Comparación de tolerabilidad y fisico-química entre lotes de antimonial comercial y no comercializado (Glucantime® vs. Ulamina) (página 2)

METODOLOGÍA

Muestra. Se realizó una investigación retrospectiva mediante la
revisión de 1989 historias médicas de pacientes con
leishmaniasis cutánea, de los cuales solo se seleccionados
416 por haber recibido tratamiento exclusivo con antimoniales
pentavalentes, por vía intramuscular o perilesional, en el
Consultorio de Leishmaniasis del Centro de Investigaciones
Parasitológicas ¨José Witremundo Torrealba¨
de la ciudad de Trujillo Estado
Trujillo Venezuela,
durante el período comprendido entre el 1 de junio de 1985
y el 30 de junio de 2002.

Tratamiento farmacológico.
Glucantime® (presentación comercial de
antimoniato de meglumina ) 1,5g/5ml Solución inyectable.
Ulamina (presentación genérica bioequivalente de
pentacloruro de antimonio + N-metil-glucamina) 0,3 g/ml
Solución inyectable. Sintetizada en el Laboratorio de
Quimioterapia y Control del
Centro de Investigaciones Parasitológicas ¨José
W. Torrealba¨ del Núcleo Universitario Rafael Rangel
de la Universidad de
Los Andes (Scorza 1999).

Análisis de las muestras. La determinación
de antimonio se hizo mediante espectroscopia de absorción
atómica con generación de hidruros (Petit de
Peña et al. 2001). Para la determinación de
cloruros se utilizó como electrodo de referencia un
electrodo de doble unión y un electrodo selectivo de
cloruro. Se utilizó un pHmetro en modo de función
mV, para realizar medidas de potencial. En todos los casos se
utilizaron volúmenes de muestra de
100µl.

La osmolaridad se determinó mediante el uso de un
osmómetro crioscópico Osmomat 030.

Análisis estadístico. Algunos de los valores
obtenidos se presentan con sus estadísticos descriptivos,
medidas de tendencia central. se empleó la prueba
¨t¨ para la comparación de las
características físicoquímicas del
antimonio, y la prueba de Ji-cuadrado para evaluar la
tolerabilidad de los compuestos, empleándose para ello el
Paquete Estadístico para Ciencias
Sociales versión 10 (SPSS, Inc., Chicago Il),
considerando significativo a todo valor de
P<.05. Los resultados se presentan en
tablas.

Tabla 1.
Registro de
reacciones locales, sistémicas y de sensibilidad asociadas
al uso de antimoniales pentavalentes
por vía intramuscular (IM) y perilesional (PL), en
pacientes con leishmaniasis cutánea.
Consultorio del Centro ¨José Witremundo Torrealba¨
en Trujillo, Venezuela. 1985-2001.

*Reacción inflamatoria (induración, edema,
eritema, dolor y prurito).
**Hipertensión arterial, taquicardia, disnea,
hepatitis,
fiebre, cefalea,
malestar general, mareos, astenia y reacción
alérgica sistémica.
ª Valor de P .00 IC 95% Glucantime® / Ulamina: –
0.003 – 0.01/ 0.06 – 0.14. 

RESULTADOS

De los 1989 pacientes con leishmaniasis cutánea
encontrados en el periodo evaluado, se seleccionaron los 416 que
recibieron exclusivamente monoterapia con
Glucantime® (60 por vía intramuscular y 106
vía perilesional) o con Ulamina (37 vía
intramuscular y 213 vía perilesional), en función
de las características de las lesiones, el numero de las
mismas y su ubicación anatómica (Rojas
2002).

La tabla 1 muestra la comparación entre las
reacciones locales, sistémicas y de sensibilidad
cutánea. Entre las manifestaciones locales se
encontró aparición de una reacción
inflamatoria cutánea, de leve a moderada intensidad, en el
sitio de aplicación del compuesto, la misma estuvo
caracterizada por induración, edema, eritema, dolor y
prurito, acompañada de cambios en la coloración de
la piel (discreta
tendencia violácea). Dicha manifestación pareciera
distinguirse de la reacción local que se genera cuando se
emplean pequeñas dosis de antimonial como test diagnóstico de hipersensibilidad, en cuyo
caso se reporta la aparición de una pápula
indurada. Desconocemos por qué la posible reacción
alérgica al reto subcutáneo resultó
significativamente mayor a la Ulamina que al
Glucantime® ( P .00).

Muchas de las manifestaciones sistémicas
encontradas coinciden con las reportadas (Silva 2001, Franke et
al. 1990, Aronso et al. 1998, Herwaldt 2001): cefalea, mareos,
hepatitis, náuseas, hipertensión arterial,
taquicardia, disnea, astenia, debilidad, malestar general, fiebre
medicamentosa y finalmente, en 3 oportunidades se encontró
el diagnóstico de reacción alérgica
sistémica, estas se presentaron incluso cuando el
antimonio fue empleado perilesionalmente, es decir, a bajas
dosis, y de carácter inmediato o acelerado.

La tabla 2 muestra las características
fisicoquímicas correspondientes a 14 muestras de
antimoniales pentavalentes (10 de Ulamina y 4 de
Glucantime®), procedentes de diversos lotes
empleados en los pacientes durante el periodo de la
revisión, contenido de antimonio total, Sb III,
Sb V (ug/ml), cloruro (mg/ml), pH, densidad y la
osmolaridad, con sus respectivos estadísticos descriptivos
(x¯ ± ä), se encontró gran
variación en el contenido de antimonio total y
SbV de la Ulamina, 78,25 ± 23,01 y 77,95
± 23,05 respectivamente. La misma se reduce entre los
lotes analizados de Glucantime® 99,34 ±
4,18 y 98,91 ± 4,09.

Se encontró que la Ulamina presentó menor
concentración de cloruros que el
Glucantime®, con una diferencia
estadísticamente significativa (P .038).

Con relación a la densidad, también se
detectó una diferencia significativa (P .024)
resultando menor en las muestras de Ulamina. Con posterioridad se
comparo la osmolaridad solo en 7 muestras de los 14 lotes
previos, 2 muestras de Glucantime® vs. 5 de
Ulamina, por extravío accidental de los viales,
encontrándose una diferencia significativa entre ellas,
resultando mayor para el primer compuesto, pero dentro de los
rangos reportados como terapéuticamente efectivos (723 y
857 mOsm/l) (Sundar et al.1998, Sierra et al. 2003).

DISCUSIÓN

Ante las escasas opciones terapéuticas que se
ofrecen a los pacientes con leishmaniasis en cualquiera de sus
formas clínicas, la droga de
elección continúa siendo los antimoniales
pentavalentes, a pesar de su elevado costo y
toxicidad, de allí que se justifique la síntesis
local de este compuesto y el análisis del mismo bajo estrictos controles
de calidad,
efectividad y tolerabilidad, en términos de riesgo de efectos
adversos y toxicidad asociados a su empleo
(Davidson 1998, Vásquez y Scorza 2000). En la presente
investigación 416 pacientes con lesiones cutáneas
recibieron monoterapia con una de las dos preparaciones de
antimoniales pentavalentes disponibles en el Centro de
Investigaciones: Glucantime® y Ulamina.

Se describió la aparición de la
reacción inflamatoria cutánea localizada y
demás efectos adversos descritos en la literatura por el uso de
estos compuestos.

Desconocemos porqué la posible reacción
alérgica al reto subcutáneo resultó
significativamente mayor a la Ulamina que al
Glucantime®. Cabe plantear la posibilidad de
contaminación del antimonial con metales pesados
tales como arsénico, plomo y cadmio (Silva 2001, Sierra et
al. 2003) en los lotes manufacturados durante los años
1997 y 1999, años en los que se presentó el mayor
número de pruebas
cutáneas positivas, así como la necesidad de un
estudio ulterior que permita determinar la presencia de
eosinofilia previa al tratamiento en el grupo de
pacientes, lo que podría contribuir a la
hiperreactividad.

La reacción alérgica sistémica
encontrada, incluso cuando el antimonio fue empleado
perilesionalmente, es decir a bajas dosis, y con carácter
acelerado, hace pensar que podrían ser consideradas
reacciones anafilactoideas (las cuales no requieren
sensibilización previa, pues pueden aparecer tras el
primer contacto, por estimulación directa de mastocitos y
basófilos y no mediada por inmunoglobulinas E, estas
resultan indistinguibles clínicamente de verdaderas
reacciones anafilácticas a la droga, en las cuales el
antimonial podría comportarse como un hapteno (Gallart
1993, Alvarez y Beristain 1997). A nuestro juicio debe
considerarse que el éxito
alcanzado en la quimioterapia de la leishmaniasis cutánea
con la disminución de la dosis de antimonio, al
administrarlo por vía perilesional, con una frecuencia
semanal o quincenal, lleva implícito el riesgo de
sensibilización progresiva de los pacientes.

Del análisis físico-químico
realizado a las muestras, la Ulamina mostró mas baja
concentración de antimonio total y sus especies, no
obstante, el valor medio se mantuvo cercano a la
concentración de los preparados comerciales 85,5 mg/ml
SbV, adicionalmente mostró menor
concentración de cloruro y densidad, llama la atención que el valor promedio de la
osmolaridad este muy por debajo del rango reportado, la
osmolaridad puede relacionarse directamente con el contenido de
antimonio, pero también con otras partículas en
solución, hasta el momento se desconoce el papel que
desempeña el estado de
polimerización y la cantidad de monómeros en el
efecto de la droga y la presencia de antimonio trivalente como
contribuyente (Sundar et al. 1998), es probable que la baja
concentración de la especie en las muestras de Ulamina
contribuyan parcialmente a explicar este hallazgo.

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MedULA le invita a publicar en sus páginas,
los resultados de sus investigaciones u otra información en ciencias de la
salud.
Apartado 870. Mérida. Venezuela.

Laura Vásquez1,2, José
Vicente Scorza2, Nelson
Vicuña-Fernández3, Yaneira
Petit4, Sabrina López4, Elina
Rojas2, Carmen Morales2, Herminia
Bendezú2, José Scorza Dagert2
y Leticia Miranda Contreras5
1.Unidad
Académica Farmacología. Escuela de
Medicina Extensión Valera.
2. Centro de Investigaciones Parasitológicas
¨José W. Torrealba¨ NURR.
3. Departamento de Farmacología y Toxicología Clínica.
4. Laboratorio de Espectroscopía Molecular.
5. Centro de Microscopía Electrónica. Mérida. Universidad de
Los Andes.
Laura Vásquez. Escuela de Medicina Extensión Valera
Estado Trujillo. Código
Postal 3101 Fax
0271-2215382. E-mail:
lavasquez60[arroba]hotmail.com.