Actualización en la Enfermedad de von Willebrand

Introducción y
objetivo

La Enfermedad de von Willebrand (EVW) es el trastorno de
la coagulación más común en la
población humana, afectando a cerca del 1% de la
población mundial. Es un defecto hereditario causado por
una alteración cuantitativa o cualitativa del factor de
von Willebrand. (FVW) Esta glicoproteína de alto peso
molecular juega un rol esencial en las fases tempranas de la
hemostasia promoviendo la adhesión de la plaqueta al
subendotelio y la agregación plaquetaria. Además
tiene la función de proteger y transportar al factor VIII
de la coagulación. (FVIII)

Existen 3 tipos de EVW, de los cuales el tipo 1
concentra cerca del 75% del total de pacientes con esta
patología.

Debido a que a menudo los síntomas son leves, la
mayoría de pacientes permanece sin diagnosticar. No
obstante, en todos los tipos de EVW los episodios
hemorrágicos pueden ser graves y requerir tratamiento,
especialmente durante o después de cirugías o
trabajos dentales.

Debido a que esta enfermedad afecta negativamente a la
calidad de vida de los individuos que la padecen; es muy
importante que sea conocida y diagnosticada
correctamente.

El presente estudio pretende hacer una revisión
general de la EVW, así como entregar información
actualizada acerca de su fisiopatología,
diagnóstico, y tratamiento, de manera de poder facilitar
su manejo clínico y su prevención.

La
hemostasia

Definición:

La hemostasia es un mecanismo constituido por varios
sistemas biológicos interdependientes, cuya finalidad es
conservar la integridad y la permeabilidad del sistema
circulatorio; es decir, prevenir la pérdida de sangre
(SILVESTRE, 1.995; GUYTON, 2.002).

Siempre que se lesiona o se rompe un vaso, la hemostasia
se consigue mediante diversos mecanismos:

• 1. Espasmo vascular: Inmediatamente
  después de que se lesiona o se rompe un vaso, el
  traumatismo de su pared provoca vasoconstricción para
  reducir el flujo de sangre procedente del vaso
  roto.

• 2. Formación del agregado
  plaquetario: Sobre la superficie vascular lesionada las
  plaquetas forman el trombo plaquetario, el cual proporciona
  la hemostasia primaria o provisional, y
  también interviene en la coagulación
  plasmática.

Las plaquetas se adhieren a las estructuras
subendoteliales que han quedado expuestas por la lesión;
estas producen serotonina y tromboxano A2, los cuales realizan
tres funciones:

• a. Aumentar la adhesión plaquetaria
  iniciada.

• b. Aumentar la
  vasoconstricción.

• c. Contribuir a la activación de los
  factores de la coagulación X y II.

Dependiendo de la magnitud de la ruptura del vaso, las
plaquetas requieren una proteína plasmática (el
FVW) que le permite su adhesión a la matriz subendotelial
expuesta. La adhesión de estas plaquetas en la zona de la
lesión vascular va seguida rápidamente por la
agregación de grandes cantidades de plaquetas para formar
el tapón plaquetario, completándose así la
hemostasia primaria.

• 3. Formación de fibrina: El
  tercer mecanismo de la hemostasia es la formación del
  coágulo de sangre. La coagulación
  plasmática o formación de fibrina consiste en
  la trasformación del fibrinógeno (soluble) en
  fibrina (insoluble), por medio de la trombina, la cual es una
  enzima proteolítica que se forma por activación
  de la protrombina. La protrombina y el fibrinógeno,
  junto a otras proteínas, constituyen los factores de
  coagulación necesarios para la formación de
  fibrina.

La coagulación intensifica la hemostasia iniciada
con la vasoconstricción y desarrollada por las plaquetas.
Estos factores de coagulación son proteínas, de las
que se distinguen tres grupos: factores dependientes de la Vit.
K, factores sensibles a la trombina, y factores de contacto. La
transformación de protrombina en trombina se considera que
ocurre por dos vías, aunque en realidad éstas
interactúan constantemente.

• 4. Fibrinólisis: Este proceso
  destruye la fibrina formada durante la coagulación. Se
  caracteriza por la activación de la plasmina a partir
  de un precursor inactivo del plasma, el plasminógeno.
  La acción impulsora que ejerce la trombina sobre la
  hemostasia se ve limitada por la misma trombina, actuando
  como un seguro, que evita que la hemostasia vaya más
  lejos del hecho de restablecer el vaso dañado,
  prolongándose en el tiempo. Esta acción
  limitadora la realiza la trombina activando un receptor que
  se encuentra a nivel de la membrana endotelial denominado
  trombomodulina. Desde el momento que la trombina se une a
  este receptor, se produce la denominada proteína e;
  potente inhibidor de la coagulación. (MARTÍNEZ
  – MURILLO. 2.003)

Modelo clásico:

En los años 60 Davie y Ratnoff propusieron un
modelo de coagulación que incorporaba una serie de pasos
en donde la activación secuencial de factores resultaba en
la generación de trombina. En este modelo las vías
de la coagulación se dividieron en dos sistemas, el
extrínseco y el intrínseco. De manera común,
ambas vías activaban al FX, el cual en unión con el
cofactor Va, convertían la protrombina a
trombina.

Este modelo, denominado también cascada de la
coagulación, es razonablemente bueno para explicar la
activación in vitro de la coagulación a
través del tiempo de protrombina (TP) y del tiempo de
tromboplastina parcial activado (TTPa), que corresponden a las
vías extrínseca e intrínseca
respectivamente. (Figura 1A) Sin embargo, en base a los
conocimientos generados en los últimos años este
modelo es inadecuado para explicar las vías
fisiológicas de la hemostasia in vivo, no
considera la interacción del sistema con las
células que participan en la coagulación, y es
inconsistente con el comportamiento clínico de la
disfunción de la hemostasia, como puede determinarse por
el hecho de que no hay una relación entre la vía
intrínseca y extrínseca, ya que la
activación del FX por la vía extrínseca no
compensa la deficiencia de FVIII y FIX. De hecho, la
activación de la hemostasia por la vía
intrínseca in vivo es cuestionable, en base a que
la deficiencia de FXII, cininógeno de alto peso molecular
o prekalicreína, no causan tendencia a la hemorragia; sin
embargo, es claro que algunos componentes de la vía
intrínseca como son los FVIII y FIX son esenciales para la
hemostasia y su deficiencia resulta en hemofilia.

Por otro lado, varios grupos han reportado procesos
fundamentales que rompen el paradigma del modelo clásico
de la coagulación:

• 1. La interacción FVIIa/FT activa no
  solamente al FX sino también al FIX.

• 2. El evento disparador de la hemostasia in
  vivo es la formación del complejo
  FVIIa/FT.

• 3. La trombina activa directamente al FXI en
  una superficie cargada. Las plaquetas activadas son el
  templete para la activación del FXI por trombina en
  condiciones fisiológicas.

De estas observaciones se ha concluido que es poco
probable que el modelo tradicional de la coagulación
funcione en condiciones fisiológicas, por lo que Hoffman y
otros investigadores han propuesto una alternativa denominada
modelo celular de la hemostasia. (CARRILLO Y COL.
2.007)

Modelo celular:

De acuerdo a este modelo, el proceso de la hemostasia se
realiza sobre una superficie celular y el disparador es el
complejo FVIIa/FT.

Sus elementos fundamentales son:

• A. Factor tisular

• B. Plaquetas activadas

• C. Células endoteliales

• D. Mecanismos de control

El FT es una proteína de membrana que se expresa
en células extravasculares que rodean los vasos
sanguíneos (fibroblastos, células musculares
lisas), endotelio y leucocitos. Es el único factor de la
coagulación que normalmente no está presente en la
sangre y su síntesis se encuentra bajo control
transcripcional, activándose en respuesta a trauma,
inflamación y estímulos hormonales.

Una vez que se expresa, el FT se une al FVII para formar
el complejo FVIIa/FT, el cual una vez anclado a la superficie
celular activa a los FIX y FX. Las plaquetas activadas
constituyen el templete en donde se unen los cofactores VIIIa y
Xa y sus enzimas (FIXa y FXa), lo que resulta en la
formación del complejo de protrombocinasa. La
lesión endotelial por su parte, expone a la
circulación grandes cantidades de factor tisular que junto
con la activación plaquetaria induce activación de
trombina. El exceso de trombina es inhibido por la antitrombina,
proceso que se desarrolla adyacente al endotelio al ser activada
la trombomodulina. El complejo trombina-trombomodulina activa a
la proteína C, la cual en presencia de proteína S
inactiva a los factores Va (FVa) y FVIIIa, de esta manera la
formación de trombina y el coágulo
hemostático queda localizado a la zona de daño
endotelial.

Los mecanismos de control del proceso de
coagulación son: El inhibidor de la vía de FT; la
proteína C; la antitrombina; y los glucosaminoglicanos de
la pared vascular.

El nuevo modelo celular de la hemostasia complementa y
enriquece el modelo tradicional en donde el papel de las
células era exclusivamente el de ofrecer una superficie
portadora de fosfatidilcerina que servía para armar a los
complejos procoagulantes. De acuerdo al modelo celular la
hemostasia se desarrolla en tres fases simultáneas sobre
diferentes superficies celulares. La primera o de
iniciación se lleva a cabo en células
portadoras de factor tisular (endotelio- subendotelio), en la
segunda o de amplificación, el sistema se prepara
para la producción a gran escala de trombina y finalmente
la tercera fase o de propagación ocurre en la
superficie plaquetaria. (Figura 1B)

• Fase de Iniciación:

El FVIIa y el FT son elementos esenciales para la
hemostasia. El FVII circula en la sangre, predominantemente como
molécula inactiva y sus funciones, a concentraciones
fisiológicas, son virtualmente nulas en ausencia de su
cofactor. El FT no está en contacto con la sangre y se
encuentra fuera del sistema vascular hasta que se pierde su
integridad. Al expresarse el FT e interactuar con el FVII se
incrementa la actividad de éste en 10 mill. El complejo
FVIIa/FT activa a los FIX y FX. El FXa genera a nivel local
pequeñas cantidades de trombina. Existe evidencia que esta
fase inicial se desarrolla a pequeña escala en la
microcirculación y fuera de ésta en condiciones
fisiológicas. El FVII, FX y la protrombina, son capaces de
permear al espacio intersticial y pueden ser detectados en la
linfa y tejidos perivasculares.

En base a estas observaciones, se formuló la
teoría de la mínima función, en la cual el
sistema del factor tisular tiene actividad constante, generando
pequeñas cantidades de trombina.

• Fase de Amplificación:

La fase de amplificación depende de las plaquetas
activadas y de la interacción de éstas con los
factores de la coagulación, en especial con cantidades
limitadas de trombina que se genera en la vecindad de la
célula portadora de factor tisular. Las plaquetas se
activan y desgranulan al tiempo que se adhieren y agregan
formando un tapón en el endotelio dañado. En esta
fase las plaquetas expresan en su superficie fosfolípidos
de carga negativa como la fosfatidilcerina, los cuales sirven
como templete para la activación del FX y mayor
síntesis de trombina. La trombina recluta plaquetas y
retroalimenta de manera positiva al sistema al activar a los FV,
FVIII y FXI. El complejo FIXa/VIIIa se ensambla en la superficie
plaquetaria y genera grandes cantidades de FX, evento que genera
más trombina.

• Fase de Propagación:

En la fase de propagación se presenta un cambio
de locación en los procesos que llevan a la
generación de trombina de la célula portadora de
factor tisular a la plaqueta activada. La expresión de
fosfolípidos plaquetarios amplifica en esta fase la
generación de trombina en 1a 100 mill. La trombina
generada condiciona la escisión proteolítica del
fibrinógeno y la formación de monómero de
fibrina que se polimeriza para consolidar el inestable
coágulo inicial de plaquetas en un coágulo firme y
organizado de fibrina. La trombina a su vez activa al FXIII, lo
que da mayor estabilidad al coágulo.

La fase de propagación también se
caracteriza por la activación del sistema de
retroalimentación negativa a través de la
activación de la antitrombina III, sistema de
proteína C y S y del inhibidor del FT. (CARRILLO Y COL.
2.007)

La enfermedad de
Von Willebrand (EVW)

Definición:

La EVW es el trastorno de la coagulación de
carácter hereditario más común en los seres
humanos, aunque también puede ser adquirido como
consecuencia de otras condiciones médicas. Se debe a una
deficiencia cualitativa o cuantitativa del FVW, una
glicoproteína multimérica de gran tamaño
sintetizada en las células endoteliales y en los
megacariocitos, y que cumple una importante función en la
adhesión plaquetaria. Dichas alteraciones impiden la
formación del coágulo para detener la hemorragia en
un episodio de sangrado. (BENITEZ – ARANDA, H. 2.003).

Hay cuatro tipos de EVW y se sabe que afecta a seres
humanos, y que también es común en otras especies
animales, como perros y cerdos. (LILLICRAP Y JAMES.
2.009)

Historia de la EVW:

En 1926, el doctor Erik von Willebrand, médico
finlandés, publicó el primer manuscrito que
describía un trastorno hemorrágico hereditario con
características que indicaban que era diferente a la
hemofilia. Este trastorno ahora es conocido con el nombre de
éste, su descubridor.

Los estudios del doctor von Willebrand empezaron con la
evaluación de una familia que vivía en la isla de
Föglö, en el archipiélago Äaland, del Mar
Báltico. El propositus de esta familia fue una mujer que
sangró hasta morir durante su adolescencia debido a su
período menstrual, y otros cuatro miembros de la familia
que murieron antes que ella como resultado de hemorragias no
controladas. En estos estudios iniciales, el doctor von
Willebrand notó que los pacientes tenían un tiempo
de sangrado prolongado a pesar de presentar un recuento
plaquetario normal, y mostraban un modo de transmisión
autosómico dominante de este problema
hemorrágico.

Durante los años 50 y principios de los 60
quedó demostrado que este trastorno por lo general
también estaba relacionado con un nivel reducido de la
actividad pro-coagulante del FVIII y que esta deficiencia
podía compensarse mediante la infusión de plasma o
fracciones de plasma.

En 1.971, dos grupos de investigadores lograron un
importante avance al demostrar, por primera vez, mediante el uso
de pruebas inmunológicas, que el FVIII y FVW eran
proteínas distintas. Este descubrimiento también
fue acompañado por una nueva estrategia de laboratorio
para evaluar la función plaquetaria en este
padecimiento.

La naturaleza diferente del FVW quedó
definitivamente demostrada en 1.985, cuando cuatro grupos
independientes de investigadores caracterizaron al gen del FVW.
(SADLER Y COL. 2.006) Subsecuentemente, este descubrimiento ha
llevado a una mejor comprensión de la base genética
de la EVW y a la posibilidad de desarrollar nuevos enfoques
terapéuticos para el tratamiento de este
trastorno.

Epidemiología:

La EVW es transmitido en forma autosómica
dominante, y en menor frecuencia, recesiva. Existe además
una forma adquirida asociada a la formación de anticuerpos
contra el FVW.

Presenta una distribución homogénea y su
prevalencia en la población humana depende del enfoque que
se siga para definir su diagnóstico. RODEGHIERO Y COL., en
1987, demuestran una prevalencia de 8.2 /1000 personas (0.82
%).

En general se asume que el número de pacientes
sintomáticos que requiere tratamiento es de 100 individuos
por millón (SADLER Y COL. 2000), todo y que durante mucho
tiempo se ha asumido que la prevalencia en la población
general era del 1%. (CASTAMAN Y COL. 2.003).

Una reciente publicación determina que la
prevalencia mundial de EVW es de entre 40 y 100 pacientes por
millón (LEE. 2.010). Por tipos, se estima que el 70% de
los casos son de tipo 1, el 17% de tipo 2A, y el 13% de tipo
3.

El FVW:

La clonación y caracterización de forma
simultánea del gen del FVW en 1.985 por cuatro grupos; ha
facilitado la comprensión de la biología molecular
de la EVW.

El gen del FVW está localizado en el brazo corto
del cromosoma 12 en el p13.3, abarca 178 kb y constituye 52
exones cuyo tamaño oscila entre 1.3 kb (exón 28) y
40 pares de bases (pb) (exón 50). El RNAm codificado del
FVW tiene 9 kb de longitud y la molécula traducida
pre-pro-FVW contiene 2.813 AA,consta de un péptido
señal de 22 AA ,un pro-polipéptido de 741 AA, y una
subunidad madura secretora de 2.050 AA que posee todos los puntos
de unión para la función hemostática del
FVW.

Existe un pseudo-gen parcial no procesado localizado en
el cromosoma 22 que duplica la secuencia del gen del FVW para los
exones 23 – 34 con una homología en la secuencia del 97%.
Además, el gen del FVW es muy polimórfico. Hasta el
momento se han publicado 140 polimorfismos, entre ellos el
polimorfismo promotor, un tetranucleótido altamente
variable repetido en el intrón 40, dos polimorfismos de
inserción/ deleción, y 132 polimorfismos distintos
que solo afectan a un nucleótido en las secuencias del
exón y el intrón.

El FVW se sintetiza en las células endoteliales y
en los megacariocitos como una subunidad proteica que experimenta
una compleja serie de modificaciones post-translacionales, como
dimerización, glicosilación, sulfatación y a
la larga multimerización. Posteriormente, la
proteína procesada se libera a la circulación o se
almacena en organelos especializados: los cuerpos de Weibel –
Palade de las células endoteliales o los granulos-a. El
FVW es secretado al plasma, donde circula como una larga
proteína con un peso molecular que oscila entre 500 y
20.000 kd, dependiendo del grado de multimerización de la
subunidad.

Tras la secreción, bajo la influencia del efecto
de cizalla del flujo, los multímeros del FVW de alto peso
molecular (APM) experimentan una proteólisis parcial
mediada por la proteasa plasmática ADAMTS-13,
fragmentándose en el dominio A2 de la proteína del
FVW entre los residuos del AA tirosina 1605 y metionina
1606.

El FVW es una proteína multifuncional adherente
que posee importantes funciones en la hemostasia, entre las que
se encuentran:

• Desempeña un papel fundamental en los
  estadios celulares iniciales del proceso hemostásico.
  El FVW se fija al complejo receptor glucoproteico plaquetario
  (GP) Ib/IX para iniciar la adherencia plaquetaria al
  subendotelio. Tras la adherencia, la activación
  plaquetaria ocasiona la exposición del receptor
  integrina GPIIb/IIIa a través del cual el FVW y el
  fibrinógeno median la agregación plaquetaria
  (Figura 2).

• Es una proteína transportadora del cofactor
  pro-coagulante FVIII. El FVW se fija al FVIII y lo
  estabiliza; en consecuencia, niveles bajos del FVW o una
  fijación defectuosa del FVW al FVIII disminuye los
  niveles del FVIII debido a que la proteína C activada
  acelera su degradación proteolítica.

Las manifestaciones clínicas de la EVW derivan de
las principales funciones de esta glicoproteína, que en
resumen consisten por una parte en mediar la interacción
de las plaquetas con las estructuras del subendotelio vascular; y
por otra, el FVW estabiliza el FVIII en la circulación, al
que se une por enlaces no covalentes, y a través de esta
función, influye en la formación de
fibrina.

La lipoproteína a, el plasminógeno, el
factor inhibidor del activador del plasminógeno tipo 1
(PAI-1), el activador tisular del plasminógeno (tPA), la
trombomodulina (TM), FVW, y el fibrinógeno; son marcadores
de complicaciones cardiovasculares y de función
endotelial, y están elevados en situaciones de
inflamación. (AGUILERA Y COL. 2.009)

Clasificación de la EVW:

La clasificación de la EVW actualmente vigente se
basa en la cantidad y calidad de FVW en el plasma y en las
plaquetas. La clasificacion vigente de la EVW de la Society
of Thrombosis and Haemostasis consta de tres tipos: EVW tipo
1, deficiencia cuantitativa parcial y cualitativa normal del FVW;
EVW tipo 2, deficiencia cualitativa causada por un FVW
funcionalmente anormal; y EVW tipo3, en la que existe una
ausencia virtual de la proteína del FVW. (SADLER Y COL.
2.006)

• Tipo 1: Incluye el 70-80% de todos los
  pacientes que padecen EVW, que presentan descenso de las
  concentraciones antigénica y funcional del FVW en el
  plasma. En este grupo, existen casos con FVW plaquetario con
  concentraciones de antígeno y actividad funcional
  normales, con ambos valores descendidos y con baja actividad
  funcional (FVW plaquetario discordante).

• Tipo 2: Corresponde a los casos con
  déficit cualitativo de FVW que depende de alteraciones
  estructurales moleculares.

En este grupo se distinguen distintos
subtipos:

Subtipo 2A: Incluye casos con
múltiples mutaciones en la molécula del FVW que
presentan deficiencia de los multímeros mayores del FVW,
lo que origina un déficit de unión del FVW con la
GPIb de la membrana de las plaquetas.

Subtipo 2B: Comprende un reducido
número de casos (el 20% de los de tipo 2) que presentan el
FVW plasmático con disminución de los
multímeros de alto peso molecular, como consecuencia de
una incrementada capacidad de unión con la GPIb. El FVW
del plasma se fija a la GPIb de las plaquetas circulantes (lo que
en situación normal no ocurre), por lo que el receptor
plaquetario no está disponible para unirse al FVW expuesto
en los lugares del subendotelio vascular desendotelizado. Como
resultado de las interacciones plaquetarias anormales, estos
pacientes a menudo presentan trombocitopenia leve a moderada.
(BREWER Y COL. 2.006)

Subtipo 2M: Se caracteriza por un FVW
con estructura multimérica normal que es incapaz de
fijarse al subendotelio y, en consecuencia, no se puede activar
el lugar de unión a la GPIb plaquetaria o, aunque se puede
fijar al subendotelio, el lugar de unión a la GPIb no se
activa.

Subtipo 2N: Es una variante de la EVW
que se caracteriza por la deficiente formación del
complejo FVW – FVIII, que es necesario para la
estabilización y sobrevivencia normal del FVIII en la
circulación, por lo que los pacientes que sufren este
proceso presentan déficit del FVIII con funcionamiento
plaquetario normal.

Cinco mutaciones han sido halladas en los enfermos con
este tipo de trastornos, afectando a los primeros 272 AA de la
molécula de FVW, que es donde residen los lugares de
unión al FVIII. Como se comprende fácilmente, este
tipo de enfermedad se presta al diagnóstico erróneo
de hemofilia o de portador de hemofilia.

Los pacientes muestran una reducción
de la actividad del FVIII mientras que la concentración de
FVW es normal; además, el patrón de herencia es
autosómico. También hay pacientes que se
diagnostican erróneamente como EVW tipo 1 con actividad de
FVW entre 35 y 50 % normal, mientras que la actividad del FVIII:
C se encuentra desproporcionadamente disminuida y puede tratarse
de EVW 2N.

Los dos primeros trabajos que describieron
este padecimiento fueron realizados en Francia por Mazurier, y
por Nishino, en pacientes femeninas de la región de
Normandía con datos clínicos y de laboratorio
propias de hemofilia A moderada. Posteriormente surgieron otros
grupos en Francia, Estados Unidos, Alemania, España,
Italia, Inglaterra, Holanda, Israel y Japón que muestran
la universalidad del padecimiento y que informan prevalencias
variables de 0.8 a 9.1 % en varones y de 2.9 a 25 % en mujeres
con deficiencia de FVIII: C. Existen trabajos posteriores en
Australia, Brasil y Eslovenia, en los que no se menciona
prevalencia pero sí presencia de esta afección en
esos países. La técnica original descrita entre
1.989 y 1.990 consiste en un método de ELISA modificado en
el que se utilizan placas de microtitulación
sensibilizadas con anticuerpo policlonal anti FVW seguido de la
adición de plasma problema. Después se agrega FVIII
purificado y posteriormente se revela la cantidad de FVIII ligada
con reactivos cromogénicos. Los resultados se informan
cualitativamente; sin embargo, en los años siguientes
surgieron modificaciones al mismo, que han permitido abreviar el
tiempo de ejecución, así como generar un resultado
cuantitativo, lo que facilita la interpretación de los
resultados.

Cabe mencionar que es ideal completar el
estudio de afinidad FVW – F VIII con la determinación de
la mutación causante del defecto.

• Tipo 3: Es la más grave, debido a que
  no existe FVW en el subendotelio, en el plasma, ni en las
  plaquetas, aunque su frecuencia es escasa (1-5 casos por
  millón de habitantes). Datos sobre la
  alteración molecular del FVW disponible hasta el
  momento indican grandes defectos genéticos que impiden
  la expresión de la proteína. En varios casos,
  se han hallado deleciones completas o parciales del gen que
  codifica la síntesis del FVW.

Enfermos del tipo 3 han presentado inhibidor frente al
FVW y se ha postulado que la deleción predispone a su
aparición.

Manifestaciones clínicas:

Las manifestaciones clínicas más
características de la EVW son las hemorragias mucosas, lo
cual ocurre debido a la implicancia del FVW en el funcionamiento
de las plaquetas.

Cabe destacar como las más generalizadas las
menorragias, que son con frecuencia el signo revelador de formas
leves o moderadas de la enfermedad que han permanecido silentes
durante la niñez. Le siguen en frecuencia: epistaxis,
gingivorragias, hematurias, hematemesis y melenas. También
ocurren hematomas de las partes blandas debido principalmente a
concentraciones bajas de FVIII, consecuencia de la pérdida
de estabilidad de esta proteína por déficit de FVW
y en los infrecuentes casos de tipo 2N (deficiencia del FVW para
estabilizar el FVIII). Los hematomas son relativamente frecuentes
post-cirugía y postparto con valores de FVIII inferiores
al 50%. Incluso pueden aparecer hemartrosis con valores de FVIII
inferiores al 5% (como ocurre en la hemofilia A).

Las hemorragias más graves y de aparición
más temprana ocurren en enfermos afectados de EVW tipo 3
(ausencia prácticamente total de FVW). También se
consideran enfermos de alto riesgo los de tipo 2 y los de tipo 1
con concentraciones bajas de FVW plaquetario.

VERDUGO Y COL (2.005), estudiaron la correlación
clínica y de laboratorio en 58 pacientes menores de 15
años portadores de EVW, determinando que la edad de
comienzo de las manifestaciones hemorrágicas es más
precoz mientras más severa es la enfermedad: La mediana de
consulta fue a los 4 años en el tipo 1; a los 2
años en el tipo 2, y menor a 2 años en el tipo 3.
De acuerdo a los exámenes realizados, y basado en la
clasificación de ZIMMERMANN (1.987), de los 58 pacientes,
56 fueron EVW y 2 fueron hemofilia A leve. El 79%
correspondió a EWW tipo 1, el 16 % al tipo 2, y 5 % al
tipo 3. El antecedente familiar de sangramiento se
encontró en la anamnesis en 78.5 % de los casos. En cuanto
a los síntomas, en el tipo 1 y tipo 2 fueron frecuentes
las manifestaciones hemorrágicas mucocutáneas
clásicas y en cambio en el tipo 3 aparecieron hematomas
profundos y hemartrosis. La terapia transfusional se debió
utilizar en el 44,6 % de los pacientes.

Una característica de las manifestaciones de la
enfermedad (a excepción del tipo 3) es su inconstante
presentación en un mismo enfermo, consecuencia de la
variabilidad de las concentraciones de FVW plasmático, lo
que es debido a que el FVW es un reactante de fase aguda y, por
tanto, se incrementa en el plasma (si su síntesis no
está ausente) por estrés, embarazo, durante la
cirugía, o por efecto de anovulatorios. Esto puede
dificultar el diagnóstico de la enfermedad, lo que obliga
a la repetición de las determinaciones de las
concentraciones del FVW en el plasma en distintos períodos
de tiempo. Un nuevo método de valoración del
funcionalismo de las plaquetas basado en la interacción
con una superficie cubierta de colágeno se ha considerado
útil en el cribado de la enfermedad, lo que podría
paliar esta problemática.

En el embarazo, en la mayoría de los enfermos de
tipo 1 se induce un incremento de las concentraciones de FVIII y
FVW en el plasma, por lo que prácticamente no existe el
riesgo hemorrágico. Sin embargo, en el período
postparto tardío, la concentración del FVW
desciende, lo que puede provocar hemorragias.

EVW
adquirida

La EVW adquirida (EVWadq) es un desorden
hemorragíparo raro, siendo su prevalencia de 0,04%.
Más de 300 casos de EVWadq han sido publicados desde su
descripción en 1.968 (FEDERICI Y COL. 2.004).

Se caracteriza por sangrados mucosos por defecto en la
actividad del FVW en pacientes sin antecedentes de sangrado. Los
linfomas linfoplasmocitarios (LLP), según la nueva
clasificación de la Organización Mundial de la
Salud (OMS), se definen como neoplasias de linfocitos B
pequeños, linfoplasmocitos y células
plasmáticas, que usualmente involucran la médula
ósea y, a veces, ganglios linfáticos, bazo, y otros
órganos. Se asocia frecuentemente a una
paraproteína de tipo IgM en cuyo caso se denomina LLP con
macroglobulinemia de Waldenström (MW) (SWERDLOW Y BERGER
2.007). Otro tipo de linfomas también pueden
acompañarse de MW. El 9% de las EVWadq se asocian a
MW.

La EVWadq puede desarrollarse en el contexto de
numerosas patologías y secundaria a fármacos. Por
orden de frecuencia se dividen en seis categorías:
síndromes linfoproliferativos (48%), síndromes
mieloproliferativos (15%), tumores sólidos (5%),
enfermedades autoinmunes (2%), cardiopatías (21%), entre
otras causas (28%) (FEDERICI Y COL. 2.004). La EVWadq, tal como
la forma congénita, cursa con un defecto cuanti o
cualitativo del FVW.

El diagnóstico de la EVWadq es esencial, dado el
riesgo hemorrágico potencial. En la forma adquirida, la
producción y liberación del FVW es normal o
está aumentada. Este factor disminuye por remoción
incrementada por diferentes mecanismos fisiopatológicos
como: alteración inmunológica, proteólisis,
absorción del FVW por las células tumorales, entre
otros (VIJAY Y GERTZ. 2.007).

La causa principal hallada en síndromes
linfoproliferativos es la presencia de anticuerpos, pero estos
sólo se pueden confirmar en 20% de los casos debido a
técnicas de baja sensibilidad y especificidad (VIJAY.
2.007). Se explica por la presencia de un anticuerpo anti FVW
contra dominios funcionales (Gp IIB IIIA, IB), determinando
disminución de su actividad. Estos son de tipo IgG,
raramente IgM, y excepcionalmente

IgA. La presencia de estos anticuerpos se
demostró mediante el agregado de plasma de pacientes con
EVWadq a plasma normal, mostrando inhibición de la
actividad del FVW.

Otra causa involucrada en linfomas es la
absorción del FVW por células malignas. Mediante la
expresión de moléculas de adhesión
aberrantes en la superficie de las células tumorales se
produce la unión del FVW a las mismas, lo que determina su
disminución en plasma (MORO Y COL. 2.010).

En la Figura 3 se puede observar la sensibilidad
diagnóstica de la EVWadq.

Un número sustancial de casos se presenta con
resultados normales de estas pruebas de laboratorio en los cuales
es de gran utilidad contar con el estudio molecular de los
multímeros si persiste la sospecha clínica (VIJAY Y
GERTZ. 2.007; BUSTANY Y COL. 2.009). En algunos casos se puede
observar una expresión aberrante de GP IB (normalmente
presente en la membrana plaquetaria) por los linfocitos
anómalos, objetivable por citometría de flujo
(KUMAR Y COL. 2.002).

El tratamiento de la EVWadq se basa en el tratamiento de
la enfermedad de base. En caso de no ser efectivo el tratamiento
de reposición con factores, se puede utilizar el FVIIa
(FEDIRICI Y COL. 2.001; FRIEDERICH Y COL. 2.001). La
plasmaféresis no ha demostrado ser muy efectiva para el
tratamiento de EVW asociada a linfomas, en cambio el recambio
plasmático es indicación categoría I cuando
se asocia a la MW con síndrome de hiperviscosidad o
crioglobulinemia, o ambos. (Categoría I ASFA: American
Society for Apheresis) (SZCZEPIORKOWSKI Y COL.
2.007)

Diagnóstico de la
EVW

La EVW se caracteriza por presentar tres rasgos clave:
Antecedentes personales de hemorragia mucocutánea
importante; estudios de laboratorio con un FVW anormal; y
antecedentes familiares del trastorno positivos. (ROBERTSON Y
COL. 2.008)

En la Figura 4 se muestra un algoritmo
diagnóstico para posibles casos de EVW.

Antecedentes de hemorragia:

El hallazgo clínico esencial de la EVW es la
hemorragia mucocutánea prolongada y abundante. Con
frecuencia se producen hematomas, epistaxis, hemorragia gingival
y de heridas leves; y en mujeres, menorragia y hemorragia
postparto. También se presenta hemorragia prolongada y
abundante tras procedimientos dentales y quirúrgicos. Los
niños con EVW también pueden presentar hematomas
tras las inmunizaciones de rutina y sangrado gingival tras la
caída de los dientes temporales.

Por lo general sólo los pacientes con la EVW
tipo3 (caracterizada por ausencia de FVW y niveles bajos de
FVIII, inferiores a 0,1UI/mL [10%]) presentan sangrado
musculo-esquelético espontáneo similar al de los
pacientes con hemofilia grave.

La clave del diagnóstico de la EVW es una
cuidadosa valoración de los síntomas
hemorrágicos, pero esto suele ser difícil en la
población pediátrica. A pesar de que los hematomas
y la epistaxis son frecuentes en los niños con EVW, estos
síntomas también los presentan niños
normales. Además, los síntomas hemorrágicos
se presentan en los niños de manera diferente a los
adultos.

Algunos de los síntomas clásicos de la EVW
en adultos (menorragia y hemorragia post-quirúrgica) no
son prevalentes en la población pediátrica. Los
niños con trastornos hemorrágicos pueden no haber
sido intervenidos quirúrgicamente o (en el caso de las
niñas) haber llegado a la edad de la menarquia; sin
embargo, pueden tener síntomas que causen problemas y
precisen tratamiento. Recientemente ha aumentado el
interés en el desarrollo de nuevas herramientas
clínicas para cuantificar la hemorragia, y aunque muchos
de estos estudios han sido realizados en adultos, se han
desarrollado herramientas específicas para la
población pediátrica. Entre estas se encuentra el
Epistaxis Scoring System, sistema semi cuantitativo en
el que los niños con epistaxis recurrentes se clasifican
como leves o graves.

Estudios de laboratorio anormales del
FVW:

La evaluación de laboratorio de la EVW consta de
medidas cualitativas y cuantitativas del FVW y del FVIII. Los
resultados de los individuos afectados son muy variables, con un
rango que oscila entre la ausencia casi completa del FVIII en la
EVW tipo 3 hasta las pequeñas disminuciones cuantitativas
de los niveles de FVW y FVIII en la EVW tipo1. Las variantes del
tipo2 se caracterizan por presentar anomalías cualitativas
del FVW.

Es fundamental que las pruebas de laboratorio de EVW
sean interpretadas por médicos con experiencia en esta
patología, dada la heterogeneidad de los resultados.
Aunque es importante hacer pruebas de cribado en el estudio
diagnóstico de pacientes con posible EVW, también
lo es conocer sus limitaciones. El hemograma completo puede ser
totalmente normal en individuos con EVW pero puede existir una
anemia por deficiencia de hierro a consecuencia de la
pérdida crónica de sangre; la EVW tipo 2B con
frecuencia se asocia a trombocitopenia leve. Si el nivel del FVW
es inferior a aproximadamente 0,35 UI/mL.(35%), la
disminución proporcional de los niveles de FVIII
podría ocasionar una prolongación del tiempo
parcial de tromboplastina activado (TPTa); sin embargo, un TPT
anormal no descarta una EVW, sobre todo en casos leves. El tiempo
de hemorragia puede ser prolongado; sin embargo, esta prueba
tiene una sensibilidad y una especificidad bajas, y pacientes con
EVW conocida pueden tener un tiempo de hemorragia
normal.

El tiempo de hemorragia es un método agresivo y
poco reproducible, y no debería seguir formando parte de
la investigación rutinaria en los niños con posible
EVW.

Recientemente se ha evaluado un nuevo sistema de
análisis en el estudio diagnóstico de la EVW, el
PFA-100, el cual ha mostrado una sensibilidad alta para la EVW
(con un rango entre 71 y 97%); sin embargo, como es una prueba
global de hemostasia, su especificidad es baja. En consecuencia,
el PFA-100 puede desempeñar un papel como prueba de
cribado, aunque todavía no se ha concretado su utilidad
clínica.

Las pruebas de laboratorio específicas de EVW
son:

• La medición de la cantidad del
  antígeno del FVW en plasma. (FVW:Ag)

• La medición de la función
  del FVW (una prueba de agregación plaquetaria basada
  en la ristocetina conocida como ensayo del cofactor
  ristocetina de la EVW. (FVW: CoR)

• El ensayo de fijación de colágeno del
  FVW.

• La medición de la actividad procoagulante del
  FVIII. (FVIII:C)

Otra prueba de FVW también utiliza la
ristocetina: el ensayo de aglutinación plaquetaria
inducida por ristocetina (APIR). A diferencia del FVW: CoR (que
evalúa la interacción entre el FVW del paciente y
las plaquetas fijadas con formalina), el ensayo APIR
evalúa la sensibilidad de las plaquetas de los pacientes
en dosis bajas de ristocetina y es particularmente útil
para identificar individuos con EVW tipo2B. En estos casos la
membrana plaquetaria está sobrecargada con FVW mutante de
alta afinidad, por lo que una concentración baja de
ristocetina (inferior a 0,6mg/mL) ocasiona una
aglutinación plaquetaria.

La última prueba de laboratorio realizada para
diagnosticar EVW consiste en la valoración del perfil del
peso molecular del FVW que circula en plasma: El FVW circula en
plasma como una mezcla heterogénea de multímeros;
los multímeros de APM son los más activos
hemostáticamente, ya que contienen los puntos de
fijación plaquetaria más activos, y de manera
característica están ausentes en algunas formas de
EVW tipo2. El perfil del peso molecular del FVW se evalúa
habitualmente con la electroforesis de proteínas en gel de
poliacrilamida con sodio-dodecil-sulfato (EPPA-SDS),
técnica complicada y poco disponible. Recientemente se ha
intentado simplificar y mejorar la objetividad de este ensayo
mediante la combinación de métodos de
detección quimio-luminiscentes no radioactivos con
análisis densitométricos de las bandas de los
multímeros.

Los niveles plasmáticos normales del FVW son
aproximadamente de 1U/mL (100%, corresponden a 10 mg/mL
aproximadamente) con un amplio rango en la población de
entre 0,5 y 2U/mL. (50-200%). Estas variaciones están
influenciadas por varios factores genéticos y
ambientales.

El único factor genético adicional
asociado con la enfermedad es el grupo sanguíneo ABO; los
niveles del FVW y FVIII en individuos con grupo sanguíneo
O son inferiores en un 25% a los individuos con grupo
sanguíneo A, B o AB. (LILLICRAP. 2.008) Se cree que esta
diferencia se debería a la ausencia de
glicosilación (y posterior estabilización) del FVW
en individuos con grupo sanguíneo O. Debido a la
variabilidad de los niveles del VWF (particularmente entre
individuos de grupo sanguíneo O) y la ocurrencia de
ciertos síntomas hemorrágicos en la
población general; puede ser difícil diferenciar un
paciente afectado de EVW tipo 1 de un individuo no afectado.
(ORPHANET. 2.009)