Actualización en la Enfermedad de von Willebrand (página 2)

Enviado por María de los Angeles Tort Hernández

Partes: 1, 2, 3

Para evaluar la EVW también deben
considerarse los factores ambientales, entre los cuales adquiere
gran importancia el estrés y las hormonas. Los niveles
plasmáticos de FVW y FVIII aumentan entre dos y cinco
veces durante el estrés fisiológico, como en el
caso del síncope o el ejercicio; los niveles del FVW y
FVIII fluctúan durante el curso del ciclo menstrual y con
la influencia de los anticonceptivos orales y el embarazo
(LILLICRAP. 2.008). Se han observado también variaciones
relacionadas con la edad: los neonatos presentan niveles
más altos que los adultos, aunque muchos laboratorios no
declaran rangos normales específicos para cada grupo de
edad.

Pueden observarse bajos niveles de
FVW/FVIII relacionados con hipotiroidismo. Otros trastornos en
los que la EVW se adquiere a través de la
generación de anticuerpos contra el propio FVW, incluyen
una variedad de enfermedades linfoproliferativas y
mieloproliferativas, así como gamopatías
monoclonales de significado indeterminado. (LILLICRAP.
2.008)

En los casos en los que las pruebas de FVW
y FVIII muestran una reducción por debajo del rango
normal, deben realizarse estudios adicionales a fin de determinar
el tipo de la enfermedad.

Aproximadamente 80% de los pacientes
presentarán el tipo 1 de la enfermedad, en el que se
presenta una reducción cuantitativa de leve a moderada del
nivel normal de FVW (niveles de FVW entre 0.05 y 0.5 U/mL; rango
normal: 0.5-2.0 U/mL). Cuando la relación entre el FVW:
CoR y el FVW: Ag es consistentemente <0.6, existe una
posibilidad considerable para el tipo 2 de la enfermedad y
deberá realizarse un análisis del perfil de
multímeros del FVW.

Debe efectuarse la prueba de aglutinación de
plaquetas inducida por ristocetina (RIPA) para definir la
presencia de los tipos 2A, 2B ó 2M de la enfermedad. La
prueba de unión al colágeno también se ha
utilizado para caracterizar a las variantes del tipo 2 de la
enfermedad. En los casos en los que un bajo nivel aislado de
FVIII indica la presencia del tipo 2N de la enfermedad, deben
realizarse estudios de unión al FVIII y/o de genotipo del
FVW.

El papel actual de las pruebas de genética
molecular para el diagnóstico de la EVW sigue siendo
limitado. Además de confirmar un diagnóstico del
tipo 2N de la enfermedad mediante la identificación de
mutaciones en los exones 18-24 y, posiblemente, consolidar un
diagnóstico del tipo 2B ó 2M de la enfermedad por
medio del estudio de las secuencias del exón 28; la
realización de estas pruebas aún no es provechosa
para el diagnóstico habitual, es decir, todavía no
está claro si cualquier estrategia de genética
molecular podría mejorar las pruebas de diagnóstico
actualmente disponibles, (LILLICRAP. 2.008) sin embargo, estudios
recientes ofrecen nuevas y eficaces técnicas
diagnósticas basadas en la genética molecular (Ver
Capítulo VII: Avances en la EVW: Nuevas herramientas
diagnósticas).

Todos estos factores deben tenerse en cuenta al
interpretar los resultados de las pruebas de laboratorio del FVW,
y en consecuencia la mayoría de los médicos
solicita al menos dos tipos de pruebas para confirmar o descartar
el diagnóstico de EVW. (Figura 5 y Figura
6).

Antecedentes familiares:

La mayoría de los casos de EVW son hereditarios,
y los antecedentes familiares de hemorragia intensa son
frecuentes. Sin embargo, algunas formas de la enfermedad
presentan una penetración incompleta de los
síntomas hemorrágicos, y por ello muchos
médicos no consideran que la ausencia de antecedentes
familiares sea un criterio de exclusión (especialmente en
la EVW tipo 1). La enfermedad se hereda como un rasgo dominante
en el tipo 1 y en las variantes cualitativas de los tipos 2A, 2B
y 2M. Por el contrario, el poco frecuente tipo 2N y el grave tipo
3, presentan un patrón de herencia recesivo.

Diagnóstico diferencial de la
EWV:

Según manifestaciones clínicas:

Sangrado Mucocutáneo: Es propio de
trombocitopenias, disfunción plaquetaria, EVW (en este
caso es muy típico el sangrado excesivo tras
extracciones dentales), telangectasia hemorrágica
hereditaria.
Hemartros, hematuria, hemorragias intramusculares,
intracerebral y retroperitoneal: Hemofílias graves A y
B, déficit graves de factor VII, X o XII, EVW tipo 3,
y afibrinogenemia.
Metrorragia en mujeres adolescentes y adultas
(descartando patologías genitales): Enfermedades
tiroideas, EVW, leucemia, trombocitopenia, insuficiencia
renal.

Hemofilia:

La hemofilia A y B son coagulopatías hereditarias
recesivas ligadas al cromosoma X causadas por la deficiencia o
ausencia del FVIII y FIX, respectivamente. (GARCÍA Y
BATLLE. 2.011) Dependiendo de la concentración de
actividad coagulante del FVIII o factor IX, la hemofilia puede
clasificarse como grave (< 1% de la actividad normal del
factor), moderada (1-4%) o leve (5-25%). (WHILE Y COL.
2.001)

En contraste con la hemofilia, la EVW tipo 1 se hereda
de manera autosómica dominante; y la EVW tipo 3, de manera
autosómica recesiva.

La EVW se diferencia clínicamente de las
hemofilias por presentar principalmente equimosis y petequias
superficiales, así como hemorragias mucocutáneas, a
diferencia de las hemorragias articulares, hematomas y
hemorragias profundas que caracterizan a las hemofilias. Sin
embargo, en los casos severos de EVW (tipo 3), la
sintomatología es similar a la de las
hemofilias.

Síndrome de Bernard Soulier:

Es un trastorno autosómico recesivo que cursa con
hemorragias causadas por deficiencia o disfunción de la
glicoproteína de la superficie plaquetaria Ib-IX. La
deficiente adhesividad plaquetaria a la pared de los vasos se
demuestra por la falta de agregación con
ristocetina.

Si solo se estudia la adhesión plaquetaria y la
agregación con ristocetina, se puede diagnosticar de
manera equivocada como síndrome de Bernard Soulier a un
paciente con EVW. La diferencia sólo se puede establecer
al estudiar la actividad de coagulación del FVIII (VIII:
C), el FVIII antigénico y la actividad del coFVIII: FVW.
(BICK, 2.002)

Tromboastenia de Glazmann:

Es un trastorno recesivo autosómico que se
caracteriza por un recuento plaquetario normal, tiempo de
sangría alargado, y casi nula retracción de
coágulo. En este trastorno existe deficiencia de los
receptores IIb – IIIa de la membrana plaquetaria, por lo cual no
se produce la agregación plaquetaria.

Se clasifica en tipo I y tipo II. El tipo I que es el
más frecuente más o menos el 70% de los casos las
GPIIb – IIIa prácticamente están ausentes. En esta
patología, las plaquetas no se pueden ligar al
fibrinógeno, al FVW, y a la fibronectina, por que les
falta el receptor fisiológico y ello no se produce la
agregación plaquetaria. El tipo II se distingue por que la
cantidad de GPIIb – IIIa está reducida entre 5 y 25%, pero
no ausente, lo que permite cierto grado de retracción del
coágulo pero no suficiente para soportar una
agregación plaquetaria normal.

En los pacientes con Trombastenia la epistaxis, la
hemorragia gingival y menorragia son las manifestaciones
frecuentes. La cirugía y otros procedimientos invasivos
son complicados por la excesiva hemorragia. (BENITO Y COL.
2.004)

Síndrome de hiperlaxitud
articular:

Cuando la hipermovilidad articular presenta
síntomas, constituye el síndrome de hiperlaxitud
articular (SHA), el que no sólo afecta articulaciones y
tendones, si no que presenta un compromiso sistémico
debido a que el colágeno está presente en todos los
tejidos. (BRAVO. 2.009)

Dentro de su sintomatología, son frecuentes los
hematomas recurrentes, por lo cual puede confundirse con la EVW.
(LEVY. 2.004)

Tratamiento y
manejo de la EVW

Tratamiento farmacológico:

1. Desmopresina (DDAVP):

Es un análogo de la vasopresina u hormona
antidiurética (ADH) que genera la liberación de FVW
desde las células endoteliales, aumentando de 2 a 5 veces
su valor basal 45 minutos después de su
administración intravenosa, por 6 a 8 horas. (NESS.
2.002)

Se puede administrar tratamiento con DDAVP a los
pacientes con el Tipo 1 de la EVW y con hemorragias. Algunos
pacientes con el Tipo 2A pueden también responder a su
uso. No se puede administrar tratamiento con DDAVP a aquellos
pacientes con los Tipos 2B o 3 de la EVW que sufren hemorragias:
los pacientes con el Tipo 2B pueden desarrollar agregaciones
plaquetarias peligrosas in vivo cuando reciben
tratamiento con DDAVP, y el FVW no se elevará en los
pacientes con el Tipo 3 en respuesta al DDAVP.

La pauta habitual de DDAVP es una dosis previa a la
cirugía (0,3 µg/kg), aunque ocasionalmente puede ser
necesario administrar nuevas dosis en postoperatorio.

Los mecanismos por los que consigue aumentar los niveles
del FVW y FVIII no son bien conocidos. Debido a que el
almacenamiento de FVW en el endotelio vascular es limitado, el
uso prolongado o demasiado frecuente de DDAVP conlleva una
disminución progresiva de la respuesta
clínica.

Efectos secundarios:

Aunque el DDAVP constituye una herramienta fundamental
para el manejo perioperatorio de la EVW, no está exento de
efectos secundarios. En la mayoría de los pacientes, estos
se limitan a la aparición de enrojecimiento facial y
sensación de calor. Estos efectos se supone son originados
por la liberación sistémica de prostaciclinas por
DDAVP.

Dado que el DDAVP es un análogo de la ADH,
presenta un potente efecto antidiurético, (apenas presenta
efecto sobre receptores V1), con el consiguiente riesgo de
hiponatremia, debido a la estimulación renal de los R V2
de la nefrona, lo que induce reabsorción de agua libre,
provocando una intoxicación acuosa que puede incluso
originar convulsiones. A esta situación presentan
más riesgo aquellas personas cuyos mecanismos de
regulación del equilibrio hidroelectrolítico
están comprometidos o no totalmente
desarrollados.

Se han descrito una serie de factores que predisponen a
la aparición de efectos secundarios como son: peso < 10
kg, menor edad, administración intravenosa de
líquidos hipotónicos, vómitos, dosis
múltiples de DDAVP y aumentos endógenos de ADH por
estrés.

El riesgo es más alto en los lactantes y
niños pequeños y también en ancianos; otro
factor importante es la administración intravenosa
postoperatoria de fluidos hipotónicos.

Otros efectos secundarios observados son:
Hipertensión arterial, cefalea, flushing,
angioedema y leve taquicardia.

Debido a estos efectos secundarios se ha limitado el uso
de la DDAVP en niños.

Otra complicación que se ha relacionado con la
infusión de DDAVP es la aparición de infarto agudo
de miocardio (IAM). En una revisión realizada por MANNUCCI
Y LUSHER en 1.989, no apareció diferencia significativa en
el número de IAM o fenómenos trombóticos
entre los pacientes que habían recibido DDAVP y los que
no, aunque se debe prestar atención a pacientes con
evidencia clínica o de laboratorio de aterosclerosis
coronaria o cerebral. En estos casos, sí han encontrado un
aumento del riesgo, que parece en relación con un aumento
de t-PA inhibidor, aumento de la adhesión plaquetaria por
liberación de FVW, o por efecto directo sobre la pared
lesionada.

El factor más importante para evitar el efecto
secundario más frecuente, (hiponatremia) es un adecuado
manejo hidroelectrolítico tanto durante la cirugía
como en el postoperatorio inmediato. (AMIGO BELLO Y COL.
2.004)

2. Concentrados de FVIII rico en
FVW:

Es el tratamiento apropiado para pacientes que no
responden a la DDAVP o que necesitan cirugía.

Concentrados de FVIII que contienen cantidades
sustanciales de FVW son: Alphanate, Koate HP, y Haemate – P,
siendo este último uno de los más
usados.

Los concentrados de FVIII altamente
purificados—monoclonales y recombinantes—no pueden
ser usados en el tratamiento de la EVW porque carecen de
FVW.

Todos estos concentrados se elaboran de plasma analizado
contra el VIH y virus de la hepatitis, y son tratados con
métodos de inactivación viral contra los virus que
escapan detección. Sin embargo, igual sigue existiendo un
riesgo de contagio de virus desconocidos y de priones,
proteínas que causan la Enfermedad de Creutzfeldt-Jakob
(vCJD). (FEDHEMO. 2.008)

3. Crioprecipitados:

Aquel crioprecipitado que se analiza contra virus pero
no recibe inactivación viral, es también rico en
FVW. Debido a la posibilidad que sea menos seguro que los
concentrados inactivados viralmente, su uso no es recomendado a
no ser que no se encuentre disponible un concentrado o que se
encuentre disponible un programa de crioprecipitado dirigido
a donantes repetidos e investigados (Por ejemplo, un donante
que se sabe ha donado sangre segura con análisis negativos
repetidos contra virus tanto del donante como de los
receptores).

Cualquier concentrado apropiado puede ser usado para
tratar a pacientes con los Tipos 1 y 2A de la EVW, si no se
encuentra disponible el DDAVP o si su uso no da una respuesta
clínica adecuada o si no es bien tolerado por el
paciente.

4. Antifibrinolíticos:

Se utiliza normalmente el ácido
tranexámico y ácido e-aminocaproico. Ambos son
ácidos gamma amino carboxílicos análogos de
la lisina, y actúan por inhibición de la
fibrinólisis mediante inhibición de la
conversión de plasminógeno a plasmina, la que
actúa rompiendo la fibrina y de esta manera previene la
formación de la red de fibrina y la estabilización
del coágulo. (TOBIAS. 2.007)

El ácido e-aminocaproico se usa intravenoso a una
dosis inicial de 100 a 150 mg/kg, seguido de una infusión
de 10 a 15 mg/kg/hora. El 90% se excreta por la orina en las
próximas 4-6 horas.

El ácido tranexámico es 7 a 10 veces
más potente que el e-aminocaproico, por lo que puede ser
usado a bajas dosis; con una dosis inicial de 10 mg/kg seguido de
1 mg/kg/hora. El 90% se excreta por orina a las 24 horas de su
aplicación. (NESS. 2.002)

5. Estrógenos:

Los estrógenos han demostrado aumentar las
concentraciones del FVW. Este efecto se piensa que es debido a
una estimulación directa de la célula endotelial,
ya que los estrógenos administrados a las células
endoteliales en cultivo han demostrado incrementar la
síntesis de FVW.

Debido a sus efectos secundarios, las indicaciones de
estrógenos se limitan a menorragias moderadas y a casos de
cirugía selectiva.

6. Concentrados plasmáticos y
plaquetarios:

En un porcentaje muy importante de enfermos de tipo 3 y
de tipo 1 con concentración de FVW plaquetario disminuida
o disfuncional, el tratamiento con concentrados
plasmáticos, aunque consiga que las concentraciones y la
estructura multimérica del FVW en el plasma alcancen la
normalidad; no consigue detener la hemorragia. Se ha demostrado
que esto ocurre por la ausencia del FVW plaquetario. En
consecuencia, ante una situación de hemorragia grave
resistente al tratamiento con concentrados plasmáticos,
está indicado aplicar terapéutica adicional con
concentrado de plaquetas.

La transfusión de plaquetas debe administrarse
una vez que se han normalizado los valores de FVW
plasmático, aunque concentraciones de 15 U/dl han sido
suficientes para normalizar la hemostasia. En los enfermos de
tipo 3, resistentes al tratamiento con concentrados
plasmáticos, se ha descrito que la administración
adicional de DDAVP ha corregido, aunque no normalizado, el tiempo
de hemorragia.

Un efecto secundario del tratamiento sustitutivo es la
aparición de anticuerpos anti-FVW en una proporción
de enfermos de tipo 3. En esta situación, ante hemorragias
graves que no responden a la infusión de concentrados
plasmáticos y corticoides, el paciente puede tener que ser
tratado con intercambio plasmático, con
inmunoabsorción extracorpórea o con infusiones de
gammaglobulina.

Lineamiento general de Manejo:

Diversos países como Argentina, Estados Unidos e
Italia tienen sus propios lineamientos de manejo. En 2003 en un
esfuerzo por uniformar el tratamiento brindado a este tipo de
pacientes, la Federación Mundial de Hemofilia creó
un grupo de trabajo con expertos mundiales para generar
guías de manejo, basadas en consensos publicados por
diferentes centros o países como Estados Unidos,
Canadá, Italia, Sudáfrica e India.

En Latinoamérica la experiencia es muy diversa,
dado que entre los países existen diferencias importantes
en los sistemas de salud, con numerosas dificultades como el
diagnóstico tardío, el bajo acceso a tratamiento y
la presencia de secuelas graves en jóvenes. A pesar de
esto, en los últimos años se ha insistido en el
trabajo mancomunado, que se ha visto reflejado en la
creación de grupos como el CLOTTING, que cuenta
con expertos de cada país para generar las buenas
prácticas de manejo en pacientes con hemofilia, haciendo
énfasis en la presencia de inhibidores.

Las cirugías en este tipo de pacientes por lo
regular son de difícil manejo, dado por las
características y la tendencia natural al sangrado, el
elevado costo de los factores de remplazo y la alta posibilidad
de morbi-mortalidad durante la intervención y en el
postoperatorio. La planeación y preparación se debe
iniciar desde el mismo momento en que se plantea la
realización del procedimiento quirúrgico. Se
recomienda realizar una junta multidisciplinaria donde se
evalúen todos los aspectos clínicos tanto
hematológicos como del servicio quirúrgico, se
coordine el manejo con otros del área de soporte como
laboratorio, psiquiatría y terapia física, y se
asegure por parte de las empresas de salud la autorización
del procedimiento, con el objetivo de que todas las
garantías médicas y administrativas estén
dadas.

La valoración prequirúrgica debe
incluir:

1. Serologías para VIH, Hepatitis B y C,
ya que los pacientes mayores que fueron expuestos a plasma o
crioprecipitados en la década del ochenta pueden estar
infectados, lo cual tiene gran impacto en la sobrevida y
calidad de existencia de esta población.
2. Medición de inhibidores, los cuales
son determinantes en el momento de definir el agente con que
se realizara la suplencia, el uso de otros medicamentos o
estrategias para controlar el sangrado, el método de
seguimiento y exige aún más atención al
equipo médico, dado el mayor número de
complicaciones que se pueden presentar y el alto costo de los
agentes.
3. Detección de otras comorbilidades,
teniendo en cuenta que la expectativa de vida de estos
pacientes ha aumentado en forma considerable, lo que hace que
cursen con otras enfermedades asociadas al envejecimiento,
como hipertensión arterial, hiperplasia
prostática y cardiopatías, entre otras, las
cuales pueden complicar el evento quirúrgico y el
postoperatorio.

Manejo
odontológico:

1. Los exámenes rutinarios y la limpieza
pueden realizarse generalmente sin tener que elevar el nivel
del factor. Se deberá administrar una cobertura
adecuada (por ejemplo, concentrados de factor o terapia
antifibrinolítica) antes de y posiblemente
después de la cita en aquellos pacientes que necesitan
una limpieza profunda o que tienen una gruesa capa de placa
dental y/o acumulación de cálculos en donde
podría ocurrir un sangrado con el escamado. Siempre se
tiene que administrar factor antes de los procedimientos en
donde se indica una anestesia local de bloque. En los
pacientes leves y algunos moderados, podría no ser
necesaria una infusión de factor antes de un trabajo
restaurativo si sólo se va a usar una
infiltración local de anestesia.
2. Elevar el nivel del factor al 50% para la
hemofilia A y al 40% para la hemofilia B antes de administrar
un bloqueador mandibular. No está contraindicada la
anestesia local para los pacientes con hemofilia. Se puede
usar óxido nítrico y/o analgesia IV
además de la anestesia local.
3. Las extracciones dentales requieren una
infusión previa de concentrados de factor que eleve el
nivel al 50% para la hemofilia A y al 40% para la hemofilia
B. Se debe evitar el uso de agentes antifibrinolíticos
en pacientes con deficiencia de FIX que están
recibiendo tratamiento con concentrados de complejo de
protrombina. En los pacientes con deficiencia de FVIII, se
puede iniciar con Amicar (EACA) o ácido
tranexámico antes o después de la
infusión. La dosis de Amicar (EACA), que
debería administrarse 24 horas antes del
procedimiento, es de 50 a 100 mg/kg cada cuatro a seis horas
durante siete a diez días (máximo 24 gramos en
24 horas). La dosis de ácido tranexámico es de
25 mg/kg oralmente cada ocho horas durante diez días.
Se encuentra disponible una preparación líquida
de Amicar (EACA) y se puede preparar un enjuague
bucal.
4. Cuando se caen los dientes primarios, pueden
ocurrir hemorragias. Se debe usar presión y hielo en
un primer intento para controlar la hemorragia. Si esto no
resulta efectivo, se debe iniciar terapia con Amicar. En
pocos casos, podría ser necesario administrar factor.
Para pacientes con un historial de hemorragias prolongadas,
sería apropiado que el dentista extraiga el diente con
una infusión apropiada.
5. Los procedimientos extensos pueden requerir
hospitalización para un manejo dental/médico
apropiado; por ejemplo, procedimientos que requieren
puntadas, extracciones múltiples, etc.
6. La posición de las molares terceras
(muelas del juicio) debe ser evaluada durante la
adolescencia. Se debe considerar una extracción precoz
para prevenir complicaciones o un enfoque quirúrgico
más extensivo cuando se es mayor.
7. Se puede usar Avitene y/o espuma en gel
remojada previamente en una solución tópica de
trombina como un agente hemostático en el lugar de la
extracción o en las encías sangrantes. Cuando
sea posible, es deseable una obturación
primaria.
8. Las recomendaciones arriba mencionadas son
guías generales, ya que cada paciente debe ser
evaluado en una base individual de acuerdo a la severidad de
su condición. Se recomienda una consulta con un
hematólogo familiarizado con el paciente.
9. Los pacientes con inhibidores requieren una
estrecha colaboración con un hematólogo de un
centro de tratamiento de hemofilia.

Manejo quirúrgico:

1. El manejo del paciente que requiere
cirugía se aborda mejor en un centro de tratamiento de
la hemofilia. La institución que emprende tales
procedimientos debe ser capaz de realizar un análisis
para inhibidores del factor y medición de niveles
seriales de factor.
2. Los procedimientos operatorios y de
invasión pueden realizarse una vez que el defecto de
coagulación haya sido corregido por medio de una
infusión con factor. Es necesario consultar a un
hematólogo familiarizado con la hemofilia.
3. La respuesta individual del paciente al
material sustitutivo debe ser documentada antes de la
cirugía. (Si el paciente no responde adecuadamente, se
debe descartar un inhibidor) Podría ser preferible una
terapia de infusión continua para el manejo de
pacientes que requieren cirugía; los niveles de factor
deben ser controlados durante la misma.
4. Se debe mantener un nivel apropiado de
factor durante 5 a 7 días para cirugías
menores; de 10 a 14 días para cirugías mayores;
y hasta de 6 semanas para procedimientos
ortopédicos.

Procedimientos quirúrgicos
menores:

1. Se debe infundir factor antes de realizar
procedimientos diagnósticos de invasión, tales
como punciones lumbares, determinación de gas en la
sangre arterial, y broncoscopía con frotaciones o
biopsia.

Inmunizaciones:

1. Se debe seguir la programación
rutinaria para niños, pero administrar las inyecciones
subcutáneamente en lugar de intramusculares, para
evitar una hemorragia muscular. Se debe aplicar
presión directa en el lugar de la inyección
durante cinco minutos.
2. Los niños con el sistema inmune
comprometido no deben recibir vacunas con virus activos salvo
la MMR, en donde el riesgo de infección sobrepasa las
complicaciones de la vacuna. No administrar la vacuna oral
del polio.
3. Las personas con VIH deben recibir
anualmente vacunas neumococales y para la
influenza.
4. La serie de vacunas para la hepatitis A y la
hepatitis B debe ser administrada a todos los pacientes
recién diagnosticados y a aquellos que no han estado
expuestos al virus de ya sea la hepatitis A o hepatitis B.
Los miembros de la familia involucrados en la terapia
domiciliar de sustitución de factor cuyos
análisis son negativos también deben recibir la
serie. La vacuna puede ser administrada
subcutáneamente en el muslo o arriba del área
del deltoides (es preferible el deltoides). Se debe
determinar los anticuerpos al virus de la hepatitis B
después de completar el programa de inmunizaciones
para asegurar la inmunidad.

Deportes recomendados:

1. Se deben fomentar las actividades deportivas
para generar fortalecimiento muscular y aumentar la
autoestima. La elección de deportes debe reflejar la
preferencia del individuo, habilidad, y condición
física.
2. Se deben promover las actividades de bajo
impacto tales como la natación y el golf. No son
recomendados deportes de alto contacto tales como el
fútbol americano, el rugby, y la lucha libre. El
paciente debe consultar con un médico antes de
comenzar alguna actividad deportiva para discutir su
conveniencia, equipo protector, y tratamiento
profiláctico antes de emprender la
actividad.

Manejo de la EVW
en ginecología y embarazo

La incidencia de hemorragia posparto en las pacientes
con EVW es del 18,5% en el tipo 1; de un 20% en el tipo 2; y la
hemorragia postparto tardía entre un 20 y 28%.

Las meno-metrorragias puberales son producidas hasta en
el 20% de los casos como manifestación inicial de una
coagulopatía; y la EVW constituye del 11% al 20% de las
hemorragias uterinas anormales, y el 65% de las
hematológicas. (ESPITIA – DE LA HOZ. 2.010)

Dado que el embarazo en pacientes con EVW representa un
desafío para el médico tratante; es importante que
los obstetras, médicos generales y en general el personal
que atiende el control prenatal; conozca el manejo de esta
patología.

Debido a que el FVW es un reactante de fase aguda, la
síntesis de la proteína se incrementa durante el
embarazo hasta llegar a concentraciones de >3,0 U/mL en una
mujer sana. Aunque las concentraciones en pacientes con la
enfermedad no se incrementan tanto como en mujeres normales; en
la enfermedad tipo 1 las concentraciones de la proteína a
menudo se incrementarán hasta ubicarse dentro del rango
normal. (KOUIDES. 2.001)

Como ya se comentó, en el embarazo normal, los
niveles del FVIII coagulante y del FVW se incrementan, excepto en
aquellas mujeres con enfermedad tipo 3. Los niveles
séricos del FVW disminuyen rápidamente en el
postparto inmediato, razón por la que la EVW predispone un
riesgo potencial de hemorragia para la parturienta. (JONES Y COL.
1.999) Este descenso hormonal, principalmente del estradiol, la
causa de la reducción de los niveles de FVW en el
postparto inmediato. (KUJOVICH. 2.005)

En términos generales, el tratamiento consta de
terapias coadyuvantes para proporcionar un beneficio
hemostático indirecto; y tratamientos que incrementan las
concentraciones plasmáticas de FVW y FVIII. El tratamiento
farmacológico de elección es la DDAVP. (Ver cap.
VI: Tratamiento y manejo de la EVW.)

Las terapias coadyuvantes pueden usarse con importantes
beneficios particularmente en situaciones como cirugías
menores así como para el tratamiento de la menorragia.
Estas terapias incluyen el uso de medicamentos
antifibrinolíticos (ácido e-aminocaproico y
ácido tranexámico) y la aplicación de
preparaciones hemostáticas tópicas como cola de
fibrina en los sitios de hemorragia expuestos.

En mujeres con menorragia, la administración de
una terapia hormonal combinada de estrógenos con
progestágenos (que funcionan al menos parcialmente,
elevando las concentraciones de FVW y FVIII) o sistemas
intrauterinos con progesterona; aportan beneficios
clínicos considerables. (HICKEY Y COL. 2.004) Los
anticonceptivos orales combinados son útiles para la
regulación del ciclo y detener el crecimiento endometrial
hasta llevar a la hipomenorrea a los 6 meses de su consumo;
aquellos que contienen 50 µg de etinilestradiol muestran
evidencias en la reducción del 52% al 68% de la
menorragia, y los de microdosis muestran una reducción del
43% en relación con placebo, de acuerdo a la
revisión de Cochrane (LYER Y COL. 2.003)

Además, la reposición de las reservas de
hierro en pacientes con esta deficiencia puede resultar en una
mejor calidad de vida.

En la mujer gestante se debe programar un manejo
intraparto de acuerdo a los niveles de FVW y FVIII durante el
tercer trimestre. Los requeridos para parto vaginal son mayores
de 50 UI/dL de FVIIIc y FVW, y para cesárea mayores de 80
UI/dL de FVIII y mayores de 50 UI/dL de FVW. (KADIR Y COL.
1.998)

En la paciente obstétrica con EVW tipo 1 cuyos
niveles oscilen entre 25-50%; es necesario que previo a la
colocación del catéter epidural, se administre una
infusión intravenosa de 0,3 µg/kg de DDAVP en suero
salino al 0,9% durante 30 minutos, con un máximo de 20 a
25 mg. (NITU – WHALLEY Y COL. 2.001; SCHMALENBERGER Y COL.
2.003)

El uso conjunto de DDAVP y crioprecipitado puede
disminuir significativamente la cantidad necesaria de
crioprecipitado para prevenir o controlar el sangrado. (FLORDAL Y
COL. 1.991; SLAUGHTER Y COL. 1.996)

No existe evidencia para contraindicar la vía
vaginal del parto, sin embargo, se debe individualizar cada caso
en particular. Es esencial evitar el traumatismo perineal no
realizando episiotomía o partos instrumentados. Los
controles puerperales deben continuarse hasta las 4 a 6 semanas
por la eventualidad de sangrado tardío.

La DDAVP en el
tratamiento de los trastornos de coagulación:
análisis de sus primeros 20 años de
uso

En 1.977, se usó por primera vez la desmopresina
(1-ácido-8-D-arginina vasopresina, abreviado DDAVP), un
derivado de la ADH para el tratamiento de pacientes con hemofilia
A y la EVW, que son las coagulopatías congénitas
más frecuentes. Después del estudio clínico
original realizado en Italia, la DDAVP fue utilizada en muchos
otros países y la OMS la incluyó en la lista de
fármacos esenciales.

Un fármaco que pudiera elevar los niveles
plasmáticos del FVIII y del FVW sin necesidad del uso de
hemoderivados, era especialmente atractivo a comienzos de los
años 80, momento en que el virus de inmunodeficiencia
humana comenzó a ser transmitido a pacientes con
coagulopatías congénitas a través de
factores concentrados de la coagulación
infectados.

Las indicaciones clínicas para la DDAVP se
expandieron rápidamente más allá de la
hemofilia y de la EVW. El compuesto mostró ser eficaz
aún en trastornos de la coagulación que no implican
una deficiencia o malfuncionamiento del FVIII o del FVW,
incluyendo defectos congénitos y adquiridos de la
función plaquetaria y anormalidades frecuentes de la
hemostasia tales como las asociadas con enfermedades
crónicas renales y hepáticas.

La DDAVP también ha sido usada
profilácticamente en pacientes que necesitan
intervenciones quirúrgicas caracterizadas por grandes
pérdidas de sangre y requerimientos
transfusionales.

Más de veinte años de experiencia
clínica han establecido ahora más firmemente las
indicaciones clínicas de la DDAVP. Algunas de estas
indicaciones se han visto fortalecidas por la experiencia
acumulada, otras no han tenido apoyo de rigurosos ensayos
clínicos o han sido superadas por el advenimiento de
tratamientos más eficaces.

Antecedentes históricos:

En 1.772, William Hewson observó que la sangre
recolectada bajo condiciones de estrés se coagulaba
rápidamente. Las observaciones de Hewson, descritas en
detalle en Una investigación sobre las propiedades de
la sangre (An Inquiry into the Properties of the Blood),
desencadenaron una serie de experimentos en animales, realizados
por el fisiólogo Cannon y sus asociados a comienzos del
siglo pasado. Ellos demostraron que el mejoramiento de la
coagulación de la sangre asociado con el estrés era
causado por la liberación de adrenalina en el
plasma.

En 1957, Marciniak observó una elevación
transitoria del FVIII de la coagulación después de
inyectar adrenalina en conejos y proporcionó un posible
mecanismo para una coagulación más rápida.
Pronto siguieron los reportes de elevación del FVIII
después de una infusión de adrenalina en seres
humanos: la elevación promedio fue alrededor del doble del
nivel inicial, sin un cambio mensurable en otros factores de la
coagulación. En los pacientes con hemofilia leve, la
magnitud de la elevación del FVIII inducida por la
adrenalina era semejante a aquella obtenida en individuos
sanos.

Estos descubrimientos estimularon investigaciones
adicionales, con el objetivo de identificar un agente que elevara
el FVIII, que no tuviera los efectos secundarios de la adrenalina
y que pudiera ser administrado a los pacientes con hemofilia como
una terapia autóloga sustitutiva.

La DDAVP y la insulina también inducen una
elevación del FVIII pero sus efectos secundarios no son
menos severos que los de la adrenalina, haciendo irrealista su
uso clínico.

Se dio un paso importante con la observación que
la DDAVP, un análogo sintético de la vasopresina,
elevaba el FVIII y el FVW en individuos sanos. A diferencia de la
hormona ADH natural, la DDAVP produce poca o ninguna
vasoconstricción, no aumenta la presión
sanguínea, y no produce contracciones uterinas o del
tracto gastrointestinal, de manera que fue bien tolerada cuando
se administró a seres humanos.

Un gran paso adelante se tomó cuando la DDAVP fue
usada en pacientes con hemofilia A leve o con la EVW para la
prevención y tratamiento de episodios hemorrágicos,
primero durante las extracciones dentales y luego durante los
procedimientos quirúrgicos mayores. Las intervenciones
quirúrgicas se realizaron sin hemoderivados, demostrando
que el aumento plasmático en los factores autólogos
VIII y FVW en el paciente inducido por la DDAVP podía
sustituir efectivamente los factores homólogos contenidos
en los hemoderivados. Estos resultados clínicos fueron
pronto confirmados.

Mecanismo de acción:

A pesar de la gran cantidad de años de uso
clínico de la DDAVP, todavía no se comprende
completamente su mecanismo de acción. La elevación
en los niveles plasmáticos del FVIII y del FVW ocurre no
sólo en los pacientes con deficiencias, sino
también en individuos sanos y en pacientes que ya tienen
niveles altos de estos factores. La DDAVP acorta el tiempo
parcial prolongado de tromboplastina activada y el tiempo de
sangría. Estos efectos probablemente resultan de las
elevaciones en los FVIII y FVW, quienes juegan un papel
acelerador en estos análisis globales de
coagulación intrínseca y hemostasia
primaria.

La DDAVP no tiene efectos en el recuento o
agregación plaquetaria, pero aumenta la adhesión
plaquetaria a las paredes vasculares.

Otro efecto de corta duración de la DDAVP es la
liberación en el plasma de grandes cantidades del
activador tisular del plasminógeno. El activador del
plasminógeno genera plasmina in vivo, pero la
mayor parte de la plasmina es rápidamente transformada en
un complejo a2-antiplasmina y no produce
fibrin(ógeno)olisis en la sangre circulante. Por
consiguiente, generalmente no es necesario inhibir la
fibrinólisis cuando se usa la DDAVP para propósitos
clínicos.

Debido a que el FVIII y el FVW se elevan rápida y
transitoriamente, es muy probable que la DDAVP provoque su
liberación desde los sitios de almacenamiento. El(los)
sitio(s) de almacenamiento del FVIII y la interacción
entre el FIII liberado y el FVW liberado concomitantemente no
están bien establecidos. Es de suponer que el endotelio
vascular es la fuente principal del FVW. Este punto de vista
está apoyado en la observación que la
inyección de DDAVP en las ratas provoca respuestas
biológicas que están claramente relacionadas con la
activación de las células endoteliales, como la
expresión en superficie de la P-selectina y subsiguiente
marginación de leucocitos.

En individuos normales, la infusión de DDAVP
produce cambios importantes en el contenido y localización
del FVW en las células endoteliales vasculares. Existe una
reducción en la cantidad de proteína y un cambio en
su localización, lo cual causa una tendencia de que la
proteína se mueva hacia la membrana basal celular. A pesar
de estos datos que se centran en las células endoteliales
como la fuente más probable del FVW, la adición de
DDAVP a un cultivo de células endoteliales in
vitro no libera FVW. Aunque un cultivo de células
pueda no ser idéntico a las células nativas y pueda
haber perdido receptores específicos durante su cultivo,
estas observaciones sugieren una acción indirecta de la
DDAVP a través de un segundo mensajero. En la
búsqueda de dicho segundo mensajero, se observó que
la liberación del FVW de las células endoteliales
ocurría después de la adición de DDAVP a los
monocitos. Estos datos, y aquellos que implican una
activación plaquetaria del factor derivada por monocitos
como el segundo mensajero que actúa sobre las
células endoteliales, necesitan
confirmación.

La DDAVP actúa en los sitios de almacenamiento a
través de su fuerte actividad agonística V2, puesto
que los pacientes con diabetes insípida nefrógena,
que no responden a los agonistas V2, no tienen una
elevación en los niveles de FVIII y FVW después de
tratamiento con DDAVP. Los pacientes anéfricos
(desprovistos de riñón) responden normalmente,
indicando que el sitio de los probables receptores V2
involucrados en las propiedades hemostáticas de la DDAVP
no se encuentra en los riñones. Actualmente desconocemos
su ubicación.

Un enigma que no ha sido resuelto es cómo la
DDAVP es eficaz en trastornos de la coagulación diferentes
de la hemofilia y la EVW, en pacientes que tienen niveles
normales o incluso altos de FVIII y de FVW. Los efectos
favorables del compuesto pueden ser mediados por un incremento en
la adhesión plaquetaria a la pared vascular, debido no
sólo a la elevación plasmática del FVW sino
también a la secreción de la proteína hacia
el subendotelio; por coagulabilidad elevada, debido a niveles
supranormales del FVIII, un factor acelerador en el proceso de la
formación de fibrina; y por la apariencia fresca en el
plasma de multímeros pesados del FVW.

Estos son hemostáticamente muy efectivos porque
apoyan en un grado más alto la adhesión plaquetaria
al subendotelio vascular e inducen la agregación
plaquetaria bajo condiciones de alto roce.

Se han propuesto otros mecanismos putativos o mediadores
para explicar la eficacia hemostática de la DDAVP. Por
ejemplo, el compuesto induce la adhesión de eritrocitos al
endotelio y disminuye la producción endotelial del
ácido 13 hidroxioctadecadienoico (HODE), un derivado del
ácido linoleico que inhibe potentemente la adhesión
plaquetaria a la pared vascular. La función de estos
mecanismos es incierta y la búsqueda de mecanismos
adicionales o alternativos de acción no ha tenido
resultados hasta la fecha.

Su uso en el manejo de los trastornos
congénitos de la coagulación:

En la hemofilia y la EVW, la DDAVP es eficaz porque
proporciona una terapia sustitutiva autóloga. Los
prototipos de pacientes que responden a la DDAVP y evitan el uso
de factores concentrados de la coagulación son aquellos
con niveles mensurables de FVIII y FVW, es decir, pacientes con
hemofilia A leve y con EVW tipo 1, mientras que los pacientes con
niveles no mensurables no responden del todo. (Figura
7)

Los fracasos clínicos de la DDAVP generalmente se
pueden explicar por la insuficiencia de niveles
plasmáticos de FVIII obtenidos para controlar la
hemorragia. Por ejemplo, el manejo con DDAVP de un procedimiento
de intervención quirúrgica mayor en un paciente con
niveles de FVIII de 10 U/Dl; podría no tener éxito
debido a que los niveles esperados después del tratamiento
que son entre 30 a 50 U/dL, no son suficientemente altos para
alcanzar la hemostasia. Por otra parte, estos niveles
deberían ser suficientes para realizar un procedimiento
menor en el paciente, tal como circuncisión o extracciones
dentales.

La mayoría de los pacientes con EVW tipo 1
responde a la DDAVP con elevaciones mayores de FVIII y FVW que
las que se observan en los hemofílicos.

Además del FVIII, un determinante de la eficacia
clínica del compuesto es su capacidad de acortar o
normalizar el tiempo de sangría en estos pacientes. Aunque
en la EVW tipo 1 este efecto generalmente se logra en
proporción a los niveles plasmáticos normalmente
funcionales alcanzados del FVW, los tiempos de sangría de
los pacientes con el tipo 3, caracterizados por una deficiencia
total del FVW, y de aquellos con moléculas disfuncionales,
generalmente no se acortan. No obstante, existen algunos
pacientes con EVW tipo 2Aen los cuales la DDAVP sí acorta
el tiempo de sangría. No son claras las razones para estos
comportamientos diferentes y una dosis de prueba es la
única manera de diferenciar a los que responden de los que
no responden. En teoría, la administración de DDAVP
a pacientes con interacciones elevadas entre la
glicoproteína plaquetaria Ib y el FVW (tipo 2B y tipo
plaquetario o pseudo EVW) podría ser
potencialmente peligrosa, porque continúa una
agregación plaquetaria y, en la mayoría de los
casos, una trombocitopenia. Aunque existe evidencia que la DDAVP
es clínicamente eficaz en estos pacientes; la
mayoría de los hematólogos está renuente a
usarla. (Figura 8)

Los pacientes que han recibido tratamientos repetidos
con DDAVP pueden volverse menos sensibles, quizás por el
agotamiento de los sitios de almacenamiento. Algunos datos
experimentales apoyan esta hipótesis porque las infusiones
repetidas de DDAVP reducen la cantidad de FVW contenida en las
células endoteliales vasculares. Las respuestas promedio
obtenidas de FVIII cuando se administra DDAVP de tres a cuatro
veces en intervalos de 24 horas son aproximadamente 30% menores
que las obtenidas después de la primera dosis. Las
implicaciones clínicas son que la eficacia de la DDAVP
puede estar limitada cuando se deben mantener los niveles del
FVIII sobre los niveles basales durante un período
prolongado. En estas situaciones, que relativamente ocurren raras
veces en el manejo clínico de la hemofilia leve y de la
EVW tipo 1, podría ser necesario el uso de factores
derivados del plasma o recombinantes, o usarlos como suplemento
de la DDAVP.

La DDAVP administrada en forma subcutánea e
endonasal es al menos tan eficaz como la intravenosa y puede
autoadministrarse. Aunque la aplicación intravenosa se
recomienda antes de una intervención quirúrgica o
para el tratamiento de episodios hemorrágicos severos
(debido a que se requieren respuestas muy consistentes en estas
situaciones); la modalidad subcutánea se puede usar en
casa para prevenir o tratar episodios hemorrágicos menores
y para mujeres que padecen la EVW y que sangran excesivamente
durante la menstruación. Otros prefieren usar la DDAVP
endonasal en forma de aerosol en estas situaciones, aún
para el manejo de episodios hemorrágicos mayores e
intervenciones quirúrgicas.

A pesar del hecho que ni los estudios in vitro
ni in vivo han demostrado claramente un efecto
estimulador directo de la DDAVP en las plaquetas, el
fármaco acorta o normaliza el tiempo de sangría de
algunos pacientes con defectos congénitos de la
función plaquetaria. Los defectos asociados con el
almacenaje de gránulos densos normales obtienen mayor
provecho del compuesto. Por consiguiente, generalmente existe una
buena respuesta en pacientes con defectos en la reacción
de liberación, con deficiencia de ciclooxigenasa, y en
aquellos con prolongaciones aisladas e inexplicables del tiempo
de sangría.

La mayoría de los pacientes con deficiencia en
pool de almacenaje responde a la DDAVP pero otros no, entonces se
recomienda una dosis de prueba para seleccionar a los que
responden. No está bien establecido si el efecto de una
prueba de laboratorio tal como el tiempo de sangría
corresponde a un efecto hemostático. Por otra parte, los
datos obtenidos de algunos buenos estudios no aleatorios indican
que la DDAVP puede ser una alternativa útil a los
hemoderivados durante o después de una cirugía o
parto, asegurando una hemostasia satisfactoria.

En resumen, la DDAVP es eficaz para la hemofilia A leve
y EVW tipo 1, y generalmente permite evitar el uso de
concentrados, con reducciones significativas en los costos. En
los Estados Unidos, por ejemplo, una dosis promedio de
concentrado de FVIII (2,000 UI) cuesta entre US$400 y US$1,000,
dependiendo de su procedencia (derivado del plasma o
recombinante). Una dosis promedio de DDAVP (21 µg) es mucho
más económica (US$100) y es aún mucho
más accesible en Europa (el equivalente de US$20 a
US$40).

Los beneficios de la DDAVP no se limitan al ahorro. El
compuesto puede necesitarse para satisfacer peticiones
religiosas, tales como las de los Testigos de Jehová que
deben prescindir de hemoderivados. Más importante
aún, es muy probable que haya salvado a muchos pacientes
de la infección del virus de inmunodeficiencia humana tipo
1 (VIH).

Avances en la
EVW

Nuevas herramientas
diagnósticas:

Hasta el 2.006, los protocolos de diagnóstico
molecular de la EVW descartaban en uso de secuenciación
nucleotídica como técnica rutinaria para la
caracterización del defecto genético en pacientes
con EVW (HASHEMI Y COL 2.007) ya que el gen del FVW es muy grande
y complejo como para caracterizarlo en un período de
tiempo razonable. (Figura 9) Por esto, gran parte de los
procedimientos de diagnóstico se basaban en cualquiera de
las numerosas técnicas de cribaje de mutaciones
existentes, o en la secuenciación del exón 28, que
es donde se localiza la mayoría de las mutaciones del tipo
2. (CORRALES. 2.010)

Debido a las dificultades diagnósticas de esta
patología, se veía necesario contar con una
técnica rápida y fiable para desarrollar el estudio
genético de la EVW; identificar mutaciones; y ofrecer un
servicio de diagnóstico molecular para los pacientes
afectados, sobre todo en casos donde el diagnóstico puede
implicar un cambio en el tratamiento como serían:
diferenciación entre Hemofilia y EWV tipo 2N; distinguir
entre los tipos 2A y 2B debido a la contraindicación de
tratar a los tipos 2B con DDAVP; y la identificación de
las mutaciones familiares con EVW de tipo 3, dado que los
portadores pueden presentar niveles del factor y ser
asintomáticos.

CORRALES (2.010) diseñó una técnica
de secuenciación directa que permite el análisis de
todos los exones e intrones del FVW en forma fiable y eficaz.
Esta técnica se ha optimizado adaptándola a formato
microplaca, convirtiéndose en una herramienta sencilla y
rápida para incorporar en la rutina de
laboratorio.

Nuevos tratamientos
farmacológicos:

En base a que la hemostasia es iniciada por el complejo
FT/FVIIa, el uso de FVIIra se introdujo a la práctica
clínica para el manejo de pacientes hemofílicos con
inhibidores en los años 90 con buenos
resultados.

Existen varios reportes en la literatura que siguen
validando el uso del FVIIra en pacientes con hemorragia
secundaria a tromboastenia de Glanzmann, trombocitopenia grave,
secundaria a mielodisplasia, leucemia aguda mieloide y trasplante
de médula ósea, síndrome de Bernard-Soulier
y EVW. (PETERS Y HEIJBOER. 1.998; VIDARSSON Y ONUNDARSON.
2.000.)

Publicaciones anecdóticas han comunicado el uso
efectivo del concentrado de FVIIar en pacientes con EVW tipo 3 y
en casos de presencia de anticuerpos contra el FVW (CIAVARELLA Y
COL. 1.996) así como en pacientes con déficit de
FXI con inhibidores y sin estos (ROBERTS Y COL. 2.004)

El último medicamento huérfano para el
tratamiento de EVW aprobado por la FDA es Wilate®,
desarrollado por el Laboratorio Octapharma. Fue aprobado
el 2.010 y uso está indicado para el tratamiento de
episodios espontáneos de hemorragia o inducidos por trauma
en pacientes con manifestaciones severas de la EVW, además
de pacientes con EVW leve a moderada para los que se sospecha que
el uso de la DDAVP es ineficaz o está contraindicado.
(FDA. 2.012) Este fármaco es un nuevo concentrado de alta
pureza, con dos pasos independientes de inactivación
viral, que combina el FVW y el FVIII. Ha demostrado su eficacia
en todos los tipos de EVW, incluyendo los pacientes
pediátricos, en cuatro ensayos clínicos
prospectivos utilizando el criterio tanto objetivo como
subjetivo. Actualmente tiene 2 presentaciones en el mercado: vial
de 450 UI y de 900 UI.

En cuanto al uso de animales transgénicos para
mejorar las alternativas terapéuticas, la especie porcina
siempre ha sido la más valorada y utilizada. Se han
generado cerdos que producen en su leche proteínas de
origen humano que podrían ser de gran utilidad
terapéutica. Entre estas sustancias se encuentran la
proteína C; los FVIII y FIX de la coagulación para
el tratamiento de la hemofilia; la albúmina humana; la
eritropoyetina; y recientemente se ha descrito el FVW (GADEA Y
GARCÍA – VÁZQUEZ. 2010.)

Relación
entre EVW y otras patologías

Angiogénesis y
Cáncer:

Son interesantes las investigaciones que estudian los
elementos que modulan la adhesión de las células
tumorales al endotelio vascular y las plaquetas y el papel que
parece desempeñar el FVW en tal proceso. En ellas se han
utilizado cultivos celulares tumorales y de células
endoteliales, plasma enriquecido en plaquetas, anticuerpos
monoclonales frente a estructuras de la membrana plaquetar y de
células neoproliferativas, como frente a trombina, FVW y
diversas moléculas de adhesión (GIL – BAZO.
2.003)

NIERODZIK Y COL., sugirieron en 1.994 la existencia de
una integrina de membrana en las células
neoplásicas similar en estructura y función a la
glicoproteína GPIIb-GPIIIa de la superficie plaquetar.
Dicha glicoproteína transmembrana podría interceder
en la adhesión de células tumorales a plaquetas y
endotelio utilizando al FVW como nexo entre ellas y favoreciendo
la génesis de metástasis a distancia.

ZANETTA Y COL. (2.000) expusieron el papel del FVW como
eslabón importante en la angiogénesis durante el
crecimiento, proliferación y diseminación de los
tumores. La proliferación celular y el aumento del volumen
tumoral están garantizados por la formación de
numerosos vasos en el tumor y su entorno capaces de aportar los
nutrientes necesarios. Esa formación de neovasos depende
de la secreción de sustancias como el factor de
crecimiento endotelial vascular (VEGF) y el factor de crecimiento
de fibroblastos tipo 2 (FGF-2) por parte del propio tumor y de
las células del estroma que lo rodea. El nuevo endotelio
proliferante y activado constituiría la fuente fundamental
de síntesis de FVW en pacientes con cáncer. En este
sentido se han comprobado niveles más de diez veces
elevados de ARNm de FVW en biopsias de adenocarcinoma de colon
con respecto a tejido sano.

Cultivos endoteliales en medios enriquecidos con VEGF y
FGF-2 obtuvieron niveles aún mayores de m-ARN de FVW en
dichas células junto con un aumento proporcional
secundario de los niveles proteicos de FVW en esos mismos
cultivos.

Recientemente se han realizado múltiples estudios
que constatan un aumento de FVW en el plasma de pacientes con
tumores de colon, mama, próstata, vejiga, cabeza y cuello,
ovario, cérvix y laringe entre otros. En 1990, SWEENEY Y
COL. observaron niveles elevados de FVW en pacientes
diagnosticados de tumores de cabeza y cuello resecables con
respecto a controles sanos. Los pacientes que al
diagnóstico tenían niveles menores presentaron
mayor supervivencia durante el seguimiento tras la
cirugía, estableciendo una cierta correlación
pronóstica. De forma similar, GADDUCCI Y COL. comprobaron
una relación directamente proporcional entre
concentraciones de FVW, fibrinopéptido A y dímero-D
y la presencia de enfermedad tumoral ovárica, evidenciando
niveles superiores a las mujeres con patología benigna y
mujeres sanas.

Las pacientes metastásicas presentaron al
diagnóstico cifras más altas de FVW y tras la
primera citorreducción quirúrgica persistió
mayor cantidad de enfermedad residual en ellas. Estudios
posteriores han evidenciado además una mayor
afectación ganglionar por tumor y de la capacidad
infiltrativa de la neoplasia en los individuos con niveles
más elevados de FVW. (PACZUSKI Y COL. 1.999)

RÖHSIG Y COL. (2.001) demostraron niveles
más altos de FVW en pacientes con cáncer de mama en
estadios III y IV.

Varias investigaciones exponen además que
anticoagulantes y antiagregantes pueden prevenir las
metástasis por inhibición de la formación de
fibrina alrededor de las células tumorales y el bloqueo de
la unión de plaquetas a células tumorales. (HEJNA Y
COL. 1.999)

La realización de estudios futuros que relacionen
nuevos marcadores biológicos con la evolución del
cáncer en tratamiento puede ayudar a esclarecer los
vacíos en el conocimiento de la proliferación y
diseminación tumoral y permitir diseñar nuevas
dianas terapéuticas en la prevención y el
tratamiento del cáncer localizado y
metastásico.

Síndrome Hemolítico Urémico
(SHU):

Se cree que en la forma hereditaria del Síndrome
hemolítico urémico (SHU) interviene una deficiencia
de prostaciclina y anormalidades en el funcionamiento del FVW.
Tiene un patrón heterogéneo de herencia y se
presenta como SHU o como púrpura trombocitopénica
trombótica (PTT) en varios miembros de una misma familia.
Tiene un pronóstico generalmente malo, ya que la
insuficiencia renal crónica o la muerte son reportadas en
el 50 al 100% de los casos. En el plasma de los pacientes con
SHU, están significativamente aumentados los niveles de:
activador del plasminógeno tisular, inhibidor del
activador del plasminógeno tisular, FVW y productos de
degradación del fibrinógeno. Están elevados
también los inhibidores de la fibrinólisis y su
persistencia estaría asociada a una mala evolución.
(CLEMENTE. 2.010)

ALSINA Y COL. (2.008) presentan un caso de SHU
post-parto, una entidad rara y de complejo manejo. Como
hipótesis fisiopatológica postulan el
déficit de proteinasa ADAMTS 13, encargada de la
degradación de polímeros del FVW sérico,
debido al aumento de estrógenos durante el embarazo,
especialmente en las semanas 36 – 40. De todos modos, no se
descarta la endometritis como causa infecciosa de SHU en esa
paciente.

Enfermedad Pulmonar Obstructiva Crónica
(EPOC):

La Enfermedad Pulmonar Obstructiva
Crónica (EPOC) es en la actualidad la cuarta causa de
muerte en España. El principal agente causal es el tabaco,
cuyos efectos sobre el árbol bronquial no se limitan al
parénquima pulmonar sino que además lesionan la
pared endotelial, lo que podría contribuir a la
aparición de trombosis, isquemia o hipertensión
pulmonar.

En un trabajo realizado por AIBAR Y COL. (2.010) se
estudió la existencia de un estado protrombótico en
estos pacientes, y para ello se compararon las cifras de
marcadores bioquímicos (fibrinógeno,
D-dímero, FVIII y FVW – este último mediante las
técnicas FVW: Ag y FVW: Rico -) en enfermos con EPOC y en
sujetos sanos; observando un aumento de todos los marcadores en
el grupo de enfermos.

Síndrome de Heyde (SH):

La asociación entre estenosis valvular
aórtica (EA) calcificada y sangrado por
malformación arteriovenosa (MAV) del tracto
gastrointestinal recurrente, se denominó Síndrome
de Heyde (SH). Posteriormente se identificaron angiodisplasias
intestinales (AI) como origen del sangrado. (APOSTOLAKIS Y COL.
1.990)

Tras la descripción de SH, se comunica una
frecuencia aumentada de sangrado intestinal por AI en pacientes
con EA, y también con estenosis subaórtica
hipertrófica y cardiomiopatía hipertrófica
obstructiva; así como cese del sangrado digestivo tras
corrección quirúrgica (bioprótesis) de la
valvulopatía; y aunque estos estudios fueron criticados,
la asociación siguió publicándose. (PATE Y
MULLIGAN. 2.004) Además de con EA, la AI se ha asociado
con fallo renal, EVW, y otras patologías (GARCÍA
ROMAN Y COL. 1.995); éstas favorecerían más
el sangrado que la aparición de la AI.

Ni la etiopatogenia ni la relación entre EA y AI
están aclaradas, el bajo gasto que determina la
valvulopatía causaría isquemia de la mucosa
intestinal produciendo necrosis y sangrado de la AI (APOSTOLAKIS
Y COL. 1.990), sin embargo, algunos pacientes continúan
con hemorragias tras el recambio valvular, y otras enfermedades
cardiacas con bajo gasto no presentan esta
asociación.

Se sugirió que en la EA hay una alteración
de la coagulación que favorece el sangrado,
confirmándose un defecto adquirido del FVW. En la EA
está aumentada la fragmentación de los
multímeros de FVW, reduciéndose su número
(EVW adquirida tipo 2A) y predisponiendo a sangrado por puntos
susceptibles (VICENTELLI Y COL. 2.010).

Diabetes mellitus y
cardiopatías:

En un estudio observacional realizado por VIRGÓS
Y COL. (2.007) se determinó que los pacientes
diabéticos tienen mayores concentraciones de FVW que los
sujetos sanos; y a su vez, que los sujetos con cardiopatía
isquémica presentan valores más elevados que los
diabéticos sin complicaciones vasculares. Se
comprobó además que existe cierto grado de
relación entre las concentraciones de FVW y de
fibrinógeno en el grupo de pacientes diagnosticados de
cardiopatía isquémica y alteración
endotelial cuyo único factor de riesgo cardiovascular era
la Diabetes mellitus.

En los pacientes con Diabetes mellitus 1 y 2
hay un aumento de la población de plaquetas que expresan
moléculas de adhesión dependientes de
activación tales como GpIIb – IIIa, Gp 53 lisosomal,
trombospondina, P. selectina. El aumento en la expresión
de GpIIb – IIIa en las plaquetas es consistente con el aumento en
la unión de las plaquetas al fibrinógeno y con el
aumento en la agregación vista en las plaquetas de
pacientes con diabetes, finalmente las plaquetas pueden
interactuar con constituyentes del plasma como LDLs glicosiladas,
complejos inmunes o FVW generando mayor agregación o
adhesión plaquetaria. (COLWELL Y NESTO. 2.003)

Síndrome metabólico:

Varios estudios epidemiológicos han mostrado una
asociación positiva entre la resistencia a la insulina y
variables fibrinolíticas e inflamatorias. Las asociaciones
más fuertes son con el factor inhibidor del
plasminógeno tipo 1 (PAI-1) y el activador tisular del
plasminógeno (tPA). También se han encontrado en el
síndrome metabólico relación positiva con
los niveles elevados de fibrinógeno (especialmente en
mujeres), niveles de los factores de coagulación vit. K
dependientes (FVII, FIX, FX) y FVW. Sin embargo, no se ha
encontrado relación con marcadores de activación de
la coagulación como dímero D. (SOSSA.
2.005)

MERTENS Y COL. (2.005), encontraron un aumento del 40%
en los niveles de fibrinógeno en obesos comparados con no
obesos. En 2.722 hombres no diabéticos sin evidencia de
enfermedad de base cardiaca coronaria o enfermedad
cerebro-vascular, se observaron asociaciones específicas
entre la resistencia a la insulina y los niveles de
proteína C reactiva, viscosidad, hematocrito, FVII, FVIII,
FIX, FVW, tPA, pero no con el fibrinógeno, sugiriendo que
la insulina por sí misma puede incrementar los niveles de
estas variables (Por ejemplo: por inducir disfunción
endotelial, con aumento de la síntesis y liberación
de FVW y AP-1 y PAI – 1). Sin embargo, influencias
específicas de los triglicéridos sobre viscosidad,
FVII, tPA, de la obesidad sobre PCR, viscosidad, FIX, tPA y de la
glucosa con viscosidad, FVIII y tPA también fueron
observadas.

No se ha encontrado una relación fuerte entre los
niveles de FVW y síndrome metabólico y varios
autores consideran que éste no puede ser visto como un
verdadero componente del síndrome metabólico.
(SOSSA. 2.005)

El fibrinógeno y el FVW pueden reflejar otro
estado de la enfermedad asociada con el síndrome
metabólico o sus complicaciones tales como
inflamación o disfunción endotelial. (MERTENS Y
COL. 2.005)

Preeclamsia:

ROJAS Y COL. (2.010) estudiaron la asociación
entre marcadores de trombofilia genética,
activación endotelial, y preeclampsia. Determinaron que la
prevalencia de concentraciones anormales de FVW y sFlt1 (receptor
de tirosina kinasa similar al fms, un antagonista del factor de
crecimiento endotelial en mujeres con preeclampsia), dos
marcadores solubles de activación endotelial, fue
significativamente mayor en pacientes con preeclampsia que en
embarazadas sanas, lo cual es consistente con los resultados de
estudios previos. (MAYNARD Y COL. 2.003.; BAPTISTA Y COL.
1.999)

Sin embargo, un nuevo hallazgo que apoya una
relación fisiopatogénica entre la trombofilia
genética y la activación endotelial en la
preeclampsia; es que en el grupo con preeclampsia, el genotipo
homocigoto para metilentetrahidrofolato reductasa C677T
también influyó notablemente en las concentraciones
de estos marcadores séricos.

El FVW es un marcador no específico de
activación endotelial y angiopatías
trombóticas y las variaciones en sus concentraciones
séricas son un evento que ha sido descrito en pacientes
con preeclampsia. (BAPTISTA Y COL. 1.999) En dicho estudio
también hubo una tendencia a concentraciones más
elevadas de FVW en las pacientes con preeclampsia que en los
controles, lo cual fue consistente con un estado
protrombótico en la preeclampsia.

Además, en ambos grupos, las mujeres homocigotas
para MTHFR C677T mostraron una tendencia a presentar
concentraciones promedio y prevalencias de valores anormales
mayores que las de las mujeres negativas para dicho
genotipo.

Exostosis Múltiple
Hereditaria:

GOMES Y COL. (2.011) describen un caso que tiene
particularidades interesantes, como la asociación en el
mismo paciente de dos raras enfermedades genéticas (EVW y
Exostosis múltiple hereditaria). Esta asociación
fue descrita por una sola vez en la literatura en 1.972 (COHEN Y
PARK) y se mostró entonces como consecuencia de dos
mutaciones genéticas independientes. La ausencia de
investigaciones recientes con los nuevos avances de la
biología molecular no permite establecer conclusiones
más definitivas.

Sangrado Gastrointestinal oscuro:

Los pacientes con sangrado gastrointestinal oscuro
evidente presentan 30-60% de angiectasias en intestino delgado.
La causa de sangrado de estas lesiones vasculares se ha
relacionado a alteraciones del FVW, glicoproteína
multimérica fundamental en la agregación
plaquetaria, que ante situaciones de estrés sobre la
microcirculación y su deficiencia, originan sangrado
activo (VEYRADIER Y COL. 2.001)

Sangrado uterino disfuncional
(SUD):

Para establecer que una paciente tiene sangrado uterino
disfuncional (SUD), primero se deben excluir otras causas de
trastornos menstruales. Una de las principales causas es la
alteración de la coagulación; alrededor de 40% de
los casos de metrorragia o meno-metrorragia se deben a la EVW o a
trastornos plaquetarios. En estas pacientes, los antecedentes de
sangrado en otros sitios orientan al diagnóstico en
aproximadamente el 80% de los casos. Por esta razón, parte
de la evaluación de toda adolescente con trastornos
menstruales consiste en disponer de una biometría
hemática completa (incluyendo recuento de plaquetas y de
tiempos de coagulación) (SERRET Y COL. 2.012)

Malformaciones venosas:

Las malformaciones venosas se deben a errores difusos o
localizados del desarrollo embriológico,
clásicamente atribuidos a mutaciones esporádicas.
Sin embargo, una serie de publicaciones recientes habla a favor
de un posible carácter familiar hereditario. (REDONDO Y
COL. 2.010)

VIKKULA y COL. (1.996) han encontrado una
mutación caracterizada por un aumento de la actividad del
receptor de la tirosin kinasa (Tie – 2) en dos familias con
malformaciones venosas. Tie – 2 juega un papel esencial para el
desarrollo temprano de los vasos y un incremento de su actividad
puede producir un crecimiento anómalo del plexo vascular
primario. Asimismo se conocen algunas mutaciones genéticas
en malformaciones cavernosas cerebrales y en malformaciones
vasculares combinadas tipo síndrome de Klippel –
Trenaunay.

REDONDO Y COL. (2.010) han apreciado que tanto pacientes
con malformaciones venosas extensas, como pacientes con
síndrome de Klippel – Trenaunay; presentan un incremento
sérico de los niveles de Tie – 2, metaloproteinasa-9, y
angiopoietina-2 (Ang-2), así como de los niveles
plasmáticos de dímero-D, tPA, PAI – 1 y FVW
respecto a controles sanos. Dichos pacientes además
presentaron una disminución sérica significativa de
la angiopoietina-1 (Ang-1) y del factor de crecimiento derivado
de plaquetas AB y BB respecto a los controles. Estos hallazgos
parecen sugerir que una alteración del sistema Ang – Tie –
2puede producir vasos anómalos dilatados con insuficiente
componente de células murales.

Síndrome antifosfolípidos
(SAF):

El Síndrome antifosfolípidos (SAF) es un
desorden sistémico autoinmune, caracterizado por trombosis
arterial y venosa, de evolución desfavorable perinatal
(para la madre y el feto), así como títulos
elevados de anticuerpos antifosfolípidos. Ocurre en dos
formas distintas: la aislada o primaria (SAF primario),
que se presenta en más de 50% de los pacientes; y la
secundaria, que está asociada con otras
enfermedades autoinmunes. (POUYMIRÓ Y COL.
2.012)

Dentro de los trastornos asociados al SAF se encuentran
algunas enfermedades hematológicas, como: EVW,
mielofibrosis, y paraproteinemias. (RODRIGUEZ SANTA MARÍA
Y COL. 2.005)

Uso de albúmina en pacientes con Cirrosis
Hepática:

La administración intravenosa de albúmina
en pacientes con cirrosis hepática y ascitis,
además de expandir el volumen plasmático y aumentar
la precarga y el gasto cardíaco; aumenta las resistencias
vasculares periféricas, lo cual indica que produce
vasoconstricción arterial. (FERNÁNDEZ Y COL. 2.004;
FERNÁNDEZ Y COL. 2.005)

El mecanismo que determina el efecto vasoconstrictor de
la albúmina no está bien estudiado. Es posible que
tenga lugar en la microcirculación arterial y sea
secundario a una disminución en la liberación de
óxido nítrico. Los valores plasmáticos del
FVW, marcador de disfunción endotelial cuya
síntesis es paralela a la del óxido nítrico;
disminuyen en pacientes que reciben albúmina pero no en
los que reciben expansores plasmáticos sintéticos.
(FERNÁNDEZ Y COL. 2.005) Una disminución del
estrés oxidativo de la microcirculación tras la
administración exógena de albúmina
funcionalmente activa, es otra posible explicación.
(ARROYO Y FERNÁNDEZ. 2.011)

Enfermedad de Behçet (EB):

La Enfermedad de Behçet (EB) es una enfermedad
multisistémica crónica con afectación
inflamatoria vascular en algunas lesiones, como las
parenquimatosas cerebrales y las de pseudoacné, pero no en
otras, por lo que su inclusión en el grupo de las
vasculitis está actualmente en discusión. Su
etiología es desconocida; sin embargo, existe
predisposición genética que se ha demostrado por su
asociación a genes HLA (HLA B51/B5, gen MICA) y otros no
HLA (gen 1-ICAM, gen TNF, gen MEFV); y además precisa de
otros factores que las últimas investigaciones orientan
hacia la participación de microorganismos como
estreptococos, micobacterias, virus, y Helicobacter
pylori. (GARCÍA – PALENZUELA Y COL. 2.011)

Los pacientes con EB tienen un estado de
hipercoagulabilidad resultado de un incremento de los factores de
coagulación; FVII, FXI, FVW, ristocetina, anti-trombina
III, fibrinógeno y de un déficit de la
proteína C reactiva, potente inhibidor de la
coagulación. (PROBST Y COL. 2.004; ESPINOZA Y COL.
2.002)

Drepanocitosis:

Se ha visto que el FVW también participa en la
fisiopatología de la Drepanocitosis: El evento primario es
la polimerización de la hemoglobina (Hb) S desoxigenada
que deforma al hematíe. Este hematíe deformado o
drepanocito, ocluye frecuentemente la microcirculación, lo
que provoca hipoxia, más polimerización, y por
consiguiente, más oclusión vascular. Este proceso
es muy complejo; existe una disminución del óxido
nítrico debido a su captación por la Hb liberada en
el plasma por la hemólisis intravascular, lo cual produce
vasoconstricción, aumento de la expresión de
moléculas de adhesión y activación
plaquetaria.

Existen alteraciones de la membrana del hematíe
que conducen a una homeostasis anormal de cationes con
deshidratación de la célula y la expresión
de fosfatidilserina (procoagulante) en su superficie. Participan
en el proceso: citoquinas inflamatorias, factores de la
coagulación, una disminución de la enzima Adams 13
con aumento de los multímeros del FVW, y alteraciones
hemodinámicas. La microvasculatura tiene un tono anormal y
se produce una vasculopatía proliferativa por aumento del
factor inducido por la hipoxia (HIF-1).

Infección por el virus de
Inmunodeficiencia Humana (VIH):

La infección por el virus de inmunodeficiencia
humana (VIH) se caracteriza por un estado proinflamatorio o de
activación inmune profundo y continuo manifestado por un
aumento en el recambio de linfocitos B y T y células
natural killer, valores elevados de citoquinas
proinflamatorias como IL 6, IL-7 y TNF-a48 y elevación de
células T-CD8+ activadas. Otra manifestación es el
aumento en la expresión de las moléculas de
adhesión VCAM-1, ICAM-1 y FVW en pacientes con
infección por VIH no tratados. (WOLF Y COL.
2.002)

En un estudio retrospectivo de cohortes en que se
compararon 56 pacientes naïve con 28 pacientes
seronegativos apareados por edad y sexo, los valores de selectina
E, VCAM-1, MCP-1 y el FVW fueron significativamente más
altos en los pacientes con infección por el VIH.
(FRANCISCI Y COL. 2.009)

La patogenia de la arteriosclerosis en pacientes con
infección por VIH es compleja y en ella intervienen tanto
factores de riesgo cardiovascular (FRCV) establecidos para la
población general y dependientes del paciente; como los
relacionados con el tratamiento antirretroviral de gran actividad
(TARGA) y el propio VIH. Diversas alteraciones de la plaquetas y
de los factores de la coagulación podrían estar
implicados en este proceso trombótico. Las concentraciones
plasmáticas elevadas de fibrinógeno, de
dímero D y de FVW, se asocian a un mayor riesgo
cardiovascular y mortalidad por esta causa. (PORTILLA.
2.009)

En la población infectada por el VIH hay valores
plasmáticos elevados de FVW y trombomodulina soluble.
Estos valores son inversamente proporcionales al valor de
linfocitos CD4 y de la viremia de VIH. (SEIGNEUR Y COL.
1.997)

Conclusiones

La EVW es el trastorno hemorrágico
hereditario más común, sin embargo, su
complejidad hace que sea subdiagnosticada. La correcta
clasificación del paciente, el uso apropiado de la
desmopresina (DDAVP), y la transfusión del FVW; son
medidas fundamentales para su tratamiento y
control.
La DDAVP es un análogo a la vasopresina que
se comenzó a utilizar por su capacidad de generar un
aumento en la concentración plasmática del
FVIII y del FVW a partir de las células endoteliales,
sin necesidad de usar hemoderivados, lo cual fue atractivo a
comienzos de los años 80, donde el VIH comenzó
a ser transmitido a través del uso de concentrados
infectados. A diferencia de la vasopresina natural, la DDAVP
no aumenta la presión sanguínea, y no produce
contracciones uterinas o gastrointestinales. Además,
se ha visto que acorta el tiempo de sangría en EVW
tipo 1 y en algunos pacientes del tipo 2A.
Las indicaciones clínicas de la DDAVP se
expandieron rápidamente más allá de la
hemofilia y de la EVW, ya que mostró ser eficaz en
trastornos de la coagulación que no implican una
deficiencia o malfuncionamiento del FVIII o del FVW,
incluyendo defectos congénitos y adquiridos de la
función plaquetaria y anormalidades frecuentes de la
hemostasia como las asociadas con enfermedades
crónicas renales y hepáticas. También ha
sido usada profilácticamente en pacientes que
necesitan intervenciones quirúrgicas caracterizadas
por grandes pérdidas de sangre y requerimientos
transfusionales; pudiendo además satisfacer peticiones
religiosas. (como las de los Testigos de Jehová, que
deben prescindir de hemoderivados)
Para pacientes que no responden a la DDAVP, la
toleran mal, o que necesitan cirugía; la mejor
opción es el uso de concentrados de FVIII ricos en
FVW.
Si bien los tratamientos actuales para la EVW son
tan eficaces como seguros en la mayoría de los casos,
es claro que existen oportunidades para avances
terapéuticos. Éstos podrían incluir el
uso futuro de interleuquina-11 como complemento a la
administración de DDAVP y la producción de un
concentrado de FVW recombinante. Es probable que al menos uno
de estos productos inicie la fase de pruebas clínicas
en un futuro cercano.
Las cirugías en pacientes con EVW son en
general de difícil manejo por la tendencia natural al
sangrado, el elevado costo de los factores de remplazo, y la
alta posibilidad de morbi-mortalidad durante la
intervención y en el postoperatorio. Por esto, la
Federación Mundial de la Hemofilia recomienda iniciar
la planeación y preparación quirúrgica
desde el mismo momento en que se plantea la
realización del procedimiento; realizando una junta
multidisciplinaria donde se evalúen todos los aspectos
clínicos, hematológicos y del servicio
quirúrgico, y se coordine el manejo con otros del
área de soporte como laboratorio, psiquiatría y
terapia física.
Debido a las dificultades diagnósticas de
esta patología, se veía necesario contar con
una técnica rápida y fiable para desarrollar el
estudio genético de la EVW, identificar mutaciones, y
ofrecer un servicio de diagnóstico molecular para los
pacientes afectados; por ello, recientemente se ha
diseñado una técnica de secuenciación
directa que permite el análisis de todos los exones e
intrones del FVW, convirtiéndose en una herramienta
sencilla y rápida para incorporar en la rutina de
laboratorio.
El modelo celular de la hemostasia abre un nuevo
horizonte para el entendimiento de la coagulación y
explica los eventos que se suceden en la hemorragia
crítica aguda no controlada de diferente
etiología, lo que dio por resultado la
introducción en la práctica clínica del
FVIIra para el manejo de la hemostasia en diferentes
patologías, incluyendo la EVW.
Dentro de los avances médicos, se han
generado cerdos transgénicos que producen en su leche
diversas proteínas de origen humano, entre ellas, el
FVW, lo que podría ser de gran utilidad
terapéutica.
Se ha visto que además de la EVW, el FVW
tiene relación con diversas patologías, como
son: Angiogénesis, cáncer, SHU, EPOC, SH,
Diabetes mellitus, cardiopatías, síndrome
metabólico, preeclamsia, EMH, sangrado
gastrointestinal oscuro, SUD, malformaciones venosas, SAF,
cirrosis hepática, EB, drepanocitosis, y
VIH.