Bases Moleculares de la Mastocitosis como Enfermedad Sistémica

Resumen

La mastocitosis es una enfermedad definida por un
crecimiento anormal y por la acumulación de mastocitos. En
la clasificación de consenso de la OMS del 2001, se
distinguió como sistémica cuando los mastocitos
están acumulados a nivel de tejidos como el óseo,
hepático y hemolinfopoyético predominantemente. Los
síntomas y signos de la enfermedad pueden estar en
relación con la liberación de mediadores
mastocitarios o con la infiltración orgánica por
estas células. Existe una gran heterogeneidad en cuanto a
las manifestaciones clínicas, incluso dentro de una misma
forma de la enfermedad, que puede ir desde la forma indolente
hasta la sistémica, que es la más grave. El
objetivo de este trabajo es revisar los aspectos moleculares
más importantes de esta rara afección a
través de la caracterización del mastocito en dicha
entidad nosológica, así como los mecanismos
moleculares presentes para que se desencadene la mastocitosis
sistémica. Poseen función en la defensa del
huésped y están disminuidos en individuos
inmunodeprimidos. Se han relacionado con la defensa contra las
enfermedades parasitarias del intestino así como en la
inmunidad innata frente a la infección bacteriana. Los
mastocitos pueden activarse directamente por diversas sustancias
biológicas independientes del entrecruzamiento de FceRI
mediado por los alergenos, como compuestos polibásicos,
péptidos, citoquinas y anafilotoxinas derivadas del
complemento. Penetran en la membrana del mastocito y activan
proteínas G. Los mastocitos también pueden
activarse directamente por varias sustancias que probablemente
están presentes en los focos de inflamación, como
quimioquinas y fragmentos del complemento.

Introducción

La mastocitosis es una enfermedad definida por un
crecimiento anormal y por la acumulación de mastocitos. En
la clasificación de consenso de la OMS del 2001, se
distinguió como sistémica cuando los mastocitos
están acumulados a nivel de tejidos como el óseo,
hepático y hemolinfopoyético predominantemente. Es
por ello que se considera como una enfermedad clonal de los
progenitores mastocíticos de la médula ósea.
(1)

En el año 1878 Paul Ehrlich describió los
mastocitos del tejido conectivo y postuló, con gran
acierto, que estas células podrían estar
relacionadas con la inflamación hística, vasos
sanguíneos, nervios y focos neoplásicos. Este
médico alemán identificó al mastocito como
una célula presente en proporción variable en el
tejido conectivo y en la mucosa de diferentes órganos:
pulmón, tubo digestivo, tejido peridental y
subcutáneo, ganglios linfáticos y cápsula
del timo. Este descubrimiento constituyó un gran aporte al
conocimiento de la enfermedad, descrita en el año 1869 por
Nettleship y Tay como: "… urticaria crónica que deja
manchas pardas y que dura más de 2 años…" En el
año 1949 Ellis demostró la afectación
multiorgánica en una mastocitosis sistémica.
(2)

Hoy día las mastocitosis se consideran un grupo
de enfermedades poco frecuentes con ligero predominio masculino y
que puede ocurrir a cualquier edad, es más frecuente antes
de los dos años de edad, tendiendo a desaparecer hacia la
pubertad. La causa del aumento en el número de mastocitos
es desconocida y éstos pueden infiltrar cualquier tejido
del organismo. (2, 3, 4)

Los síntomas y signos de la enfermedad pueden
estar en relación con la liberación de mediadores
mastocitarios o con la infiltración orgánica por
estas células. Existe una gran heterogeneidad en cuanto a
las manifestaciones clínicas, incluso dentro de una misma
forma de la enfermedad, que puede ir desde la forma indolente
hasta la sistémica, que es la más grave.

Los mastocitos son células que se encuentran en
situaciones normales en nuestro organismo y que tienen como
misión participar en las reacciones inflamatorias e
inmunológicas del mismo, participan también en los
procesos de curación y reparación de las heridas.
(5)

El objetivo de este trabajo es revisar los aspectos
moleculares más importantes de esta rara afección a
través de la caracterización del mastocito en dicha
entidad nosológica, así como los mecanismos
moleculares presentes para que se desencadene la mastocitosis
sistémica.

Objetivos

General:

Caracterizar el mastocito como célula principal
en la Mastocitosis sistémica.

Específicos:

• 1. Explicar la relación existente entre
  el reconocimiento del antígeno por el principal
  receptor del mastocito y la liberación de mediadores
  de la inflamación.

• 2. Describir los mecanismos de
  activación del mastocito e implicación en la
  Mastocitosis.

Desarrollo

Definición
del mastocito

Son células mononucleares que rara vez se ven en
la sangre, pero que están presentes en los tejidos. Son
abundantes en el tejido conjuntivo que rodea áreas del
cuerpo que se relacionan con el medio ambiente como aparato
respiratorio, digestivo y piel. Su nombre procede de mastos
(alimentar) porque se pensaba que sus gránulos eran los
responsables de la fagocitosis. (6, 7, 8)

Características
generales:

Originados de una célula madre pluripotente,
derivada de la médula ósea.

Su desarrollo es estimulado por la interleuquinas (IL)
3, 5, 6.

Son células mononucleares presentes en diversos
tejidos.

Generalmente son redondeados y en ocasiones aparecen en
forma de huso y hasta alargados.

Miden entre 9 a 12 micras de
diámetros.

El núcleo tiene una forma ovoide y el citoplasma
contiene numerosos gránulos.

Liberan mediadores preformados y de nueva
generación.

El receptor primario de la superficie de la
célula del mastocito es un receptor FC?RI (Receptor tipo I
para la fracción FC de la IgE) de alta
afinidad.

Su maduración es completada en los
tejidos.

Pueden sobrevivir varios meses. (1, 6,
7)

Clasificación

Mastocitos que secretan proteasa triptasa neutra
(denominados MCT).

Mastocitos que secretan otras enzimas principalmente:
carboxipeptidasa, catepsina G, quimasa (denominados MCTC), ambas
contienen formas similares de histaminas. (1, 7,
9)

Funciones de los Mastocitos:

Son parte integral de la inflamación.
Desempeñan un papel importante en las enfermedades
infecciosas y afecciones neoplásicas.

Principios
básicos

Los mastocitos derivan de sus progenitores
hematopoyéticos y su principal factor de crecimiento es el
factor de células madres (Stem Cell Factor –SCF-)
(3). Son múltiples las citoquinas y los factores
que contribuyen a la mastopoyesis. Una citoquina fundamental en
este proceso es el SCF. Este induce el desarrollo de los
mastocitos a partir de sus progenitores y promueve su
diferenciación terminal y su maduración. Los
efectos de SCF sobre los mastocitos y sus progenitores
está mediado a través de KIT, un receptor
transmembranal del tipo de tirosinquinasa codificado por el
protooncogen c-kit. Por todo esto, se sabe que SCF y KIT son unas
moléculas críticas en la regulación del
desarrollo de los mastocitos, su proliferación y su
supervivencia. (4, 5)

Al contrario de lo que ocurre con los mastocitos
normales, los mastocitos de las mastocitosis sistémicas
normalmente expresan CD25 y CD2; las células más
inmaduras también podrían expresar otros
antígenos adicionales. Los progenitores más
inmaduros (tanto los normales como los neoplásicos),
expresan CD34 y CD13, así como CD117.
(8)

Localización

Los MCT se localizan en la mucosa gastrointestinal, piel
y estructuras vasculares. Relacionados más estrechamente
con los problemas inflamatorios o las enfermedades
alérgicas y se denominan mastocitos asociados al sistema
inmunitario. Poseen función en la defensa del
huésped y están disminuidos en individuos
inmunodeprimidos. Se han relacionado con la defensa contra las
enfermedades parasitarias del intestino así como en la
inmunidad innata frente a la infección bacteriana.
Aumentan alrededor del área de activación de los
linfocitos TH2 (T Helper 2). (2, 9)

Los MCT , se encuentran en el tejido conjuntivo del
pulmón, aparato respiratorio alto e intestino delgado, a
veces denominados mastocitos no asociados con el sistema
inmunitario . (2, 9)

Mediadores del
mastocito humano y sus principales efectos
biológicos

Mediadores biológicamente
activos

Aminas Biógenas (aminas vasoactivas):

Son compuestos no lipídicos de bajo peso
molecular que comparten la característica estructural de
un grupo amino.

Se almacenan en gránulos citoplasmáticos
desde donde son liberadas.

En los mastocitos del ser humano el único
mediador de esta clase presente en cantidades suficientes es la
histamina.

La histamina actúa mediante su unión a los
receptores de la célula diana, y diferentes tipos
celulares expresan distintas clases de receptores (H1, H2, H3)
que pueden distinguirse gracias a inhibidores
farmacológicos.

Las acciones de la histamina son de corta
duración debido a que es eliminada rápidamente del
medio extracelular por sistemas de transporte específicos
de las aminas.

La unión de la histamina estimula al endotelio
produce la contracción de la célula endotelial, lo
cual favorece la salida del plasma hacia los tejidos.

La histamina también produce la
contracción del músculo liso bronquial e
intestinal. (6, 10)

Proteínas y proteoglicanos de los
gránulos:

Las serinas proteasas neutras como la triptasa y la
quimasa, son los componentes proteicos más abundantes de
los gránulos secretores de los mastocitos.

La triptasa está presente en todos los mastocitos
humanos.

La triptasa escinde el fibrinógeno y activa la
colagenasa, contribuyendo así a la lesión
tisular.

La quimasa está presente en algunos mastocitos
humanos.

La quimasa puede convertir la angiotensina I en
angiotensina II, degradar la membrana basal epidérmica y
estimular la secreción de moco. (11, 12)

Los mediadores son liberados de los proteoglicanos con
ritmos diferentes tras la exocitosis de los gránulos, de
manera que las aminas biógenas se disocian con mucha mayor
rapidez que la triptasa o la quimasa.

Los proteoglicanos pueden controlar la cinética
de las reacciones de de hipersensibilidad inmediata.

Los proteoglicanos regulan la actividad de las serinas
proteasas de los gránulos. (6, 9, 13)

Mediadores lipídicos:

Los mediadores más importantes de este tipo son
metabolitos del ácido araquidónico por
acción de la ciclooxigenasa y la lipooxigenasa. (6, 7,
14)

El principal mediador derivado del ácido
araquidónico producido por la vía de la
ciclooxigenasa de los mastocitos es la prostaglandina D2
(PGD2).

La PGD2 liberada se une a los receptores en las
células musculares lisas y actúa como vasodilatador
y broncoconstrictor.

También induce la quimiotaxis y
acumulación de neutrófilos en los focos de
inflamación.

Los mediadores del ácido araquidónico
producidos por la vía de la lipooxigenasa más
importantes de los mastocitos y basófilos son los
leucotrienos, especialmente el leucotrieno C4 (LTC4)

Los leucotrienos derivados de los mastocitos se unen a
receptores específicos de las células musculares
lisas, diferentes de los receptores para la PGD2 y causan una
broncoconstricción prolongada. (9, 16)

Otro mediador lipídico producido por los
mastocitos es el factor activador de plaquetas (PAF)

En los mastocitos y basófilos, el PAF se
sintetiza por acilación de lisogliceril éter
fosforilcolina, un derivado de la hidrólisis mediada por
PLA2 de los fosfolípidos de membrana.

El PAF posee acciones broncoconstrictoras directas,
produce retracción de las células endoteliales y
puede relajar el músculo liso vascular. (7, 9,
18)

Citoquinas:

Algunas citoquinas producidas por los mastocitos son
TNF-a, IL-1, IL-4, IL-5, IL-6, IL-13, MIP-1a (Factor inhibidor de
los macrófagos), MIP-1ß y varios factores
estimuladores de colonias como la IL-3 y el GM-CSF (Factor
estimulante de colonia de granulocitos monocitos).

El TNF activa la expresión endotelial de las
moléculas de adhesión responsables de los
infiltrados secuenciales de células polimorfonucleares y
mononucleares.

Contribuyen a las respuestas inmunitarias innatas frente
a las infecciones (TNF-a). (6, 11, 22)

La producción de citoquinas por los mastocitos
activados es una consecuencia de la transcripción de genes
de citoquinas recién inducidos. Los acontecimientos
bioquímicos que regulan la transcripción de los
genes de las citoquinas en los mastocitos parecen ser similares a
los que ocurren en los linf T. En conjunto, esta respuesta
conduce a la transcripción de varias citoquinas (IL-4,
IL-5, IL-6 y TNF, entre otras). (11, 20, 22)

Los mastocitos pueden activarse directamente por
diversas sustancias biológicas independientes del
entrecruzamiento de FceRI mediado por los alergenos, como
compuestos polibásicos, péptidos, citoquinas y
anafilotoxinas derivadas del complemento. Penetran en la membrana
del mastocito y activan proteínas G. (9,
23)

Los mastocitos también pueden activarse
directamente por varias sustancias que probablemente están
presentes en los focos de inflamación, como quimioquinas y
fragmentos del complemento. Ciertos tipos de mastocitos o
basófilos pueden responder a quimioquinas derivadas de los
fagocitos mononucleares como la proteína inflamatoria de
los macrófagos 1a (MIP 1a), producidas como parte de la
inmunidad celular adaptativa. (27, 31)

La clasificación más actualizada de
las Mastocitosis es la que se expresa en la siguiente tabla
resumen

Conclusiones

Los mastocitos derivan de la médula ósea y
maduran en los tejidos. Expresan receptores de alta afinidad por
la IgE (FcRI) y contienen gránulos citoplasmáticos
en los que almacenan varios mediadores de la inflamación.
Además pueden actuar con otros mediadores celulares para
cumplir diversas funciones imprescindibles para el
organismo.

Las poblaciones de mastocitos, producen diferentes
mediadores de la inflamación, participan en los procesos
de reparación tisular y cicatrización, en procesos
infecciosos y neoplásicos. La activación del
mastocito es la responsable, en gran medida de la patogenia y
cuadro clínico de muchas enfermedades alérgicas
como la Urticaria, Hipersensibilidad cutánea y las
Mastocitosis en su totalidad.

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Autor:

Dr. Ramón Tamayo Díaz

Especialidad Genética
Clínica

Dr. Rudelay Roque
Fernández

Especialidad Neurofisiología
Clínica

Universidad De Ciencias Médicas de
La Habana

Instituto de Ciencias Básicas y
Preclínicas "Victoria de Girón"

La Habana, 2011