Alcoholismo y disfunción inmune en vías respiratorias

Presentación

El abuso crónico de alcohol aumenta el desarrollo
de enfermedades sistémicas, como la neumonía y es
un factor de riesgo para el síndrome de distrés
respiratorio agudo (SDRA) y la enfermedad pulmonar obstructiva
crónica (EPOC) (1). Una cantidad significativa de alcohol
ingerido alcanza vías respiratorias en los pulmones y
puede ser metabolizado a través de vías oxidativas
y no oxidativas. Alrededor del 90% del alcohol ingerido se
metaboliza mediante la enzima alcohol deshidrogenasa
hepática (ADH) catalizada por vía oxidativa.
Durante el abuso crónico de alcohol, este también
puede ser metabolizado por el citocromo P450 2E1 (CYP2E1)
(2).

Las vías oxidativas están asociadas con el
estrés oxidativo, debido a la formación de
acetaldehído y / o especies reactivas de oxígeno
(ROS). El consumo de alcohol también se sabe que causa
estrés oxidativo del retículo endoplasmático
(ER), que puede ser mediada por metabolitos oxidantes y / o no
oxidantes de etanol. Ingestiones agudas, así como
crónica de alcohol perjudican a los antioxidantes
protectores, oxidan el glutatión reducido (GSH,
antioxidante celular contra ROS y el estrés oxidativo), y
suprimir la inmunidad innata y adaptativa en los pulmones (3). El
estrés oxidativo y la depresión de la inmunidad en
los pulmones de los alcohólicos crónicos son
considerados como los principales factores de riesgo para la
infección y el desarrollo de la neumonía, y
enfermedades como el SDRA y la EPOC (4). Estudios previos humanos
y experimentales han identificado mecanismos comunes por las que
el abuso de alcohol es causa directa de la toxicidad para el
epitelio alveolar y el tracto respiratorio, especialmente los
pulmones (5). En esta monografía, se discute la base
metabólica de la lesión pulmonar, el estrés
oxidativo y del retículo endoplasmático, la
inmunosupresión en modelos experimentales y en pacientes
alcohólicos, así como posibles estrategias
terapéuticas inmunomoduladoras para mejorar las defensas
del huésped frente a infecciones pulmonares inducidos por
el alcohol.

Introducción

El alcoholismo se revela como un problema con
implicaciones médicas, psíquicas, educativas,
sociales y comunitarias. El consumo nocivo de bebidas
alcohólicas causa 2,5 millones de muertes cada año
(6)

El consumo de alcohol ocupa el tercer lugar entre los
factores de riesgo de la carga mundial de morbilidad; es el
primer factor de riesgo en las Américas, y el segundo en
Europa (6).

Se calcula que en el Perú aproximadamente un
millón 400 mil personas sufren de alcoholismo, lo que
representa un grave problema de salud pública. El asunto
es preocupante porque ese cuadro patológico es el causante
de accidentes de tránsito, homicidios, suicidios y otras
conductas de riesgo que ponen en peligro a la sociedad
(7).

El consumo de alcohol ocasiona daños en casi
todos los órganos del cuerpo y predispone a una gran
variedad de enfermedades infecciosas como la neumonía, el
síndrome de dificultad respiratoria aguda (SDRA) y la
enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC). Por lo
tanto, el abuso crónico de alcohol es un problema de salud
importante en todo el mundo (8).

Aunque el alcohol ingerido se metaboliza principalmente
en el hígado, una cantidad considerable de la dosis
alcanza las vías respiratorias por la circulación
bronquial y se metaboliza a través de vías
oxidativas y / o no oxidativas. Parte de este alcohol puede ser
excretado sin cambios en el aliento exhalado. El consumo de
alcohol compromete al sistema inmune, lo que aumenta la
susceptibilidad del huésped a infecciones pulmonares,
tales como SDRA y EPOC caracterizadas por síntomas graves,
y resultados menos favorables. Ambas enfermedades, en los
abusadores crónicos de alcohol, resultan en
hospitalizaciones extensas, tratamiento de altos costos y
mortalidad significativa. Por lo tanto, el abuso del alcohol
produce una enfermedad sistémica con efectos
específicos sobre las vías respiratorias asociados
con una mayor incidencia de infecciones respiratorias.
(7)

En esta revisión, se resumen los conocimientos
actuales del metabolismo del etanol en los pulmones, el
estrés oxidativo y el consecuente estrés en el
retículo endoplasmático; la supresión de la
inmunidad innata y adaptativa de los pulmones. Por último,
se revisan las estrategias terapéuticas utilizadas para
mitigar la inmunosupresión y el estrés oxidativo
(7).

OBJETIVOS:

• Conocer el metabolismo del alcohol en el
  Pulmón.

• Conocer el daño ocasionado por el alcoholismo
  en las vías respiratorias.

• Describir los cambios del sistema inmunitario de las
  vías respiratorias de pacientes
  alcohólicos.

• Describir las posibles asociaciones entre
  enfermedades de la vía respiratoria y el
  alcoholismo

• Mencionar las posibles alternativas
  terapéuticas para evitar el daño de vías
  respiratorias debido al alcoholismo
  crónico.

CONTENIDO

Alcoholismo (CIE
F10-2)

Según la Organización Mundial de la Salud
el Alcoholismo se refiere al consumo crónico y continuado
o periódico de alcohol que se caracteriza por un deterioro
del control sobre la bebida, episodios frecuentes de
intoxicación y obsesión por el alcohol.
(6)

El término alcoholismo fue acuñado
originalmente en 1849 por Magnus Huss. Hasta la década de
1940 hacía referencia principalmente a las consecuencias
físicas del consumo masivo y prolongado. La inexactitud
del término llevó a un Comité de Expertos de
la OMS a descartar su uso, prefiriendo utilizar el de
síndrome de dependencia del alcohol como uno de
los muchos problemas relacionados con el consumo de alcohol
(Edwards y Gross, 1976; OMS, 1980). Además no está
incluido en el CIE 10 y se prefiere hablar de dependencia del
alcohol (7).

En 1990 la "American Society of Addiction Medicine"
definió el alcoholismo como una enfermedad crónica
primaria en cuya evolución y manifestaciones intervienen
factores genéticos, psicosociales y ambientales. La
enfermedad suele ser progresiva y fatal. Se caracteriza por los
siguientes rasgos, que pueden ser continuos o periódicos:
deterioro del control sobre la bebida, obsesión por el
alcohol, consumo de alcohol pese a sus consecuencias adversas y
perturbación del pensamiento, sobre todo, negación.
(6)

El termino Alcoholización (del francés
"alcoolisation") es el consumo frecuente de cantidades
sustanciales de bebidas alcohólicas para mantener una
concentración elevada de alcohol en la sangre.
También se define como el proceso de aumentar la
frecuencia del consumo de alcohol. (5)

Por otro lado Alcoholemia (blood alcohol level) define
la concentración de alcohol presente en la sangre. Se
expresa habitualmente en forma de masa por unidad de volumen por
ejemplo: miligramos por 100 mililitros (mg/100 ml).
(5)

El consumo de alcohol puede describirse en
términos de gramos de alcohol consumido. (6)

El consumo de riesgo es un patrón
de consumo de alcohol que aumenta el riesgo de consecuencias
adversas para la salud si el hábito del consumo persiste.
La Organización Mundial de la Salud (OMS) lo describe como
el consumo regular de 20 a 40g diarios de alcohol en mujeres y de
40 a 60g diarios en varones. (6)

El consumo perjudicial se refiere a
aquel que conlleva consecuencias tanto para la salud
física como para la salud mental de la persona y
está definido por la OMS como consumo regular promedio de
más de 40g de alcohol al día en mujeres y de
más de 60g al día en hombres. (6)

El consumo excesivo episódico o
circunstancial (también llamado binge drinking),
que resulta particularmente dañino para ciertos problemas
de salud, implica el consumo, por parte de un adulto, de por lo
menos 60g de alcohol en una sola ocasión. (7)

La dependencia del alcohol es un
conjunto de fenómenos conductuales, cognitivos y
fisiológicos en los cuales el uso del alcohol se
transforma en prioritario para el individuo, en
contraposición con otras actividades y obligaciones que en
algún momento tuvieron mayor valor para él. Los
factores genéticos juegan un rol importante en el consumo
perjudicial de alcohol y la dependencia; algunos genes
incrementan el riesgo y otros lo disminuyen. (7)

Cualquiera sea el nivel de consumo de alcohol, las
mujeres presentan un riesgo superior, siendo las diferencias en
la magnitud del riesgo variables entre diferentes enfermedades.
Esto probablemente se deba al hecho de que, en comparación
con los varones, las mujeres tienen una menor proporción
de agua corporal en relación a su peso. Hasta un 25% del
incremento en el riesgo de muerte que existe al comparar varones
de mediana edad pertenecientes a grupos socioeconómicos
bajos con varones de mediana edad de grupos
socioeconómicos altos, es atribuible al alcohol
(6).

Figura 1: Efectos del consumo de alto
riesgo de alcohol. Fuente: Babor T, Higgins-Biddle J,
Saunders J. OMS. Cuestionario de identificación de los
trastornos debidos al consume de alcohol. 2001

Metabolismo del
Alcohol en el Pulmón

La mayoría del etanol ingerido se metaboliza en
el hígado por la enzima alcohol deshidrogenasa
citosólica (ADH) a acetaldehído, que se oxida
adicionalmente por la aldehído deshidrogenasa mitocondrial
(ALDH) al acetato. En los pulmones de mamíferos se puede
metabolizar la ingestión de etanol por ADH seguido de ALDH
a tasas que dependen de su concentración. El etanol
también puede ser metabolizado, por el citocromo P450 2E1
microsomal (CYP2E1) y catalasa peroxisomal, a acetaldehído
en el hígado y también en los pulmones
(4).

CYP2E1 se induce en particular durante el abuso
crónico de alcohol y se demuestra que es responsable de la
producción de especies reactivas del oxígeno (ERO).
Sin embargo, la catalasa puede no ser una enzima importante para
el metabolismo oxidativo de etanol debido a su inhibición
por etanol. (7)

El parénquima pulmonar de mamíferos cuenta
con las células epiteliales alveolares de tipo I escamoso
grande (8 % de las células, pero una de las células
más grandes y la cubierta de ~ 97 % del área del
espacio alveolar), células alveolares de tipo II (16 % de
las células alveolares totales), las células
endoteliales capilares (30 % de las células del
pulmón) y número variable de los macrófagos
alveolares. Las células en el espacio intersticial se
componen de 37% de las células totales. Todos los tipos de
células en los pulmones metabolizan el etanol
(8).

Se ha demostrado que en el epitelio bronquial y
bronquiolar, células clara, neumocitos de tipo II, y los
macrófagos alveolares de pulmón humano expresan las
enzimas CYP. Por lo tanto, es probable que la mayoría de
las células pulmonares expresen actividad etanol-oxidante
y son capaces de oxidar etanol. (7).

Las alternativas del metabolismo de etanol son
impulsadas por la sintasa de ácidos grasos de éster
etílico del éster (FAEE), la fosfolipasa D,
sulfatasa y la glucuronidasa , como vía no oxidativa y son
ubicuos en los pulmones de mamíferos. Sulfato de etilo y
acetato de glucurónido son solubles en agua y por lo tanto
se excretan rápidamente. Por otro lado, fosfatidiletanol
(PET ) y FAEEs, los productos del metabolismo no oxidativo de
etanol catalizada por fosfolipasa D y FAEE sintasa,
respectivamente, son lipofílicos y se han demostrado que
se acumulan en los órganos diana, incluyendo pulmones.
Aunque la toxicidad de los metabolitos oxidativos de etanol en
los pulmones de mamíferos no se ha investigado totalmente,
los pulmones de mamíferos están bien equipados para
el metabolismo oxidativo y no oxidativo del etanol y el objetivo
potencial de lesión por una amplia gama de metabolitos
etanol formado en el tejido (Fig. 1) (8).

Figura 2. El metabolismo del alcohol y
el mecanismo de la lesión pulmonar alcohólica (La
vía canónica para el metabolismo del etanol se
muestra en verde). Fuente: Lata Kaphalia, William J. Calhoun,
Alcoholic lung injury: Metabolic, biochemical and immunological
aspects, Toxicology Letters, Volume 222, Issue 2, 2013, Pages
171-179, ISSN 0378-4274.

Toxicidad de los
Metabolitos del Alcohol

La oxidación catalizada de etanol de ADH y CYP2E1
generan un metabolito de acetaldehído reactivo, el cual
forma aducciones con proteínas y causa estrés
oxidativo. El metabolismo oxidativo del etanol también
incrementa la conversión de NADH a NAD lo cual resulta en
una desregulación del metabolismo lipídico.
 Polimorfismos genéticos y niveles alterados de
proteínas ADH, ALDH y CYP2E1 influencian el consumo y la
susceptibilidad a etanol y posiblemente involucra injurias a
órganos específicos. Una vez formado el
acetaldehído, se absorbe rápidamente a
través de los pulmones. Las consecuencias
biológicas de la exposición al acetaldehído
incluyen reducción del índice fagocítico de
los macrófagos pulmonares y la degeneración del
epitelio olfatorio nasal (10).

Concentración de malondialdehído (MDA,
productos de la peroxidación de lípidos) y
proteínas aducidas de acetaldehído (MAA formadas en
los pulmones de los ratones después de
co-exposición a humo de tabaco y alcohol) demostraron
estimular la producción de interleucina-8 (IL-8) de
células epiteliales bronquiales a través de la
activación de las proteínas quinasa C
épsilon. Las respuestas proinflamatorias de
proteínas aducidas MAA in vitro indican que
proteínas de agentes tensioactivos del pulmón son
objetivos biológicamente relevantes para aducción
de MDA y acetaldehído (9).

Otro destacado metabolito no oxidativo de etanol
reportado que está presente en los pulmones de los
alcohólicos es el PET (9). 

Pulmones como
destino del estrés oxidativo inducido por el
alcohol

Se cree que el estrés oxidativo es una
característica central de la lesión tisular
asociada a consumo excesivo de alcohol y el mecanismo de la
enfermedad pulmonar alcohólica (12). Por lo tanto, la
comprensión del estrés oxidativo en la
fisiopatología de la enfermedad pulmonar alcohólica
es importante para la elaboración de enfoques
terapéuticos para revertir la progresión de la
enfermedad (10).

El alcohol es una toxina sistémica bien
reconocida y su metabolismo oxidativo a acetaldehído
genera una serie de ROS y los radicales libres, lo que disminuye
la capacidad del sistema pulmonar para desintoxicar el ROS,
generando reactivos intermedios (9). Reacciones ROS inducidos
desarrollan un desequilibrio entre la producción de
oxidantes y la capacidad del sistema para desintoxicar los
productos intermedios reactivos y productos generados ROS (Fig.
2) (10).

El glutatión reducido (GSH) y una serie de
enzimas antioxidantes son conocidos para reducir el estrés
oxidativo sistémico. La oxidación del alcohol a
acetaldehído catalizada por ADH y / o CYP2E1 (Fig. 1)
genera ROS tales como el anión superóxido (O2-), el
hidroxilo (-OH), y el radical 1-hidroxietil-(C2H5O) (11). Tales
radicales pueden dañar las proteínas celulares,
lípidos y ADN a través de reacciones de
oxidación por la peroxidación de los ácidos
grasos insaturados. Una cantidad significativa de etanol se
metaboliza mediante oxidación en los pulmones y puede ser
excretado en el aliento exhalado por volatilización a
través de la interfaz de la membrana capilar alveolar. Sin
embargo, el metabolismo del alcohol local dentro del
pulmón puede ser suficiente para ejercer estrés
oxidativo significativo. ROS y sus productos con las
proteínas celulares, los lípidos y el ADN
también pueden actuar como mensajeros celulares en las
vías de señalización REDOX y pueden tener
consecuencias sistémicas adversas de largo alcance
(12).

Fig. 3. El metabolismo oxidativo de
etanol y el estrés oxidativo relacionado en la
lesión pulmonar alcohólica. Fuente: Lata
Kaphalia, William J. Calhoun, Alcoholic lung injury: Metabolic,
biochemical and immunological aspects, Toxicology Letters, Volume
222, Issue 2, 2013, Pages 171-179, ISSN 0378-4274

Antioxidantes

Aunque la relación entre el estrés
oxidativo y los antioxidantes no se conoce completamente en la
lesión pulmonar alcohólica, GSH reducido parece ser
un factor determinante en modelos humanos y experimentales de la
enfermedad pulmonar alcohólica. Para mantener el estado
Redox fisiológicamente normal, GSH (que se sintetiza
principalmente en el hígado), se distribuye a todos los
otros órganos, incluyendo los pulmones. La
ingestión crónica de alcohol agota GSH reducido
dentro del espacio alveolar en un 80-90%, y, por consiguiente,
afecta la producción de la sustancia surfactante del
epitelio alveolar y la integridad de la barrera, la
función de los macrófagos alveolares disminuye, y
aumenta la susceptibilidad de pulmón a la lesión
oxidante. La administración de alcohol también
aumenta el recambio de glutatión, en un proceso
independiente de la oxidación del glutatión,
glutatión S-transferasa (GST) y glutatión
peroxidasa (GPX) (12).

El abuso del alcohol y el estrés oxidativo en
el retículo endoplasmático (ER) en los
pulmones

El abuso de alcohol es un factor de riesgo significativo
para el SDRA y la EPOC. Los estudios sobre la etiología de
las enfermedades pulmonares como la EPOC y fibrosis pulmonar
idiopática indican un papel del estrés oxidativo
del ER y la respuesta de las vías de la proteína
desplegada en su patogénesis. Sin embargo, existe poca
literatura sobre el estrés del ER en los pulmones durante
el abuso crónico de alcohol. Además de su papel
clave en la síntesis de proteínas y en el
metabolismo de xenobióticos, otro importante papel de ER
es realizar un correcto plegado de las proteínas. La
acumulación de proteínas mal plegadas en el lumen
de la membrana del ER provoca estrés, lo que activa la UPR
a las proteínas correctamente plegadas o elimina las
células dañadas por apoptosis. La UPR corrige el
estrés ER a través de la atenuación de la
síntesis de proteínas en general y de la
traducción, mediante el aumento de la capacidad de
plegamiento de proteínas, y por acelerar el proceso de
degradación de las proteínas mal plegadas. Una
variedad de condiciones patológicas (estrés
oxidativo, la homeostasis del calcio, hipoxia y las infecciones)
o exposición a productos químicos pueden resultar
en estrés ER. Los estudios de las enfermedades
crónicas inflamatorias pulmonares (asma bronquial, EPOC y
fibrosis quística) así como datos de
investigaciones muestran cada vez más pruebas de
estrés ER y lesión pulmonar inducida por etanol. El
estrés del ER ha sido reportado en los pulmones de
pacientes con fibrosis pulmonar idiopática familiar y
esporádica, y produce un fenotipo de células
epiteliales disfuncional, lo que facilita la remodelación
fibrótica (12).

Recientemente, se ha demostrado que las células
de los músculos lisos bronquiales primarios obtenidos
mediante el líquido de lavado bronquial de pacientes
asmáticos severos son causa de estrés en ER.
(10)

El abuso del alcohol y la inmunosupresión de
las vías respiratorias

El tracto respiratorio tiene un mecanismo de defensa
inmunológico sofisticado que protege efectivamente los
pulmones de los daños químicos, y de las
infecciones bacterianas o virales. Sin embargo, el exceso de
consumo de alcohol suprime la defensa inmunológica y
predispone a las vías respiratorias a una variedad de
infecciones. La reducción de la inmunidad innata y
adaptativa puede ser una importante comorbilidad en los pacientes
alcohólicos, como la tasa de mortalidad por
neumonía es el doble en los alcohólicos en
comparación con los no alcohólicos (12).

Inmunidad
Innata

Los componentes principales de la defensa del
huésped incluyen barreras estructurales en las vías
respiratorias que impiden la entrada de agentes patógenos,
el revestimiento mucociliar en la superficie de las vías
respiratorias, los mecanismos de eliminación de
patógenos, tales como la producción de
péptidos antimicrobianos, ROS, ácido hipocloroso,
fagocitosis por los leucocitos polimorfonucleares y
macrófagos alveolares (11). La intoxicación aguda y
crónica de alcohol interfiere con la respuesta innata en
los niveles estructurales y de barrera que causan
alteración de las barreras físicas y mucosas con
aumento de la permeabilidad pulmonar debido al compromiso de
uniones estrechas entre las células epiteliales, y los
mecanismos de defensa del huésped (12). Los
neutrófilos son el tipo más abundante de
polimorfonucleares (PMN) en los pulmones. Tanto el abuso
crónico de alcohol y la ingesta de alcohol aguda y
crónica experimental inhiben la función y el
reclutamiento pulmonar de PMN, lo que resulta en aumento de la
susceptibilidad a las infecciones bacterianas, y
alteración de la eliminación bacteriana, a su vez
aumenta la incidencia de las enfermedades pulmonares
(10,11).

El consumo de alcohol interfiere en la
diferenciación y deteriora la función
fagocítica de los macrófagos alveolares. El alcohol
predispone a una variedad de complicaciones, incluyendo la
incapacidad de producir citocinas quimiotácticas
activadoras, y disminuye la inmunidad innata de pulmón
mediante la alteración de la expresión de
mediadores proinflamatorios (13). El alcohol suprime citoquinas
pro – inflamatorias (TNF e IL-1), quimiocinas (CINC y MIP-2) y la
inducción de citoquinas anti inflamatorias (IL-10) que
podrían estar asociados con un deterioro de la defensa del
huésped contra la infección, o una
resolución alterada de la inflamación. El factor
estimulante de colonias de granulocitos (G-CSF) y factor
estimulante de macrófagos (GM-CSF), factores de
crecimiento implicados en la producción o la
diferenciación de granulocitos y de respuesta
granulopoyética también se reducen
significativamente después de la exposición etanol.
Dado el papel clave de los neutrófilos en la defensa del
huésped contra las infecciones bacterianas, este hallazgo
es de gran relevancia clínica en neumonías
relacionadas con el alcohol. Los interferones (IFN s) secretados
por las células pulmonares en respuesta a la presencia de
agentes patógenos, especialmente virus, desencadenan
defensa inmune protectora e interfieren con replicaciones
virales. El consumo de alcohol provoca reducción de la
secreción de IFN y contribuye a un aumento del riesgo de
infecciones bacterianas y virales (11,13).

Los pulmones de roedores que recibieron alcohol en la
dieta, infectados por Klebsiella pneumoniae mostraron una
disminución de la producción y el retraso de
IFN–?, ARNm y proteínas relacionadas, reduciendo el
aclaramiento de bacterias de los pulmones y la reducción
de la supervivencia de los animales (10,12).

El sistema del complemento también se ve afectado
por la exposición al alcohol. Pacientes alcohólicos
crónicos expresan niveles bajos de precursores del
complemento en la circulación (13).

Por lo tanto, se necesita una mejor comprensión
de los mecanismos por los cuales el etanol y sus metabolitos
regulan la expresión y función de los factores de
transcripción y mediadores inflamatorios. Por otra parte,
los metabolitos de alcohol también pueden actuar como
factores desencadenantes de exacerbaciones de enfermedades de las
vías respiratorias, especialmente en los asmáticos
atópicos (13).

Inmunidad Adaptativa

La inmunidad adaptativa es otro aspecto importante de la
defensa del huésped que puede ser afectada por el alcohol
y sus metabolitos (Fig. 4). Un patógeno que es encontrado
por células dendríticas, tras la
presentación de antígenos, activa y diferencia las
células T en diferentes subtipos tales como las
células T-helper (Th1, 2 y 17, que se caracteriza por la
expresión de superficie de las células CD4 +) y
células T citotóxicas. Por último, se
requiere que exista una interacción entre las
células T y las células B para las respuestas
inmunes óptimas para contrarrestar la invasión de
la mayoría de los patógenos (10).

La ingestión aguda y crónica de alcohol
puede interferir con la presentación de antígeno
requerida para activar las células T y las células
B y también pueden afectar notablemente la
diferenciación de las células dendríticas
(11). Una reducción significativa en el número
absoluto de linfocitos T CD4 + se ha reportado en
alcohólicos crónicos. Los alcohólicos,
tienen una capacidad disminuida de los linfocitos T a producir
IFN-?, una citocina importante que estimula la inmunidad mediada
por células. Además, el consumo de alcohol
también puede suprimir el reclutamiento de linfocitos T
CD8 + y CD4 + en los pulmones en respuesta a la infección
por Pneumocystis carinii (12, 13). Los estudios en tuberculosis
pulmonar han demostrado la disminución de células
CD4 + de pulmón y células T CD8 + y
disminución de la proliferación en ratones
alimentados con etanol (13).

El descubrimiento de la citoquina de células T
(IL–17) es importante ya que sirve como un enlace entre la
regulación de la inmunidad innata y adaptiva al incremento
de las quimioquinas y citoquinas para promover la
inflamación neutrofílica (11). La
intoxicación crónica pulmonar por alcohol inhibe la
respuesta de IL-17 a la infección K. pneumoniae, y muestra
una inhibición dependiente de la dosis de IL-17 por el
etanol. Por lo tanto, la inducción de IL-17 de citoquinas
puede mejorar la supervivencia de los animales tratados con
alcohol. A pesar de las disminuciones en el número de
células B, alcohólicos con enfermedad
hepática tienen incrementado los niveles circulantes de
IgA, IgM, e IgG (13). En contraste, el líquido del lavado
broncoalveolar de pacientes con enfermedad hepática
alcohólica exhibe reducción de los niveles de IgG
total y IgG1. Este defecto se correlaciona estrechamente con el
desarrollo de la neumonía bacteriana. La terapia de
inmunoglobulinas restaura parcialmente niveles de Ig y disminuye
la tasa de infección pulmonar, apoyando además la
importancia de los anticuerpos en la vía aérea de
defensa del huésped (14).

Fig. 4. Ilustración
esquemática por el cual el abuso de alcohol aumenta el
riesgo de infección pulmonar, al afectar la inmunidad
innata y adaptativa.

Fuente: Mehta A, Guidot D.
Pathophysiology Review Series: Alcohol Abuse, the Alveolar
Macrophage, and Pneumonia. Am J Med Sci. 2012 March ; 343(3):
244–247.

Déficit de
zinc

El alcoholismo disminuye notablemente los valores de
zinc. El zinc es un participante clave en la respuesta inmune del
huésped normal, es fundamental para el metabolismo normal
de las proteínas, es un cofactor necesario para la
función de más de 300 metaloenzimas, y es necesario
para la integridad de la membrana, el zinc está implicado
en numerosos aspectos de las funciones de los linfocitos B y T,
así como en la inmunidad innata. También es
esencial para la síntesis y función de
múltiples antioxidantes y en enfermedades pulmonares,
incluido el asma. (14)

El abuso de alcohol es a menudo complicado por la
desnutrición, y la deficiencia de zinc ha sido postulado
como causa de algunos de los cambios en la piel e
inmunodeficiencia asociados con la enfermedad hepática
alcohólica. La principal fuente de zinc en la dieta es la
carne, y el transporte de zinc en el intestino puede ser
significativamente sobre-regulado cuando las concentraciones de
zinc en la dieta son bajas. Por lo tanto, se ha asumido que la
deficiencia de zinc en los alcohólicos es el resultado de
una mala nutrición (10).

Sin embargo, existe evidencia experimental reciente en
un modelo animal que la ingestión crónica de
alcohol disminuye significativamente la expresión del
transportador de zinc primario en el epitelio intestinal, y que
la deficiencia sistémica de zinc se desarrolla incluso
cuando una concentración adecuada de zinc está
presente en la dieta. (12)

El déficit de zinc ha demostrado aumentar la
susceptibilidad y gravedad de la neumonía, así como
reducir la efectividad de la vacunación frente a numerosos
microorganismos, como el neumococo. También tiene un
efecto particularmente grave en el caso del alcoholismo
crónico, demostrándose en modelos animales una
mayor incidencia de neumonía a las 24 h de
inoculación de K. pneumoniae, un patógeno
común en alcohólicos. La administración de
cinc recupera la capacidad de eliminación bacteriana en el
pulmón a través de un incremento de la
expresión de receptores de GM-CSF (13).

Papel de la
angiotensina en la lesión pulmonar del
alcohólico

La AT II es un péptido vasoactivo pluripotencial
que está aumentado en pacientes con SDRA. La AT II se
forma a partir del sistema renina-angiotensina, a través
de la conversión del angiotensinógeno en AT I y
después en AT II. La ingesta crónica de alcohol
aumenta las concentraciones plasmáticas de AT II en ratas
y se ha postulado que la activación del sistema
renina-angiotensina pueda explicar la asociación entre el
abuso de alcohol y la hipertensión en humanos. Los efectos
biológicos de la AT II dependen de su interacción
con los receptores específicos de AT II, habiéndose
identificado al menos 7 subtipos. Se han caracterizado los
receptores tipo 1 (AT1) y 2 (AT2). La estimulación de AT1
produce vasoconstricción, retención de sodio, e
hipertrofia e hiperplasia tisulares. Los AT2 se hallan presentes
en muy pocos tejidos durante la edad adulta, mientras que durante
la embriogénesis y la respuesta a la lesión tisular
están abundantemente expresados. Se desconoce mucho
más el papel de los receptores de AT2 en el estado post
embriónico, aunque están expresados en algunos
tejidos del adulto, particularmente los ovarios, la médula
suprarrenal y las neuronas. La estimulación de los
receptores de AT2 inhibe la proliferación celular y
conduce a la apoptosis, acciones directamente opuestas a las
respuestas proliferativas que a menudo provoca la
activación de receptores de AT1. El resultado neto de la
estimulación de la AT II en un contexto determinado
depende de la expresión relativa de estos 2 subtipos de
receptores funcionalmente opuestos. En condiciones
experimentales, la ingesta crónica de alcohol aumenta
marcadamente la expresión relativa de los receptores de
AT2 en el epitelio alveolar, haciendo a los neumocitos tipo II y
macrófagos más susceptibles a la apoptosis al
exponerse al estrés oxidativo o a las citocinas
proinflamatorias, lo que facilita la lesión pulmonar y el
déficit de surfactante (13, 14).

Figura 5. Mecanismo de
afeccipón inmunológica. Fuente: Lau, A.H., Szabo,
G., Thomson, A.W., 2009. Antigen-presenting cells under the
influence of alcohol. Trends in Immunology 30,
13–22.

El
Síndrome de Distrés Respiratorio Agudo y su
relación con el alcoholismo

El Sindrome de Distrés respiratorio agudo (SDRA)
es una forma grave de edema pulmonar no cardiogénico con
ocupación de los espacios alveolares aéreos por
líquido proteináceo (15). Se desarrolla como
respuesta a un estrés inflamatorio frente a sepsis,
politraumatismos, aspiración gástrica,
neumonía y transfusiones masivas. El SDRA se caracteriza
por una pérdida de continuidad de la barrera endotelial
alveolar y disfunción del surfactante, que origina un
grave compromiso del intercambio gaseoso e insuficiencia
respiratoria (16).

En este síndrome se distinguen 3 fases con
hallazgos anatomopatológicos diferenciados . Sin embargo,
desde el punto de vista patológico, solo se acepta con
certeza el diagnostico de SDRA si hay presencia de membranas
hialinas (traducción anatomopatológica de la
exudación alveolar proteinácea) en el espacio
alveolar. Se distingue, además, entre SDRA primario
(causado por lesión directa del parénquima
pulmonar, en general, asociado a neumonía) y secundario, o
de causa extrapulmonar (sobre todo por sepsis). El pulmón
así dañado se vuelve menos elástico (perdida
de complianza). La mortalidad de este síndrome es elevada
(oscilando según los centros entre el 40-60%) y el
tratamiento es exclusivamente de soporte ventilatorio
(17).

Fig.6 Consecuencias pulmonares del
alcoholismo. GN: gramnegativos; SDRA: síndrome de
distrés respiratorio agudo; VM: ventilación
mecánica. Fuente: Steinberg KP, Hudson LD. Acute lung
injury and acute respiratory distress syndrome. The clinical
syndrome. Clinics in Chest medicine. 2008; 21(3):401 –
417.

Complicaciones
respiratorias del alcoholismo

Un siglo atrás, William Osler ya citó el
alcoholismo como el mayor factor de riesgo de neumonia. Hasta muy
recientemente existían muy pocas evidencias de que la
ingesta crónica de alcohol tuviera efectos significativos
sobre el parénquima pulmonar. A pesar de la ausencia de un
síndrome clínico, como sería por ejemplo una
neumonitis alcohólica o una neuropatía
alcohólica, de forma análoga a otros
síndromes específicos de órgano causados por
el alcoholismo, se sospechaba que existía algo más
que un aumento de la predisposición a la neumonía,
especialmente aspirativa. Sin embargo, no fue hasta 2006 y 2008,
respectivamente, cuando se demostró que el alcoholismo
crónico y la cirrosis hepática aumentaban de forma
independiente la incidencia de SDRA en pacientes críticos
con riesgo de desarrollar este síndrome. (18)

En el primer caso, la incidencia de SDRA en pacientes
con antecedentes conocidos de alcoholismo fue comparada con la
incidencia de SDRA en pacientes sin abuso de alcohol, comprobando
que en los primeros las posibilidades de desarrollo de SDRA eran
del 43%, mientras que en los últimos eran del 22%.(3) En
el subgrupo de pacientes más numeroso, que era el de
aquellos con sepsis, la incidencia de SDRA entre los
alcohólicos era del 52% comparada con solo el 20% entre
los no alcohólicos. El análisis multivariado
determinó que el antecedente de alcoholismo aumentaba el
riesgo de SDRA independientemente de factores como la gravedad de
la enfermedad, hepatopatía u otros factores que pueden
asociarse a alcoholismo. (19)

Un estudio multicentrico posterior evaluó
prospectivamente 220 pacientes con shock séptico,
confirmando la asociación entre alcohol, SDRA y
disfunción multiorgánica. En este estudio, la
incidencia de SDRA fue del 70% (46/56 pacientes) en pacientes
sépticos con antecedentes de alcoholismo, en
comparación con solamente el 31% (47/154) en pacientes
sépticos sin antecedentes de abuso de alcohol. Tras
ajustar para una serie de factores, incluyendo la fuente de
infección y la gravedad de la enfermedad, el riesgo
relativo de desarrollo de SDRA atribuido al abuso de alcohol era
del 3,7 (intervalo de confianza del 95% 1,83 a 7,71). Por tanto,
más de la mitad de los pacientes que desarrollan SDRA
tiene antecedentes de alcoholismo. Otras investigaciones
epidemiológicas han confirmado esta asociación.
Independientemente de ello, el alcoholismo predispone a la
adquisición de neumonías bacterianas, y los
pacientes alcohólicos tienden a desarrollar
neumonías más graves por bacterias gramnegativas,
como Klebsiella pneumoniae (K. pneumoniae), o a desarrollar
bacteriemia y shock séptico por patógenos comunes
como el Streptococcus pneumoniae. En la tabla 3 se relacionan los
microorganismos más frecuentes causantes de
neumonía en el alcohólico. Además, el
alcoholismo es un factor de riesgo para el politraumatismo grave,
que a menudo se acompaña de complicaciones respiratorias y
fracaso multiorgánico. Todo ello favorece el desarrollo de
SDRA, pudiendo el alcohol empeorar la evolución en dichos
pacientes, incluso aunque no sucumban a la insuficiencia
respiratoria. Al menos 2 estudios implican al alcoholismo en la
frecuencia y gravedad de la neumonía asociada al
respirador en pacientes traumáticos. (20)

Fuente: Joshi PC, Applewhite L, Ritzenthaler JD, et al.
Chronic ethanol ingestion in rats decreases
granulocyte-macrophage colony-stimulating factor receptor
expression and downstream signaling in the alveolar macrophage. J
Immunol. 2005; 175(10):6837–6845

10.2 Alcoholismo e infección pulmonar

La mayoría de casos de neumonía resultan
de la aspiración de secreciones orofaríngeas que
contienen el patógeno, con las notables excepciones de la
Legionella y del Mycobacterium tuberculosis, que se transmiten a
través de aerosol. La saliva contiene agentes
bacteriostáticos y citotóxicos, como peroxidasas,
histatinas, defensinas, lisozima, lactoferrina e IgA. Por tanto,
la inmunidad de la mucosa oral es crucial en la defensa
anti-microbiana del tracto aerodigestivo. El alcohol provoca
sialosis, responsable de enfermedad gingival acelerada y
formación de cavidades. Esta enfermedad periodontal se ve
agravada por el tabaquismo, y conduce al crecimiento de
anaerobios y bacterias gramnegativas, en particular K.
pneumoniae. Si añadimos la disminución de la
secreción ácida gástrica (secundaria a
gastritis crónica atrófica) y la relajación
del esfínter esofagogástrico, se explica la
inoculación respiratoria con esta flora microbiana. Las
barreras anatómicas de la epiglotis y de las cuerdas
vocales dificultan la aspiración hacia la tráquea.
Ello se ve reforzado por el reflejo de la tos, mediado por
fuertes vías de inervación sensitiva de la glotis y
vía aérea superior, pero este mecanismo requiere un
sistema nervioso intacto, lo que no ocurre en la
intoxicación alcohólica, trauma craneal o
sedación farmacológica. Una vez penetrado el
inóculo en el árbol traqueobronquial, este puede
eliminarse a través del sistema mucociliar. La
exposición crónica al alcohol ha demostrado inhibir
este sistema, al igual que lo provoca el
acetaldehído.(21)

10.2 Alteraciones de la inmunidad

El sistema inmunitario se divide en innato y adquirido.
La inmunidad innata incluye las barreras naturales físicas
(piel, mucosas, sistema ciliar), células
fagocíticas (macrófagos, granulocitos) y
complemento. La inmunidad adquirida incluye los linfocitos tipo T
(células CD8+ y CD4+) y B. El alcohol provoca neutropenia
y produce disminución dependiente de la dosis de la
adherencia granulocítica, que se correlaciona con una
inhibición de la liberación tisular de
polimorfonucleares, y también deteriora la fagocitosis por
parte de los macrofagos alveolares en respuesta a la amenaza
bacteriana. Los macrófagos reconocen los agentes
infecciosos mediante la interacción con unos receptores de
patrones de reconocimiento de la superficie celular, sobre todo
los denominados Toll-like receptors (TLR, «receptores tipo
Toll»), que les permite responder rápidamente a los
patógenos. Se ha publicado la capacidad del alcohol de
inhibir la inducción de citocinas inflamatorias en
respuesta a la unión de los microorganismos con una serie
de TLR, en particular el TLR4, el receptor responsable de
reconocer lipopolisacáridos. Las señales del
sistema inmunitario innato (sobre todo citocinas, como el factor
de necrosis tumoral, interleucinas y el factor estimulante de
colonias de granulocitos y macrófagos (GM-CSF) activan al
sistema inmunitario adquirido, de manera que de forma conjunta
coordinan la defensa del huésped.(22)

10.3 Alteraciones de la barrera alveoloepitelial y de
la membrana alveolocapilar