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RESUMEN: Se estudian los niveles
sanguíneos y la cinética de gentamicina
administrada por vía intramuscular (musculus serratus
ventralis), en dosis de 3 y 6 mg/kg de peso en 14 equinos.
Mediante método
microbiológico de cilindros en placa, utilizando
Staphylococcus epidermidis (ATCC 12228) como microorganismo
de ensayo, se
determinaron las concentraciones en suero sanguíneo. Las
muestras se tomaron a los 5, 10, 15, 20, 30, 45, 60, 120, 240,
360 y 720 minutos postadministración intravenosa del
fármaco. Los resultados se ajustaron a un modelo
monocompartimental con una constante de absorción (ka) de
5.14 ± 1.56 h-1 y 5.48 ± 0.75
h-1, vida media de eliminación
(t1/2elim.) de 4.58 ± 0.31 h y 4.60
± 0.92 h, volumen de
distribución (Vd) 0.26 ± 0.13
L*kg-1 y 0.42 ± 0.16 L*kg-1 y un
clearance total (Cl(Total)) de 0.64 ± 0.35
ml*min-1*kg-1 y 1.06 ± 0.34
ml*min-1*kg-1 para dosis de 3 y 6 mg/kg,
respectivamente. La biodisponibilidad absoluta fue de 101.48
± 10.49% y de 93.98 ± 19.48%,
Cmáx de 10.96 ± 6.20 µg/ml y 12.10
± 8.78 µg/ml y tmáx de 42.36
± 13.55 min y 40.44 ± 12.63 min para la dosis menor
y mayor, respectivamente. Los resultados muestran que las
concentraciones séricas sobre 1 µg/ml persisten
más allá de las 12 horas en todos los animales tratados por
vía intramuscular. Se concluye que la
administración de dosis entre 2.5 y 3.0 mg/kg cada 12
horas son adecuadas para mantener concentraciones séricas
de gentamicina, terapéuticamente útiles, en el
equino.
Palabras claves: gentamicina, equino,
farmacocinética, biodisponibilidad.
SUMMARY: Gentamicin kinetics after intramuscular
administration in horses.
Gentamicin blood levels and pharmacokinetic parameters
were studied in 14 horses after intramuscular administration
(musculus serratus ventralis) of two doses, 3 and 6 mg/kg
of body weight. Microbiological cylinder plate assay was used to
determine gentamicin serum concentrations, using
Staphylococcus epidermidis (ATCC 12228) as a test organism.
Samples were collected 5, 10, 15, 20, 30, 45, 60, 120, 240, 360
and 720 minutes after antibiotic administration. The results were
best fitted to a one compartment model with a constant of
absorption (ka) of 5.14 ± 1.56 h-1 and 5.48
± 0.75 h-1 elimination half-life (t) of 4.58
± 0.31 h and 4.60 ± 0.92 h, volume of distribution
(Vd) 0.26 ± 0.13 1* kg-1 and 0.42 ± 0.16
1* kg-1 and total body clearance (Cltotal)
of 0.64 ± 0.35 ml*min-1 kg and 1.06 ±
0.34 ml*min-1 *kg-1 for doses of 3 and 6
mg/kg, respectively. Absolute bioavailability was 101.48 ±
10.49% and 93.98 ± 19.48%, Cmax was 10.96
± 6.20 µg/ml and 12.10 ± 8.78 µg/ml and
tmax was 42.36 ± 13.55 min and 40.44 ±
12.63 min for the low and high dose, respectively. Results showed
that serum concentrations over 1 µg/ml persisted up to
twelve hours in animals treated intramuscularly. It was concluded
that intramuscular administration of doses between 2.5 and 3.0
mg/kg every 12 hours are adequate to maintain therapeutic serum
concentrations of gentamicin in the horse.
Key words: gentamicin, equine, pharmacokinetic,
bioavailability.
INTRODUCCION
La gentamicina es un antibiótico
aminoglucósido de uso frecuente en las infecciones por
bacterias
gramnegativas en el equino (Dyke, 1988). La cinética de
gentamicina postadministración intravenosa (iv) ha sido
bien estudiada (Beech y col., 1977; Pedersoli y col., 1980;
Wilson y col., 1983; Bowman y col., 1986; Zurich y col., 1995),
pero son relativamente escasas las comunicaciones
sobre las concentraciones plasmáticas o
farmacocinéticas y biodisponibilidad para otras
vías extravasculares (Brown y col., 1982; Haddad y col.,
1985; Gilman y col., 1987). La vía de administración extravascular de
gentamicina, por excelencia en la especie equina, es la
intramuscular (im). La absorción desde el sitio de
inoculación se realiza básicamente por
difusión pasiva, así como también por
movimiento de
las moléculas a través de poros intercelulares del
endotelio vascular (Baggot, 1977). Y como ha sido comunicado, la
biodisponibilidad y velocidad de
absorción de una droga puede
variar hasta en un 30%, según el grupo de
músculos que se elija para la administración (Winters y col., 1971;
Gilman y col., 1987; Firth y col., 1986), por lo tanto es
importante mencionar el sitio de inoculación en los
estudios de biodisponibilidad. Utilizando esta vía, Haddad
y col. (1985) obtuvieron parámetros
farmacocinéticos de la gentamicina en ponies; sin embargo,
es importante conocer esta cinética en razas que conforman
la mayoría de la especie y que constituye el
propósito del presente trabajo
mediante la administración intramuscular de gentamicina de
dos dosis y de este modo contribuir al conocimiento
de los esquemas posológicos en infectología del
equino.
MATERIAL Y METODOS
El trabajo se realizó con 14 equinos adultos,
mestizos, de ambos sexos, con edades entre 7 y 14 años, y
de 400 a 550 kg de peso (media: 515 ± 7.2), previamente
desparasitados y sometidos a examen clínico y de laboratorio.
Estos equinos fueron posteriormente utilizados para estudiar la
cinética de gentamicina vía venosa (Zurich y col.,
1995). Los animales fueron sometidos a condiciones de alimentación y manejo
homogéneo, antes y durante toda la experiencia, con el fin
de minimizar las posibles variaciones. Los animales fueron
randomnizados en dos grupos de siete.
A cada uno se le extrajo una muestra control de
sangre
(tiempo 0)
cinco minutos antes de la administración de
gentamicina1 (100 mg/ml) en dosis de 3 y 6 mg/kg de
peso vivo por vía intramuscular (im) en la tabla del
cuello (musculus serratus ventralis cervicis). Las
muestras de sangre (10 ml) fueron obtenidas por
venipunción de la yugular izquierda con Tubos Venojet
M.R. (Terumo M.R., Tokyo, Japan) a los 5,
10, 15, 20, 30, 45, 60, 120, 240, 360 y 720 minutos
postadministración del fármaco. El suero se obtuvo
por centrifugación a 1.200 g por 10 minutos y luego las
muestras se congelaron a -20° C hasta su procesamiento. Las
concentraciones séricas de gentamicina se determinaron
mediante método microbiológico de cilindros en
placa (cilindros: diámetro interno de 6 mm y altura de 10
mm), utilizando Staphylococcus epidermidis (ATCC 12228)
como microorganismo de ensayo (Japanese Government, 1960). Las
concentraciones de la curva estándar empleadas fueron
0.64, 0.80, 0.10, 1,25 y 1.56 µg/ml. Todas las
determinaciones fueron realizadas en cuadruplicado.
Cálculos farmacocinéticos. Las
concentraciones séricas de cada animal se ajustaron
individualmente a un modelo monocompartimental abierto, mediante
el método de los residuales (Gibaldi y Perrier, 1982); las
pendientes e interceptos fueron sometidos a un análisis de regresión no lineal,
ponderado e iterativo (Microcal M.R., Origin
versión 2.8) en un computador IBM
M.R. compatible. El número de exponentes y el
mejor modelo ajustado fue confirmado con el criterio de información de Akaike (Yamoaka y col.,
1978).
La disposición de las concentraciones
plasmáticas de gentamicina postadministración im se
describe a través del siguiente modelo cuya
ecuación es:
Cp = A* e-ka t – B * e-ke
t
donde Cp es la concentración plasmática de
la droga a cualquier tiempo, A y B los interceptos de la fase de
absorción y eliminación, respectivamente, y la base
del logaritmo natural, ka, la constante de absorción de
primer orden aparente, ke, la constante de disposición de
primer orden aparente y, t, el tiempo en minutos. Otros
parámetros farmacocinéticos, tales como el volumen
de distribución (Vd), clearance (Cl(Total)),
vida media de absorción (t1/2abs.) y
vida media de eliminación
(t1/2elim.), área bajo la curva
(ABC), biodisponibilidad total (F), concentración
máxima alcanzada (Cmáx) y tiempo para
alcanzar la concentración máxima
(tmáx), se calcularon para cada nimal aplicando
fórmulas clásicas descritas por Gibaldi y Perrier
(1982).
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