    condiciones donde el oxígeno es el primer acilado, mejorar
    el carácter positivo del nitrógeno y la
    polarización de la unidad iminio. El aducto
    dihidropiridina inicialmente formado se somete a re-
    aromatización por medio de una 1,2-eliminación en
    la que se pierde el grupo nitro.

    Utilizando 4-N-óxido metoxipiridina como sustrato
    y haciendo reaccionar con anhídrido acético se
    forma 2-acetoxi-4-metoxipiridina. Ésteres de
    este tipo (2 y 4-hidroxipiridinas) son fácilmente
    hidrolizados para revelar la correspondiente piridona, en
    general, una piridina alfa-sustituida se convierte en una 2-
    piridona.

    Otro procedimiento útil, es la conversión
    de una piridina, a través de su N-óxido, en una
    2-halopiridina. Una vez más, se logra la
    funcionalización de una piridina alfa-sustituida en dos
    sencillos pasos, que finalmente pierde diclorofosfato en la
    re-aromatización.

    f) Piridina con
    sustituyentes amínicos

    Todos los aminopiridinas existen en la forma
    tautomérica amino (no la forma alternativa imina) y se
    protona en el nitrógeno del anillo, y dando
    particularmente sales estabilizadas en 2 y 4 estabilizado debido
    a la participación del par solitario de la amina en la
    estabilización de la carga positiva.

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