Estudio de la secreción de TSH en el hipertiroidismo subclínico (página 2)

MÉTODOS

Población. Se estudiaron 4 pacientes
identificados con el diagnóstico de hipertiroidismo
subclínico por TSH baja, sin respuesta a la
estimulación con TRH, y T4T, T4L y TT3 normales.
También 3 controles normales voluntarios, sin evidencia
clínica y bioquímica
de enfermedad tiroidea. Las características de la población en estudio aparecen en el Cuadro
1. Los pacientes referían cambios leves en el estado
emocional, inestabilidad, oftalmopatía bilateral o
unilateral, temblor y bocio.

Estudios. Los patrones circadianos y la pulsatilidad de
secreción se estudiaron tomando muestras cada 20 minutos
durante 24 horas, a través de un catéter
endovenoso, que se mantuvo permeable perfundiendo cloruro de
sodio al 0.9% en cantidades entre 800 a 1000 cm.

Los pacientes permanecieron en cuartos acondicionados
para estos estudios con deambulación intermitente durante
el día, reposo y oscuridad en las noches. Los estudios se
iniciaron entre las 09:00 y las 10:00 horas. El sueño se
permitió entre las 23:00 y las 07:00 horas. La ingesta de
alimento se hizo a las 08:00, 12:30 y 18:00 horas. Las muestras
se centrifugaron y almacenaron hasta su análisis a -20º C. Las mediciones de
cada hormona provenientes de un paciente específico fueron
procesadas en el mismo ensayo.

Determinaciones hormonales. El TSH fue cuantificado por
análisis enzimoinmunométricos quimioluminicente en
fase sólida, para uso con el analizador automático
inmulite. El ensayo para
TSH es un método de
tercera generación ("ultrasensitivo"), con una
sensibilidad clínica de 0.01 µU/ml3,9,10.
Para cada sujeto estudiado se procesaron 72 muestras, a
excepción del paciente uno, en el que sólo se
trabajaron 47 por no tener suficiente plasma. Todas las muestras
de cada sujeto se corrieron en el mismo ensayo.

En el Cuadro 2 se presentan los valores
normales para T4T, T4L y T3T en nuestro laboratorio,
los límites de
detección y los coeficientes de variación
intraensayo e interensayo de cada hormona en tres concentraciones
diferentes, según el productor del estuche.

ANÁLISIS ESTADÍSTICO DE
LOS DATOS

El análisis de los datos comprende
dos aspectos:

1. Diferencias entre las concentraciones hormonales
noche-día. Para la evaluación
se compararon los datos de las diferentes hormonas en el
período comprendido entre las 18:00 y las 05:59 horas con
los del resto del día. Se hizo individualmente, como
también agrupando los pacientes y los controles por
separado. El análisis se realizó mediante una
prueba t, para muestras independientes usando el componente
respectivo del paquete estadístico SPSS.

2. Análisis de la secreción
pulsátil. La secreción pulsátil se
estudió mediante el análisis de congelomerado de
Veldhuis et al.9,10 basado en la dispersión de
las mediciones a diferentes concentraciones de las hormonas. Este
método se seleccionó porque su técnica
minimiza y estandariza la tasa de pulsos falsamente positivos
cuando hay variaciones significativas entre la
concentración de la hormona producida y el coeficiente de
variación del ensayo. Como los ensayos se
corrieron como muestras únicas, se determinó la
variabilidad intraensayo mediante mediciones repetidas de TSH a
cuatro niveles (muy bajo, bajo, normal y alto). El método
de Veldhuis et al. recomienda tres modelos
matemáticos para la varianza, en función de
la concentración (conc). Los dos primeros por ser lineales
se estimaron por una regresión
lineal (A+B.conc), el tercer modelo es no
linear. El coeficiente de correlación R² que mide la
dispersión de los datos alrededor de la curva ajustada,
permitió escoger como el modelo más apto
así: el modelo 3 (A.concB) para la determinación de
la varianza en la medición empleada para TSH. El
análisis y los datos aparecen en el Cuadro 3.

El patrón temporal de las concentraciones
hormonales se realizó utilizando el programa de
Veldhuies et al. denominado conglomerado (Cluster 6.0) cedido
gentilmente y siguiendo las sugerencias del autor. Las
diferencias entre controles y pacientes se analizaron con prueba
no paramétrica para dos muestras independientes
(Mann-Whitney-Wilcoxon o prueba U). En vista del número
pequeño de casos se indicó las significancias
mediante su valor
exacto.

En el análisis de pulsatilidad para cada paciente
se evaluó el promedio de todos los valores de TSH
en las 24 horas en µU/ml, el área total de la
concentración hormonal, µU/ml/minuto, en las 24
horas, el número de pulsos y el intervalo medio entre
ellos en minutos. Para cada pulso se estableció la
duración media en minutos, la altura como medida de
amplitud, la altura media del pico como porcentaje de aumento, el
incremento porcentual, el área media que representa la
cantidad de hormona liberada por pulso, el incremento promedio
más alto de los pulsos con respecto al nivel basal,
también el número de valles y promedio de
concentraciones de los valles y nadires.

RESULTADOS

En el Cuadro 4 se muestran los valores promedios de TSH
para los 3 controles y los 4 pacientes obtenidos de los valores
del muestreo cada 20
minutos durante las 24 horas.

Los ritmos circadianos día-noche para los
controles y los pacientes con sus respectivos valores hormonales
se resumen en el Cuadro 5. Los valores de TSH circulantes fueron
significativamente más altos en la noche (18:00-05:59
horas) que durante el día para los controles tanto
individuales como en grupo, o
dividiendo las 24 horas en 4 períodos como se
mencionó en métodos,
pero esta diferencia desaparece en los pacientes como grupo.
Sólo en 2 de los 4 pacientes con concentraciones de TSH
más altos: 0.14 ± 0.003 y 0.005 ± 0.002 vs.
0.002 ± 0.001 y 0.002 ± 0.000 µU/ml mostraron
incrementos nocturnos significantes p<0.001.

En la Gráfica 1, se aprecia el patrón de
variación circadiano para TSH con muestra cada 20
minutos de un control normal y
en la Gráfica 2 en dos pacientes con hipertiroidismo
subclínico (P-2 y P-3).

El análisis comparativo de los pulsos de TSH
entre los pacientes y los controles mostró una
concentración media y un área total menor.
Igualmente son menos altos los pulsos, el área comprendida
por ellos y la concentración promedio de los pulsos, con
respeto al nivel
basal. Los valles tienen un nivel medio más bajo y sus
nadires medios
también resultan más bajos. En el Cuadro 6 se
aprecian los valores respectivos y los niveles de
significancía correspondientes.

DISCUSIÓN

Se ha establecido que la TSH en condiciones normales y
de enfermedad tiroidea se secreta en forma pulsátil y con
una variación circadiana de predominación nocturna,
lo cual se corroboró en los individuos controles de este
estudio. En los pacientes con hipertiroidismo subclínico
que tenían un TSH suprimido en la muestra de sangre
única tomada al diagnóstico, se demostró una
supresión permanente a través de las 24 horas de
seguimiento de la secreción. Sólo se apreciaron
diferencias significativas en el ritmo en dos de de los pacientes
en los que el TSH no estaba tan severamente suprimido, pues sus
valores eran mayores de 0.0020 µU/ml que es la
mínima concentración analítica detectable
por el método usado. Otros autores también han
encontrado gran variedad en relación con la
conservación o desaparición del ritmo circadiano en
el hipertiroidismo clínico.

El hecho es la constancia de la supresión del
TSH, como se demostró en el análisis de
conglomerado de los pulsos. No hay una clara diferencia en el
número de pulsos, por la gran variabilidad encontrada en
los pacientes y los controles, por tanto se requiere estudiar un
número mayor de individuos en ambos grupos.

Una situación paralela se encuentra en el
hipotiroidismo subclínico, donde TSH está elevada
en presencia de hormonas tiroideas normales. Se sabe que cambios
en la secreción de TSH son iniciados por cambios
pequeños en las concentraciones plasmáticas de
hormonas tiroideas. Así, reducciones de T3 y T4 tan
pequeñas como de 10% a 15% resultan en un aumento de 50% a
100% en las concentraciones de TSH12-14.

Durante la terapia de reemplazo con levotiroxina, una
dosis excediendo 40% de los requerimientos, puede mantener las
concentraciones plasmáticas de T4 dentro del rango normal,
pero con TSH subnormal3.

Es conocido que el dintel de regulación del
servomecanismo, las variaciones circadianas y pulsatilidad del
TSH, especialmente los dos últimos, dependen más de
mecanismos centrales, que periféricos. El set-point o dintel de
regulación del TSH es probablemente el resultado de una
combinación de factores con variabilidad de
participación.

En resumen, en los pacientes con hipertiroidismo
subclínico se identificó una disminución
total y permanente de la secreción de TSH en las 24 horas
con conservación variable del ritmo circadiano, en
presencia de valores normales de hormonas tiroideas. Este estudio
podría sugerir un descenso del set-point o dintel de
referencia hipotálamo-hipofisiario, provocando un aumento
de la sensibilidad a la inhibición de las hormonas
tiroideas periféricas. Además, no se descarta la
posibilidad que aumentos sutiles y esporádicos en las
secreciones de T3 ó T4 durante las 24 horas sean
suficientes para suprimir la liberación del TSH.
Sólo estudios en pacientes con la misma metodología de éste y
dosificación simultánea de TSH, T3 y T4
podrían resolver este paradigma.

AGRADECIMIENTOS

Al profesor Hans
Dahners, Escuela de
Ciencias
Fisiológicas, Facultad de Salud, Universidad del
Valle, por su colaboración en el análisis
estadístico de los datos. Esta investigación fue financiada por
Colciencias a través del Contrato 242-96
cód. 1106-04-291-96.

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Matilde M. de Bernal, M.D.1, Rubén
Darío Bonilla, Biol.2, Margarita Caldas,
Lic.Biol.3
1. Profesora Titular y Directora
Científica del Laboratorio de Endocrinología,
Departamento de Medicina
Interna, Escuela de Medicina, Facultad de Salud, Universidad del
Valle, Cali.
2. Biólogo-Genetista, Laboratorio de
Endocrinología, Departamento de Medicina Interna, Escuela
de Medicina, Facultad de Salud, Universidad del Valle, Cali.
3. Bióloga, Laboratorio de Endocrinología,
Departamento de Medicina Interna, Escuela de Medicina, Facultad
de Salud, Universidad del Valle, Cali.