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Mucopolisacaridosis IH (síndrome de Hurler). Primeros casos en Colombia (página 2)

Enviado por Martha C. Bermdez



Partes: 1, 2

Figura 1. Paciente de MPS IH. Manos con hipoplasia de los metacarpianos, dedos cortos, acortamiento rizomélico, falanges alargadas y en forma de trapecio.

Caso 2. Paciente 1730. JAC. También de sexo masculino, remitido al CIB a la edad de 5 años; producto de un segundo embarazo de 8 meses de gestación, que cursó con sangrado al cuarto mes luego de un trauma; el parto fue espontáneo. A los 2 años el niño principió a presentar hiperactividad y al mismo tiempo se hizo evidente el deterioro mental y empezó hacerse visible la deformidad física.

El examen físico mostró: T, 105 cm; envergadura, 108 cm; segmento inferior, 49 cm; PC, 53 cm; baja estatura, macrocefalia aparente, frente estrecha; fascies toscas, fisuras palpebrales horizontales, escleróticas azules, cejas pobladas y gruesas, nariz prominente, filtro infiltrado y grueso, narinas prominentes y labios engrosados, pabellones auriculares gruesos, macroglosia, incisivos y dientes en general diastados con encías gruesas, cuello simétrico, tórax corto, soplo sistólico en los focos de la punta; se observaron también hepatoesplenomegalia, hiperlordosis lumbar, y hernia umbilical. En el momento de la remisión el paciente presentaba problemas cardíacos y respiratorios. Los estudios radiológicos eran los característicos de la entidad con aplanamiento de los techos acetabulares, coxa valga, irregularidades epifisiarias, plastispondilia, retardo de la maduración ósea, ensanchamiento y acortamiento de los arcos costales y aumento de la densidad ósea; las extremidades eran cortas con predominio rizo y acromélico, manos con hipoplasia de los metacarpianos, dedos cortos, cabello grueso. Además, los estudios audiológicos mostraron hipoacusia mixta (Figura 2).

Figura 2A. Fascies características del sídrome de Hurler. Frente plana, puente nasal deprimido, narinas antevertidas, labios y encías finas.

Figura 2B. Aspecto físico general de un paciente con MPS IH. Talla baja, hepatoesplenomegalia, hernia umbilical, pabellones auriculares gruesos, cuello simétrico y tórax corto.

Caso 3. Paciente 2979. JSG. Sexo masculino, producto de embarazo controlado; a las 36 semanas se practicó cesárea por pre-eclampsia; al nacimiento el neonato pesó 1,600 g y su talla era de 46 cm; tuvo ictericia, que se trató con fototerapia. El niño regresó al mes de edad con bronconeumonía. Después de ser tratado lo remitieron al laboratorio del CIB a los 7 meses. Al examen físico se observaba fontanela anterior abierta 4 x 4, frente plana, puente nasal deprimido, narinas antevertidas, labios finos, encías finas sin dientes, escleras azules, los brazos eran cortos, había limitación en la extensión de los codos y rodillas; en las manos se observaron metacarpianos gruesos, acortamiento rizomélico, falanges alargadas y en forma de trapecio con ensanchamiento a nivel de las diafisis; la pelvis estaba pobremente formada con cabezas femorales pequeñas y deformación de la cadera en coxa valga; se observó también el húmero ligeramente corto; a la altura de la reja costal había aplanamiento de las costillas en forma de espátula y clavículas cortas; las vértebras a nivel dorsal y lumbar tenían forma de cuña con hipoplasia de los cuerpos vertebrales; el cuello, el tórax y el abdomen eran normales.

Métodos empleados

Pruebas cualitativas y semicuantitativas. El análisis inicial de los glicosaminoglicanos (GAGs) se realizó en orina, mediante los métodos de albúmina ácida (Dorfman 1966, en el cual los GAGs se precipitan en pH ácido) y el método de CPC4 (Pennock 1970, donde los GAGc se precipitan en presencia de una sal cuaternaria de amonio). Una vez realizado este filtro inicial10, las muestras positivas se sometieron a un proceso de extracción para luego hacer electroforesis en gel de agarosa (Cappelleti 1979; los GAGs se separan, gracias a su carga y peso molecular) que permite la identificación del tipo específico de GAG acumulado en el paciente11,12 (Figura 3).

Figura 3. Electroforesis de glicosaminoglicanos en gel de agarosa.

Pruebas cuantitativas. Una vez realizado el proceso de selección inicial, se procedió a la medición enzimática (Shapira et al. 1989, método fluorométrico) para establecer el diagnóstico definitivo. Esta medición se puede llevar a cabo en leucocitos o fibroblastos10,13. El Diagrama 1 esquematiza el proceso de diagnóstico para las MPS.

CONCLUSIONES

La MPS tipo IH o síndrome de Hurler alcanza una incidencia de 1 en 100,000 a nivel mundial; si se considera esta cifra como correcta, es posible esperar que en Colombia, se presente un número aproximado de 35 casos; hasta el momento estos casos pasaban desapercibidos, o los pacientes fallecían sin llegar a establecerse el diagnóstico definitivo de la entidad. De allí la importancia de dar a conocer los casos diagnosticados, pues al encontrar con la batería completa para el diagnóstico definitivo de la entidad, incluida la determinación enzimática, es posible descubrir a tiempo la enfermedad para iniciar las medidas paliativas de los principales síntomas. Además, a nivel investigativo se abre la oportunidad de ampliar los conocimientos clínicos y bioquímicos de estas entidades, para comprender mejor los avances que día a día se realizan a nivel mundial en cuanto a tratamiento y diagnóstico14,16.

Los 3 casos presentados reúnen todas las características de la MPS tipo IH, tanto en la presentación clínica de la entidad, como en su caracterización bioquímica. Llama la atención el nivel ligeramente alto de la enzima en los pacientes; sin embargo, cabe anotar que el método fluorométrico que se siguió, es de mayor sensibilidad cuando se realiza en fibroblastos cultivados y no en leucocitos frescos. Se debe también tener en cuenta que la presentación clínica de la entidad en los pacientes que se estudiaron es tan severa como la informada por otros autores en los casos clásicos de la MPS IH, lo que de alguna manera explicaría que el nivel enzimático no sea cercano al cero absoluto como se puede observar en los informes de pacientes típicos del síndrome de Hurler. Sin embargo, los datos que se encontraron en los 3 casos son suficientemente contundentes, tanto desde el punto de vista clínico como bioquímico, para catalogarlos dentro del grupo de la MPS IH.

Los niveles enzimáticos para los padres de los pacientes se encuentran dentro de los rangos esperados; como se trata de heterocigotos obligados en condiciones ideales, se debería observar cerca del 50% de la actividad enzimática normal, condición que se cumple en 4 de los 5 padres analizados. La madre del paciente KWM, sin embargo, presenta una actividad dentro del rango normal. Este hallazgo se podría atribuir a un menor grado de afectación enzimática de ella, o simplemente a una falta de sensibilidad en la prueba utilizada o en el material que se empleó (leucocitos frescos); la aclaración del caso requeriría la determinación de la enzima en fibroblastos cultivados o el estudio de biología molecular correspondiente, para determinar con exactitud la mutación ocurrida6,17,18. En cuanto a los demás padres, la condición heterocigota aparece reflejada con claridad en la determinación enzimática.

Los padres del paciente KWM, se sometieron también a todo el proceso de filtro para MPS y electroforesis y se obtuvieron, como se esperaba, resultados totalmente negativos en todos los ensayos hechos.

REFERENCIAS

1. Scriver C, Beaudet A, Sly W, et al. The metabolic basis of inherited disease. 6th ed., New York, McGraw-Hill, 1989, pp. 1565-87.

2. Cohn R, Roth K. Metabolic disease. Philadelphia, WB Saunders Co, 1983, pp. 340-50.

3. Méndez HM, Pinto LI, Paskulin GA, et al. Is there a relationship between in born errors of metabolism and extensive Mongolian spots? Am J Genet 1993; 465-57.

4. Scott HS, Ashton LJ, Eyre HJ, et al. Chromosomal localization of human alpha-L-iduronidase gene (IDUA) to 4p 16.3. Am J Hum Genet 1990; 47: 802-07.

5. Bach G, Moscowitz SM, Tieu PT, et al. Molecular analysis of Hurler syndrome in Druze and Muslin Arab patients in Israel: multiple allelic mutations of the IDUA gene in a small geographic area. Am J Genet 1993; 53: 330-38.

6. Anson DS, Bielicki J, Hopwood JJ. Correction of mucopolysaccharidoses type I fibroblast by retroviral mediated transfer of the human alpha-L-iduronidase gene. Hum Genet 1992, 3: 371-79.

7. Shull RM, Kakkis ED, MecEntee MF, et al. Enzyme replacement in a canine model of Hurler syndrome. Proc Natl Acad Sci USA 1994; 91: 12937-41.

8. Hopwood JJ, Morris P. the mucopolysaccharidoses: diagnosis, molecular genetics and treatment. Mol Biol Med 1990; 7: 381-404.

9. Pennock CA. A review and selection of simple laboratory methods used for the study of glycosaminoglycan excretion and the diagnosis of the mucopolysaccharidoses. J Clin Pathol 1976; 29: 111-23.

10. Barrera L, Tonguino T, Uribe A, et al. Errores innatos del metabolismo. Aproximación mediante el laboratorio (en impresión).

11. Dembure PP. Selective urinary screening for mucopolysaccharidoses. Clin Biochem 1993, 23: 91-5.

12. Thomas G, Howell R. Select screening tests for genetc metabolic diseases. Year Book Medical Publishers Inc. 1973; 36-42.

13. Shapira E, Blitzer M, Miller J, et al. Biochemical genetics. New York, Oxford University Press, 1989, pp. 4-17, 36.

14. Resnick JM, Krivit W, Snover DC, et al. Pathology of the liver in mucopolysaccharidoses: light and electron microscopic assesment before and after bone marrow transplantation. Bone Merrow Transplant 1992; 10: 273-80.

15. Unger EG, Durrant J, Anson DS, et al. Recombinante a-L-Iduronidase: characterization of the purified enzyme and corretion of mucopolysaccharidosis type I fibroblasts. Biochem J 1994; 304: 43-9

16. Anson DS, Occhiodoro T. Transcriptional activity of the CD45 gene prometer in retroviral vector construcs. Biochem Biophys Acta 1994; 1219: 81-8

17. McDowell GA, Cowan TM, Blitzer MG, et al. Intrafamilial variability in Hurler syndrome and Sanfilippo syndrome type A: Implications for evaluation of new therapies. Am J Med Genet 1993; 47: 1092-95

18. Okamoto H, Sukegawa K, Tomatsu S, et al. Optimization of electroporation for transfection of human fibroblast cell lines with origin-defective SV 40 DNA: development of human transformed fibroblast cell lines with mucopolysaccharidoses (I-VII). Cell Struct Funct 1992; 17: 123-28.

Olga Y. Echeverri1, Luis A. Barrera1, Martha C. Bermúdez1, Hugo Hernando Vega1, Eugenia Espinosa2
1. Centro de Investigaciones en Bioquímica, Universidad de los Andes, Bogotá, Colombia.
2. Neuropediatría, Hospital Militar Central, Bogotá, Colombia.

 


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