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Cáncer de Próstata



Partes: 1, 2

  1. Introducción
  2. Justificación
  3. Definición
  4. Mecanismos del crecimiento celular
    prostático
  5. Fisiopatología
  6. Presentación
    clínica
  7. Diagnóstico
  8. Características de las pruebas
    diagnósticas
  9. Clasificación
  10. Tratamiento
  11. Seguimiento
  12. Conclusiones
  13. Bibliografía

Introducción

El cáncer de próstata es un importante
problema de salud pública con altos costes sociales y una
considerable carga individual para el paciente. La incidencia del
cáncer de próstata parece aumentar en la
mayoría de los países debido a la mejoría y
al uso de las pruebas diagnósticas, particularmente la
determinación del antígeno prostático
específico, a un envejecimiento de la población y,
probablemente, a un aumento real de la incidencia.

Generalmente, el cáncer de próstata crece
lentamente y muchos hombres con la enfermedad nunca
experimentarán problemas derivados de ella y
morirán sin que el cáncer alcance significado
clínico. El cáncer de próstata aumenta a
partir de los 40 años, llegando a su pico máximo a
los 80 años. El 80% de los casos se diagnostican en
hombres de más de 65 años, siendo la edad media del
diagnóstico 72 años. La mayor parte de los
cánceres se dan como enfermedad histológica oculta
o latente. Según estimaciones realizadas, de 95 hombres
con cáncer de próstata sólo uno
tendrá manifestaciones clínicas, y uno de 323
morirá de la enfermedad. Para un hombre de 50 años
el riesgo de desarrollar cáncer de próstata a lo
largo de su vida es del 42%, sin embargo, el de tener
sintomatología clínica es del 9,5% y el de morir
por esta causa del 2,9%. La supervivencia específica del
cáncer de próstata confinado al órgano, no
tratado es del 93,8% a los cinco años.

Los países que más alta tasa de mortalidad
por cáncer de próstata presentan son: Suiza,
Escandinavia y Estados, siendo Japón, junto a los
países asiáticos, el país con la tasa de
mortalidad más baja.

La tasa de mortalidad en España se sitúa
en torno al 10-15 por 100.000 varones. Según la
International Agency for Research on Cancer, la incidencia cruda
estimada sería de 74 por 100.000 varones/año para
la Unión Europea y de 43 por 100.000 varones /año
para España.

Según datos del Registro de Cáncer de
Euskadi, las tasas de incidencia de cáncer de
próstata, estandarizadas por población europea,
fueron en 1997 de 56,5 por 100.000 habitantes para la Comunidad
Autónoma del País Vasco y de 62,4 por 100.000
habitantes para Gipuzkoa.

Por tanto para este problema sanitario de gran magnitud,
elevada incidencia y notable mortalidad, la prevención
primaria no solo reduce la importante carga económica
derivada de su diagnóstico y tratamiento, sino que
además disminuye el enorme desgaste emocional de los
enfermos y de su entorno familiar y social.

Justificación

La próstata es una glándula que se
encuentra presente sólo en los hombres. Se encuentra
delante del recto y debajo de la vejiga. El tamaño de la
próstata varía con la edad. En los hombres
más jóvenes, la próstata es del
tamaño aproximado de una nuez. Sin embargo, puede ser
mucho más grande en hombres de más edad.

La función de la próstata consiste en
producir cierta cantidad del líquido que protege y nutre a
los espermatozoides presentes en el semen. Esto causa que el
semen sea más líquido. Justo detrás de la
próstata se encuentran las glándulas llamadas
vesículas seminales, las cuales producen el mayor volumen
de líquido para el semen. La uretra, que es el conducto
que transporta la orina y el semen fuera del cuerpo a
través del pene, pasa por el centro de la
próstata.

La próstata comienza a desarrollarse antes del
nacimiento, y su crecimiento se acelera durante la pubertad ya
que es promovido por hormonas llamadas andrógenos que hay
en el cuerpo. El andrógeno principal, la testosterona, se
produce en los testículos. La enzima 5-alfa reductasa
transforma la testosterona en dihidrotestosterona que es la
hormona principal que le envía una señal a la
próstata para que crezca.

Mientras las hormonas masculinas estén presentes,
por lo general el tamaño de la próstata permanece
casi igual o crece lentamente en los adultos. A medida que el
hombre envejece, la parte interior de la próstata a menudo
sigue creciendo, lo que puede causar una condición
común llamada hiperplasia prostática. Cuando se
presenta esta afección, el tejido de la próstata
puede presionar la uretra, lo que causa problemas al pasar la
orina. Esta condición no es cáncer ni se convierte
en cáncer, aunque puede ser un problema de salud grave
para algunos hombres. Si se requiere tratamiento, a menudo se
pueden usar medicinas para reducir el tamaño de la
próstata o para relajar los músculos que se
encuentran en ésta, lo que usualmente ayuda a que la orina
fluya. Si las medicinas no son útiles, puede que sea
necesario emplear algún tipo de cirugía, tal como
una resección transuretral de la
próstata.

En la próstata se encuentran varios tipos de
células, pero casi todos los casos de cáncer de
próstata se desarrollan a partir de las células
glandulares. Las células glandulares producen el
líquido de la próstata que se agrega al semen. El
término médico para un cáncer que comienza
en las células glandulares es adenocarcinoma.

Otros tipos de cáncer también pueden
comenzar en la glándula prostática, incluyendo
sarcomas, carcinomas de células pequeñas, y
carcinomas de células de transición. Pero estos
tipos de cáncer de próstata no son
frecuentes.

Algunos cánceres de próstata pueden crecer
y propagarse rápidamente, pero la mayoría crece
lentamente.

Definición

El cáncer de próstata es un
tumor maligno muy frecuente que aparece generalmente a partir de
los 40 años. Consiste en el desarrollo de células
indiferenciadas (malignas) dentro de la próstata,
más frecuentemente detectadas en la región
posterior cerca del recto pero que pueden localizarse en
cualquier lugar de la próstata e incluso fuera de ella
(metástasis), como en huesos y ganglios linfáticos.
Las manifestaciones del cáncer de próstata son
más evidentes a medida  que el cáncer avanza,
y en sus etapas iniciales es totalmente asintomático. En
la próstata se encuentran varios tipos de células,
pero casi todos los casos de cáncer de próstata se
desarrollan a partir de las células glandulares
(adenocarcinoma). Otros tipos de cáncer también
pueden comenzar en la glándula prostática,
incluyendo sarcomas, carcinomas de células
pequeñas, y carcinomas de células de
transición, pero estos tipos no son frecuentes. Algunos
cánceres de próstata pueden crecer y propagarse
rápidamente, pero la mayoría crece lentamente. De
hecho, los estudios realizados en algunas autopsias muestran que
muchos hombres de edad avanzada (e incluso algunos hombres
más jóvenes) que murieron de otras enfermedades
también tenían cáncer de próstata que
nunca les afectó durante sus vidas (1).

Existen muchos factores que aumentan o reducen el riesgo
de desarrollar cáncer de próstata:

Tabaquismo: La exposición activa y pasiva
al humo de la combustión del tabaco se considera agente
cancerígeno seguro para numerosos cánceres humanos.
A pesar de ello, ha tardado en establecerse su asociación
causal con el cáncer de próstata. Se ha documentado
un riesgo 2-3 veces mayor en fumadores de más de un
paquete al día, comparados con los no fumadores. Respecto
a la mortalidad, la asociación ha sido documentada de
forma más consistente y se ha establecido una
relación directa entre tabaquismo y mayor letalidad por
cáncer de próstata. Los enfermos fumadores duplican
el riesgo de morir por esta enfermedad con respecto a los no
fumadores. La asociación causal con el cáncer de
próstata es admisible biológicamente porque las
sustancias cancerígenas del humo del tabaco actúan
por vía directa produciendo mutaciones en el ADN, y por
vía indirecta generando alteraciones en el metabolismo
hormonal.

Factores infecciosos e in?amatorios
prostáticos:
Potencialmente, los agentes infecciosos
pueden in?uir en la carcinogénesis a través de los
siguientes mecanismos: a) incorporación de oncogenes
víricos en el genoma del portador; b) inhibición de
los genes supresores tumorales; c) estimulación de
señales proliferativas; y d) mediante la supresión
del sistema de vigilancia inmunológica. Aunque la
prostatitis crónica generada por las enfermedades de
transmisión sexual se asocia con mayor riesgo de
cáncer de próstata y con peor resultado en el
tratamiento, hasta la fecha ningún agente infeccioso
especí?co se ha relacionado convincentemente como agente
causal de la enfermedad. El virus del papiloma humano ha recibido
mayor atención por su relación con los
cánceres genitourinarios, pero es controvertida su
contribución real al cáncer de próstata.
Mientras que algunos autores no han encontrado ninguna
asociación, otros han implicado al tipo 16, que
corresponde a la variedad más ligada a cánceres
anogenitales. La infección por Trichomona vaginalis
ocasiona la adhesión del protozoo a las células
epiteliales disminuyendo la expresión de genes
antiapoptóticos; también altera la
producción de interleucina 6 y proteínas
favorecedoras de la quimiotaxis de monocitos. También se
ha documentado que los seropositivos tienen un incremento
estadísticamente signi?cativo hasta del 43% de
cáncer de próstata. En especímenes de
prostatectomía radical se ha identi?cado recientemente un
gammarretrovirus denominado XMRV. Su persistencia en las
células mesenquimales del estroma adyacente a las
glándulas neoplásicas está asociada al
polimor?smo genético RNASEL R426Q. La posible
acción etiopatogénica se relacionaría con
las señales y las vías de transducción
celular entre el estroma y el epitelio. Si se cataloga como virus
oncogénico, la obtención de una vacuna
especí?ca permitiría prevenir la porción de
los cánceres prostáticos asociados al
XMRV11.

Cadmio: Toxicológicamente se ha encontrado
mayor concentración tisular de cadmio en el cáncer
de próstata en comparación con la hipertro?a
prostática benigna, con mayores cantidades en los
cánceres de mayor grado histológico. El efecto
potencialmente cancerígeno del cadmio puede ser modi?cado
por el zinc, ya que ambos tienen efectos antagónicos en la
próstata. El tejido neoplásico tiene una
relación más baja de zinc/ cadmio que la
próstata normal, sugiriendo que: a) un elevado contenido
prostático de zinc puede proteger contra la
carcinogénesis; b) el cadmio puede actuar como
débil carcinógeno prostático, que se
potencia con la de?ciencia de zinc; y c) la incapacidad de la
próstata en mantener una homeostasis adecuada del zinc,
puede favorecer la carcinogénesis inducida por
cadmio.

Herbicidas: Son compuestos químicos
activos empleados contra las plagas de origen vegetal. Se ha
encontrado un riesgo dos veces mayor de padecer cáncer de
próstata en los expuestos y así como mayor
probabilidad de presentar enfermedad metastásica entre los
mismos.

Pesticidas: Constituyen los compuestos
químicos dirigidos contra las plagas de origen animal. Las
di?cultades para interpretar los riesgos asociados al
cáncer de próstata radican en la existencia de
centenares de principios activos diferentes, así como en
sus exposiciones crónicas y múltiples a bajas dosis
por vías directas, y sobre todo indirectas, a
través de los alimentos, agua, aire y medio ambiente.
Desde los años 90´s se demostró un mayor
riesgo tanto de incidencia como de mortalidad de cáncer
prostático en zonas rurales con fuerte actividad agraria
en los Estados Unidos comparados con la población general.
Entre 1993 y 2002 se encontró un riesgo 14% mayor de
cáncer prostático entre los hombres que utilizaban
pesticidas, además se detectó una relación
entre la aplicación de bromuro de metilo (agente
alquilante catalogado como potencial cancerígeno
ocupacional por el National Institute for Occupational Safety and
Health) y el riesgo de cáncer de próstata, tanto en
tumores bien diferencia dos como en pobremente diferenciados.
Además se detectó relación directa con el
uso de pesticidas organoclorados, incluyendo el DDT y el
heptacloro, aunque solo en los mayores de 50 años.
También de observó una asociación
estadísticamente signi?cativa entre el uso de diversos
pesticidas, solo en los varones con antecedentes familiares de
cáncer de próstata. Todos estos datos sugieren que
la exposición a determinados pesticidas tiene que
interaccionar con los factores de riesgo genéticos, y
durante varias décadas, para potenciar la
carcinogénesis prostática.

Vasectomía: Algunos autores encuentran
riesgos incrementados del 40, 60 y 70% con la vasectomía,
pero otros obtienen menores riesgos de desarrollar cáncer
de próstata entre hombres con vasectomía. En estos
últimos sí que existe mayor riesgo entre los que se
realizaron la vasectomía antes de los 20 años
previos al estudio y los que se la realizaron por debajo de los
35-40 años de edad. Un metaanálisis al respecto
documenta una OR = 1,1 (IC 95% 0,9-1,4) para el riesgo de
cáncer con vasectomía, pero sugiere mayor riesgo
entre los que presentan historia familiar positiva y los que se
intervinieron en edades más tempranas. Factores
socioeconómicos:
Todos los factores sociales,
incluyendo los económicos, estilos de vida y el nivel
académico, per se, no parecen in?uir directamente en el
riesgo de desarrollar cáncer de próstata. Ahora
bien, intervienen indirectamente condicionando la in?uencia de
los factores dietéticos, de las exposiciones laborales y
de acceso a los sistemas sanitarios, tanto para la
detección precoz como para los tratamientos adecuados, e
indudablemente in?uyen en la incidencia y mortalidad de esta
enfermedad. Actividad sexual y del estado marital: Han
sido extensamente estudiados en el desarrollo del cáncer
de próstata. Probablemente su hipotética
relación estaría condicionada a la in?uencia de los
factores hormonales, infecciosos y culturales inherentes. Se ha
encontrado mayor riesgo de cáncer de próstata en
hombres con numerosas parejas sexuales e inicio precoz de la
actividad sexual, otros autores documentan un riesgo menor con
alta actividad sexual e inicio precoz de la misma. El estado
matrimonial no está asociado a un incremento de riesgo en
la mortalidad de la enfermedad, pero algunos autores encuentran
mayor riesgo entre casados jóvenes respecto a los de
épocas adultas, así como mayor riesgo entre casados
comparativamente con solteros.

Quimioprevención: La administración
de fármacos para reducir el riesgo de cáncer de
próstata es un tema muy estudiado y de gran
interés. La quimioprevención debe ser segura,
mantener la calidad de vida, disminuir la incidencia, impacto y
gravedad de la enfermedad y ser económicamente factible.
Entre los fármacos que en ensayos clínicos han
demostrado mayor evidencia cientí?ca destacan los
inhibidores de la enzima 5-? reductasa, que convierte la
testosterona en dihidrotestosterona y de la que existen dos
isoformas, tipo 1 y tipo 2. Se ha documentado de forma inesperada
un aumento en la incidencia de cáncer prostático de
alto grado en hombres que usaron finasterida durante 7
años en comparación con placebo. Radiaciones
electromagnéticas:
La asociación entre la
radiación ionizante y el cáncer de próstata,
aunque presenta mayores riesgos relativos que los esperados en
controles no expuestos, no demuestra incrementos
estadísticamente signi?cativos. La exposición a la
radiación solar ultravioleta está inversamente
asociada, tanto a la incidencia como a la mortalidad del
cáncer de próstata. La explicación
biológica de este hecho está basada en la
síntesis y en las acciones de la vitamina D
(2).

Mecanismos del
crecimiento celular prostático

La próstata es una glándula pequeña
(30gr) ubicada por debajo de la vejiga y rodeando a la uretra,
encargada de producir secreciones seminales. Se encuentra
conformada por tejido epitelial, conectivo y muscular liso,
siendo la dihidrotestosterona el andrógeno con mayor poder
mitogénico sobre la próstata, esta surge de la
conversión de la testosterona por la enzima 5? reductasa
ubicada a nivel prostático. Las células epiteliales
que conforman las glándulas de la próstata son
androgenodependientes y, con niveles bajos de testosterona, la
tasa de proliferación celular es menor que la tasa de
muerte de estas células. Existen evidencias que los
andrógenos actuarían sobre receptores de
andrógenos de las células estromales de la
próstata, las cuales producirían factores de
crecimiento que inducirían el efecto mitogénico
sobre las células epiteliales. Se han descripto numerosos
factores de crecimiento, tales como el factor epidérmico,
transformante a, insulina simil, fibroblástico, nervioso y
vascular, que participan en el crecimiento y muerte celular de la
próstata. Por lo tanto, si bien los andrógenos son
requeridos para el crecimiento, mantenimiento y función de
las células prostáticas, jugando un rol permisivo
en la carcinogénesis prostática, la
iniciación, desarrollo y progresión del
cáncer prostático microscópico
clínicamente siginificativo resulta de múltiples
factores que incluyen alteraciones genéticas así
como dietarias y otros agentes ambientales.

Fisiopatología

Se piensa que el cáncer de próstata
procede de una lesión llamada neoplasia intraepitelial
prostática, esta comienza a aparecer en los hombres a
partir de los 20 años, casi el 50% de estos alcanzan los
50 años. En esta situación hay cambios de
apariencia microscópica (tamaño, superficie, etc.)
de las células de la glándula prostática.
Estos cambios son clasificados como de bajo y alto grado. Si se
diagnostica una neoplasia intraepitelial prostática de
alto grado por biopsia, existe de un 30 a un 50% de posibilidades
de padecer también un cáncer de próstata.
Por esta razón, dichos varones, son seguidos muy de cerca
con biopsias de próstata periódicamente.

Presentación
clínica

La forma de presentación más común
es mediante prostatismo de evolución rápida y
tórpida. Los síntomas del cáncer de
próstata y de la Hiperplasia prostática benigna son
muy parecidos. La sospecha debería aumentar si el inicio
de los mismos es abrupto, o si éstos son progresivos, o
resistentes al tratamiento. Otras formas de comienzo menos
frecuentes son: disfunción eréctil de comienzo
abrupto (por infiltración de los nervios pudendos), dolor
lumbar o de cadera (secundario a metástasis óseas),
retención urinaria aguda y dolor abdominal bajo. Sin
embargo, cada vez más casos se detectan mediante el
rastreo de hombres asintomáticos.

Diagnóstico

La presentación y el diagnóstico del
cáncer prostático puede hacerse a partir de las
siguientes situaciones clínicas:

Paciente con prostatismo de evolución
rápida y tórpida, o retención urinaria
aguda, o dolor abdominal bajo:
En este caso generalmente el
tacto rectal muestra una próstata dura en forma bilobar y
el tumor se extiende fuera de la cápsula (estadío
C); se realiza directamente una biopsia, que es la que da el
diagnóstico (el antígeno prostático
también se pide y, por lo general muestra valores mayores
a 4 ng/ml, e incluso por encima de 10 ng/ml).

Paciente con dolor lumbar o de cadera o de cualquier
hueso o con caquexia y que al solicitar radiografías de
huesos muestra imágenes osteoblásticas:
En este
caso, el antígeno prostático también es
útil porque siempre está muy elevado.
También puede pedirse un centellograma óseo que
evidenciará imágenes hipercaptantes. El tacto
rectal generalmente muestra una próstata dura y la biopsia
prostática o del hueso confirman el diagnóstico de
cáncer prostático metastático
(estadío D).

Prostatismo de evolución lenta y gradual:
En este caso, el diagnóstico presuntivo es hiperplasia
prostática benigna, pero cuando el médico realiza
el tacto rectal encuentra un nódulo duro que se biopsia y
demuestra ser un cáncer prostático limitado a la
próstata (estadío B) o bien cuando solicita el
antígeno prostático el resultado es mayor a 4 ng/ml
(generalmente entre 4 y 10 ng/ml) generalmente, en estos casos se
utilizan técnicas de optimización del
antígeno prostático para tomar decisiones en cuanto
a biopsiar o esperar. Estos casos son muy frecuentes y, en
realidad, lo que ocurre es que el paciente tiene dos
enfermedades: Hiperplasia prostática benigna (que es la
responsable de la sintomatología) y cáncer
prostático (que es asintomático y representa un
"hallazgo").

Diagnóstico a partir de la biopsia practicada
luego de una resección transuretral o adenectomía
por Hiperplasia Prostática Benigna:
Se trata de un
hallazgo incidental (estadío A). Diagnóstico a
partir del rastreo en un paciente asintomático:
Si el
diagnóstico se desencadena a partir del tacto rectal
estamos ante un estadío B y si es a partir de un
antígeno prostático mayor a 4 ng/ml con tacto
rectal negativo, ecografía y biopsia bajo ecografía
o a ciegas que da el diagnóstico, estamos ante un
estadío A.

Características de las pruebas
diagnósticas

Tacto rectal: Ha sido, durante muchos
años, el elemento fundamental en el diagnóstico. El
médico debe sospechar la presencia de cáncer
prostático cuando palpa un nódulo duro como piedra
o como una masa dura (otras entidades que pueden confundirse con
cáncer prostático en el tacto rectal son:
tuberculosis, el infarto o la litiasis prostática y
también ciertas reacciones inflamatorias luego de una
biopsia).

Antígeno prostático
específico:
Es una glicoproteína producida
sólo por el epitelio prostático (de ahí el
nombre de "específico") pero que puede elevarse tanto en
pacientes con próstata normal, o cáncer
prostático. Esta prueba a demostrado ser un excelente
marcador tumoral, sin embargo, su utilidad para el
diagnóstico del cáncer prostático es
controvertida. Se considera normal a un valor de 0 a 4 ng/ml.
Esto no significa que si un paciente tiene menos de 4 ng/ml no
pueda tener cáncer prostático (el valor predictivo
negativo va del 40% al 89%) y tampoco significa que si un
paciente tiene un valor mayor a 4 ng/ml las probabilidades de que
tenga cáncer sean muy altas (valor predictivo positivo del
7% al 50%). Se calcula que sólo con un valor mayor a 54
ng/ml el valor predictivo positivo para es del 100%. Contrario a
lo que se puede suponer aún no está establecida la
función exacta del APE en el diagnóstico
cáncer de próstata. Se calcula una tasa de
detección de en pacientes asintomáticos mayores de
50 años (rastreo) del 2% al 3%. También se
correlaciona con el estadío tumoral, es decir un valor
menor a 10 ng/ml tiene un valor predictivo negativo para
presencia de metástasis óseas del 99%.

Ecografía transrectal: Puede identificar
lesiones de 5 mm e invasión de las vesículas
seminales. Las lesiones típicas se visualizan como
áreas hipoecoicas en la periferia. Sólo
debería usarse si el antígeno prostático es
elevado o el tacto rectal es anormal. Biopsia: La
mayoría de los autores coincide en que debe hacerse una
biopsia transrectal guiada por ecografía a todo paciente
con un tacto rectal positivo o un antígeno
prostático mayor a 10 ng/ml. Los valores normales
según la edad son: de 40 a 49 años, hasta 2.5
ng/ml; de 50 a 59 años, hasta 3.5 ng/ml; de 60 a 69
años, hasta 4.5 ng/ml y de 70 a 79 hasta 6.5 ng/ml
(3).

Clasificación

Existen distintas formas de clasi?car al paciente con
cáncer de próstata: Según la
extensión del tumor (TNM), el grado histopatológico
(Gleason), su estadío clínico o
histopatológico, o su riesgo.

Clasificación TNM: T. Tumor primario: T0
No hay evidencia de tumor primario. T1 Tumor no evidente
clínicamente, no palpable ni visible mediante
técnicas de imagen. T1a Tumor detectado como hallazgo
fortuito en una extensión menor o igual al 5% del tejido
resecado. T1b Tumor detectado como hallazgo fortuito en una
extensión mayor del 5% del tejido resecado. T1c Tumor
identi?cado mediante punción; T2 Tumor con?nado en la
próstata. T2a El tumor abarca la mitad de un lóbulo
o menos. T2b El tumor abarca más de la mitad de un
lóbulo pero no ambos lóbulos. T2c El tumor abarca
ambos lóbulos; T3 Tumor que se extiende más
allá de la cápsula prostática. T3a
Extensión extracapsular unilateral o bilateral. T3b Tumor
que invade la/s vesícula/s seminal/es. T4 Tumor o que
invade estructuras adyacentes distintas de las vesículas
seminales: cuello vesical, esfínter externo, recto,
músculos elevadores del ano y/o pared pélvica.
N. Ganglios linfáticos regionales: Nx No se pueden
evaluar los ganglios linfáticos regionales. N0 No se
demuestran metástasis ganglionares regionales. N1
Metástasis en ganglios linfáticos regionales.
M. Metástasis a distancia: Mx No se pueden evaluar
las metástasis a distancia. M0 No hay metástasis a
distancia. M1 Metástasis a distancia. M1a Ganglio/s
linfático/s no regionales. M1b Hueso/s. M1c Otra/s
localización/es.

Clasificación por Grado histopatológico
de Gleason:
GX No se puede evaluar el grado de
diferenciación. G1 Bien diferenciado (anaplasia
débil)=2-4. G2 Moderadamente diferenciado (anaplasia
moderada)= 5-6. G3–4 Pobremente diferenciado/indiferenciado
(marcada anaplasia)= 7-10.

Clasificación según el estadío
clínico o patológico:
cT1 a cT4 o
patológica (se de?ne a partir de la información que
proporciona el análisis de la pieza quirúrgica
extraída con la prostatectomía radical: Así
tenemos,

Cáncer de próstata localmente
avanzado:
que corresponde con un estadío cT3,
N0–Nx, M0–Mx.

Cáncer de próstata en progresión
bioquímica
: tras haber recibido un tratamiento
primario con intención curativa, tiene un aumento del
antígeno especí?co de la próstata de?nido
como "recidiva bioquímica". Cáncer de
próstata diseminado
es aquel en el que se comprueba la
presencia de un adenocarcinoma de próstata con
invasión linfática (N1) y/o con metástasis
(M1) y/o un tumor primario o que invade estructuras adyacentes
distintas de las vesículas seminales (pT4). El paciente
con cáncer de próstata clínicamente
diseminado se corresponde con un estadío N1 o M1 o
cT4.

Clasificación según el riesgo: El
estadío clínico TNM es insu?ciente para establecer
el tratamiento más adecuado en pacientes con cáncer
de próstata localizado. Los pacientes diagnosticados de
cáncer de próstata en estadíos
clínicos localizado o localmente avanzado pueden
encuadrarse en subgrupos de riesgo o pronóstico en
función de los factores de riesgo conocidos, de acuerdo a
esto la clasi?cación de D"Amico se determina de la
siguiente manera. Bajo riesgo: cT1–cT2a y Gleason <7 y
Antígeno prostático especifico =10 ng/ml. Riesgo
intermedio: cT2b ó Gleason = 7 ó (Antígeno
prostático especifico >10 y =20 ng/ml). Alto riesgo:
cT2c ó Antígeno prostático especifico >20
ng/ml ó Gleason >7. Derivado de esta última
clasificacion existen diversos factores pronósticos que se
utilizan en la práctica clínica habitual, ya que
existe evidencia derivada de estudios observacionales de que son
factores de riesgo independientes de mortalidad en pacientes con
cáncer de próstata localizado. Los más
utilizados son el grado Gleason y el antígeno
prostático específico pretratamiento; pero
también se han propuesto otros cuya importancia
está más discutida, como la extensión del
tumor más allá de la cápsula
prostática, la invasión de vesículas
seminales, el volumen tumoral, etc.

Grado Gleason: Los análisis univariantes y
multivariantes de factores pronósticos en el cáncer
de próstata identi?can el índice de Gleason como
uno de los marcadores pronósticos más
signi?cativos, con peores resultados de supervivencia,
extensión tumoral y periodo libre de enfermedad cuanto
más indiferenciado esté el tumor.

Antígeno prostático
específico:
El cáncer de próstata
produce la liberación de una serie de sustancias en la
sangre; entre ellas, el antígeno prostático
especí?co. Existen tres formas circulantes: libre, unido
covalentemente a la ?-1 antiquimotripsina y combinado con la
alfa-2 macroglobulina (PSA-MG). El total es la suma de estos tres
valores. Los análisis de sangre habituales miden el
Antígeno prostático total. Un valor elevado en el
momento del diagnóstico supone, con independencia de otros
factores, peores resultados de supervivencia, más
probabilidad de fallo bioquímico y mayor riesgo de muerte.
Se asocia con otras circunstancias desfavorables, como la
extensión extracapsular, la invasión de
vesículas seminales, el volumen tumoral o los
márgenes quirúrgicos positivos. El aumento
postratamiento también indica un empeoramiento en los
resultados de supervivencia y precede siempre a la recurrencia
clínica del cáncer, por lo que el Antígeno
prostático total se ha convertido en la información
más relevante para el seguimiento de los pacientes con
cáncer de próstata.

Foco de origen: La próstata está
dividida en tres partes: zona periférica, zona
transicional y zona central. Diversos estudios han encontrado que
los tumores de la zona transicional tienen datos de mejor
pronóstico (malignidad, extensión del tumor,
supervivencia libre de recidiva bioquímica) que los de la
zona periférica. Multifocalidad: Un alto porcentaje
(67%) de cánceres prostáticos tienen varios focos
de origen, que pueden tener distintos grados histológicos
(heterogeneidad). La multifocalidad se asocia con mayores tasas
de recurrencia, y con un grado y un estadío más
avanzados.

Extensión extracapsular: La
extensión extracapsular es un indicador de mal
pronóstico, con mayores tasas de fallo bioquímico y
progresión de la enfermedad. Esta relación
desfavorable aumenta cuando existe un mayor nivel de
invasión y penetración de la cápsula por
parte del tumor. Algunos autores creen que la importancia
pronóstica de la extensión extracapsular se debe a
su asociación con otras variables, como el volumen tumoral
o la in?ltración de vesículas seminales, pero otros
encuentran peores resultados en los pacientes con
penetración capsular, independientemente de las posibles
variables loco-regionales asociadas.

Invasión de vesículas seminales: La
invasión de vesículas seminales es un factor de mal
pronóstico, asociado a mayores tasas de progresión
de la enfermedad y de fallo bioquímico.

Márgenes quirúrgicos positivos: Son
un factor predictor de mayor riesgo de progresión de la
enfermedad o fallo bioquímico.

Volumen tumoral: Un mayor volumen tumoral en la
pieza de prostatectomía se asocia a mayor riesgo de
progresión de la enfermedad y de fallo
bioquímico.

Edad: Una menor edad es un factor
pronóstico favorable. Se ha encontrado que hombres
tratados con radioterapia radical la tasa de metástasis a
distancia a 5 años es significativamente superior en
mayores de 65 años y el tiempo de recidiva
bioquímica tras prostatectomía radical es
significativamente mayor en los mayores de 70 años, en
comparación con las tasas encontradas en los menores de 51
años.

Densidad microvascular: El crecimiento de un
tumor de cierto tamaño requiere angiogénesis, y
cuando empiezan a formarse nuevos vasos también suele
aumentar el riesgo de metástasis.

Hallazgos morfométricos: Diversos estudios
histológicos han utilizado la morfometría nuclear
(análisis de la forma y el tamaño del núcleo
celular) para hacer predicciones pronósticas en el
cáncer de próstata. Otros han analizado el
tamaño del núcleo y otros factores
morfométricos para hacer predicciones pronósticas
sobre el cáncer de próstata localizado.

E-caderina: La E-caderina es una molécula
importante para mantener la adherencia tisular. La baja
expresión inmunohistoquímica de la E-caderina en
los pacientes con cáncer de próstata supone un
factor de mal pronóstico, suponiendo menor supervivencia,
enfermedad de grado más avanzado o mayor riesgo de
recurrencia.

La mutación del gen supresor p53: Puede
provocar un crecimiento celular desmesurado y se ha asociado a
muchos tumores malignos. La aparición de mutaciones en el
p53 es un factor de mal pronóstico, asociado a menor
supervivencia libre de progresión bioquímica, mayor
riesgo de progresión clínica o de aparición
de metástasis, resistencia a la radioterapia o menor
supervivencia global.

La proteína p27: Puede inhibir el ciclo
celular y es posible que tenga cierto efecto de supresión
tumoral. Niveles bajos de expresión de p27 se han asociado
con peor pronóstico.

La proteína p21/WAF: Es capaz de
interrumpir el ciclo celular en la fase G1 inhibiendo la
replicación del ADN. Su sobreexpresión en pacientes
con cáncer de próstata, paradójicamente,
indica un mayor riesgo de peores resultados clínicos. La
mayor expresión de otro tipo de p21, se relaciona con
menor supervivencia a 5 años.

ADN diploide: Los pacientes con cáncer de
próstata con ADN diploide tienen mejores resultados
pronósticos (periodos de supervivencia y libre de
enfermedad más largos, estadío Gleason menos
avanzado, menor riesgo de metástasis, mejor respuesta. al
tratamiento) que aquellos con tumores no diploides. Los pacientes
con tumores aneuploides son los que obtienen peores
resultados.

La proteína Ki-67 reguladora del ciclo
celular:
Su incremento se asocia con progresión
más precoz y mayor riesgo de recurrencia del cáncer
de próstata.

Porcentaje de células en fase S: El
aumento de la proporción de células en la fase S
del ciclo celular se asocia con periodos de supervivencia
más cortos y menor tiempo libre de enfermedad en el
cáncer de próstata clínicamente
localizado.

Perfiles de expresión genética:
Algunos per?les de expresión genética se asocian a
peores resultados de supervivencia o de respuesta al tratamiento
en el cáncer de mama, y se está estudiando si
ocurre lo mismo en el cáncer de
próstata.

Receptores androgénicos: Se ha propuesto
que la existencia de alteraciones en la expresión de estos
es un factor de riesgo de menor supervivencia libre de
progresión bioquímica y global en pacientes con
cáncer de próstata avanzado (4).

Tratamiento

Vigilancia activa: Pacientes con cáncer de
próstata de bajo riesgo (Gleason menor de 7,
antígen menor de 10 ng/ml, T1c-T2a) y enfermedad con
volumen inferior a 0.5 cm3 evaluados mediante biopsia, deben ser
vigilados mediante antígeno prostático trimestral y
biopsia anual. La elevación del antígeno indica la
necesidad de repetir la biopsia. El incremento de más de 2
mg/ml/año, elevación al doble en menos de 3 meses o
empeoramiento del Gleason significa fallo de la vigilancia
activa.

Cirugía (prostatectomía radical
retropúbica):
Está indicada en tumores hasta
T2c con esperanza de vida mayor de 10 años y raramente se
ofrece a hombres mayores de 70 años. La cirugía
puede también estar indicada en paciente jóvenes
con tumores T3. No hay una buena evidencia científica que
demuestre la superioridad de una técnica respecto a otra
en cuanto al control de la enfermedad. El acceso
retropúbico preconizado por Walsh es la más
ampliamente usada y entre sus ventajas está la posibilidad
de la linfadenectomía simultánea y la
exención de instrumentos especiales. La
linfadenectomía clásica consiste en quitar el
tejido linfoide de la vena iliaca externa en ambos lados de la
cavidad pélvica, pared medial de la vejiga, suelo
pélvico, ligamento de Cooper y arteria
hipogástrica. Otras disecciones están en
discusión por el riesgo de linfedema y solo se ejecutan en
caso de alto riesgo de metástasis linfoide. Pacientes con
antígeno menor de 10 ng/ml o Gleason inferior a 7 no
necesitan linfadenectomía de forma rutinaria.
Radioterapia: En Bajo riesgo se conforma con plan
computado es una opción en pacientes con cáncer de
próstata de bajo riesgo. La dosis de 74-78 Gy (2 Gy por
día) en un acelerador de alta energía fue superior
en términos de control de la enfermedad comparada con
dosis más bajas (64 o 70 Gy). Otra opción, con
similar control de la enfermedad es la braquiterapia de altas
dosis en monodosis, una fuente de Iridio 192 con dosis de 38 Gy
(4 fracciones de 9.5 Gy en dos días) o implante
permanente. Para un riesgo intermedio y alto hay una
opción de tratamiento con un máximo de 50.4 Gy solo
en la próstata, con una dosis final de 74-78 Gy (2 Gy por
día) en un acelerador lineal de alta energía. Puede
ofrecerse una dosis alta de braquiterapia como radioterapia
externa con una fuente de Iridio 192 con dosis de 19 Gy (2
fracciones de 9.5 en un dic). Radioterapia adyuvante
postprostatectomía radical: En pacientes con
márgenes positivos, enfermedad extracapsular o
invasión de vesículas seminales, la radioterapia
post operatoria ha demostrado mejoría en el tiempo libre
de supervivencia. La radioterapia externa puede ser indicada en
estadíos simples con una dosis final de 66 Gy (2 Gy por
día) en el acelerador lineal de alta
energía.

Hormonoterapia: El tratamiento hormonal consiste
en el bloqueo químico o quirúrgico de la
función androgénica. La técnica más
sencilla y económica es la orquiectomía bilateral
(castración quirúrgica). La castración
química consiste en el uso de análogos de la GnRH
(hormona hipotalámica liberadora de hormona luteinizante)
que actúan inhibiendo la secreción de FSH (hormona
folículoestimulante) y LH (hormona luteinizante). Los
nombres de estas drogas son: leuprolide, goserelin y buserelin.
La dosis de leuprolide es de 7.5 mg por vía intramuscular
cada 28 días (la duración del tratamiento lo
determina el especialista). El costo de estas drogas es muy
elevado. El bloqueo androgénico puede ser "simple" o
testicular (orquiectomía o análogos GmRH) o "total"
(testicular y suprarrenal). Como el 5% de los andrógenos
son producidos por la glándula suprarrenal, el agregado de
flutamida (bloqueo "total") logra un mayor bloqueo
androgénico. El principal efecto adverso del bloqueo
androgénico testicular (tanto de la orquiectomía
como de los análogos) es la disfunción sexual
eréctil (DSE) y la pérdida de la libido. La
flutamida (y otras drogas similares como la bicalutamida y la
nilutamida) no causa estos efectos adversos porque no
actúa disminuyendo los niveles de testosterona
plasmática. El tratamiento hormonal se utiliza con fines
paliativos y no curativos en los pacientes con estadíos
avanzados de cáncer de próstata (estadío
D).

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